The role of targeted therapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

Full Text

П оследние годы одной из важных задач современ- ной клинической онкологии является повышение эффективности лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). В Российской Федерации несколько лет назад ГЦР чаще выявляли на поздних стадиях онкологического про- цесса, когда у пациентов уже присутствовали вторичные проявления заболевания и выраженная печеночная недо- статочность, или же диагноз был находкой патологоана- тома. В большинстве случаев проведение лечения на поздних стадиях ГЦР не представлялось возможным и вы- явление данного злокачественного новообразования на фоне цирроза печени считалось «смертельным пригово- ром». На данный момент благодаря ранней диагностике, увеличению онкологической настороженности и разви- тию идеи мультидисциплинарного подхода для выявле- ния и терапии ГЦР появилась реальная возможность эф- фективного лечения этого заболевания на разных стадиях онкологического процесса. Пересмотр подходов к диагностике и лечению ГЦР за счет появления терапии целенаправленного действия (таргетной) обусловил увеличение интереса специали- стов к изучению всех аспектов данного заболевания. Из- вестно, что более чем в 80% случаев рак печени возникает на фоне цирроза и является главной причиной смертности пациентов с циррозом печени [1]. Успех терапии на- прямую зависит от диагностики заболевания на ранней, бессимптомной стадии и при проведении скрининга в группах риска развития ГЦР. Согласно рекомендациям Ев- ропейской ассоциации по изучению печени (EASL- EORTC) в программы скринингового обследования не- обходимо включать пациентов из групп высокого риска развития ГЦР [2]: Пациенты с циррозом печени, класс А и В по Чайлд- Пью. Пациенты с циррозом печени, класс С по Чайлд-Пью, ожидающие трансплантации печени. Носители вируса гепатита B (HBV) без цирроза пече- ни с активным гепатитом или почечно-клеточным ра- ком в семейном анамнезе. Пациенты без цирроза печени с хроническим гепати- том С и далеко зашедшим фиброзом печени (F3 по METAVIR). Основным методом диагностики групп высокого риска развития ГЦР является ультразвуковая томография (УЗвТ). Оптимальный временной промежуток между двумя ис- следованиями с целью скрининга ГЦР определяется двумя основными параметрами: скоростью роста опухоли до предела ее обнаружения и заболеваемостью в целевой поклинические проблемы в онкологии пуляции. Учитывая среднее время, за которое происходит удвоение опухолевой массы ГЦР (от 80 до 117 дней), был принят интервал для УЗвТ-обследования - 1 раз в 6 мес. При постановке диагноза распространенного ГЦР по- является вопрос о лекарственном лечении таких пациен- тов. Европейские и американские онкологические обще- ства и ассоциации по изучению печени (ESMO-ESDO, EASL-EORTC, AASLD) препаратом выбора для терапии ГЦР считают сорафениб и не рекомендуют стандартную системную химиотерапию - ХТ (рис. 1) [2-4]. В рекомендациях Национальной всеобщей онкологи- ческой сети США (NCCN) системную цитотоксическую терапию пациентам с нерезектабельным ГЦР (нГЦР) ре- комендуется назначать только в рамках клинических ис- следований [5]. Согласно практическим рекомендациям по лекарствен- ному лечению больных первичным раком печени Рос- сийского общества клинической онкологии (RUSSCO) для пациентов с распространенным ГЦР рекомендуется на- значение сорафениба, и только при ограниченной до- ступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ [6] (табл. 1). При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствие противопоказаний возможна ХТ антрациклин-/платиносодержащими режимами в со- четании с фторпиримидинами. Цитотоксическая поли- химиотерапия ГЦР позволяет получить объективный эффект в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительно- сти жизни [6]. Прогресс в понимании патогенеза ГЦР позволил при- ступить к разработке таргетных препаратов. В настоящее время единственным одобренным таргетным препаратом для лечения ГЦР является сорафениб (Нексавар), относя- щийся к группе мультикиназных ингибиторов тирозин- киназ. Сорафениб является препаратом с низкомолеку- лярной массой и высокой биодоступностью. Механизм его действия заключается в блокировании сигнального каскада опухолевой клетки. Он воздействует на два глав- ных патологических пути, участвующих в гепатоканцеро- генезе. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирова- ния Raf/MEK/ERK-пути происходят усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [7]. Сорафениб - первый таргетный препарат с доказанной способностью увеличивать общую выживаемость (ОВ) по Таблица 1. Рекомендации разных научно-медицинских сообществ по лекарственной системной терапии распространенного ГЦР Медицинское общество/организация Рекомендации по лекарственной системной терапии распространенного ГЦР европейская ассоциация по изучению печени (EASL-EORTC) сорафениб является стандартом системной терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. системная Хт не рекомендуется европейское общество медицинской онкологии (ESMO-ESDO) сорафениб является стандартом системной терапии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. системная Хт не рекомендуется американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) сорафениб рекомендуется в качестве терапии выбора у пациентов, которым не показаны резекция, трансплантация, аблация или таХЭ при сохранной функции печени. системная и селективная интраартериальная Хт не рекомендуется и не должна применяться в качестве стандартной национальная всеобщая онкологическая сеть сШа (NCCN) сорафениб рекомендуется при нерезектабельных и распространенных опухолях, при локализованных опухолях и наличии противопоказаний к операции и при наличии отдаленных метастазов. системную цитотоксическую терапию пациентам с гЦр с нерезектабельными опухолями рекомендуется назначать только в рамках клинических исследований российское общество клинической онкологии (RUSSCO) сорафениб рекомендуется для пациентов с распространенным гЦр. сорафениб на сегодня единственный препарат, достоверно увеличивающий продолжительность жизни больных распространенным гЦр Таблица 2. Исходные характеристики пациентов в исследовании sHarP и Азиатско-Тихоокеанском исследовании sHarP (n=602) Азиатско-Тихо- океанское иссле- дование (n=226) медианный возраст (диапазон), лет 67 (21-89) 51 (23-86) Пол (мужчины), % 87 85 Фс по ECOG (0/1/2), % 54/38/8 26/69/5 мси, % 38 35 вПр, % 51 69 стадия по BCLC (B/C), % 17/82 4/96 статус гепатита (HBV/HCV), % 18/28 73/8 количество опухолевых очагов, % 1 44 11 2 31 35 3 12 20 ≥4 13 35 Распространение опухолевого процесса, % легкое 21 50 лимфатические узлы 26 32 Примечание. HCV - вирус гепатита C. сравнению с плацебо у пациентов с нГЦР. На данный мо- мент уже накоплен большой опыт применения сорафени- ба при ГЦР в рамках международных клинических иссле- дований (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское исследование, GIDEON) и накапливается в реальной практике в РФ. Данные неконтролируемого исследования II фазы, в ко- тором участвовали 137 больных диссеминированным ГЦР с сопутствующим циррозом печени класса А или В по Чайлд-Пью, показали, что в результате применения сора- фениба в дозе 800 мг/сут (суточная доза препарата была разбита на 2 приема по 400 мг) частичная регрессия была достигнута у 2,2% пациентов, в 35% наблюдений констати- рована стабилизация болезни более 4 мес, время до про- грессирования составило 5,5 мес, медиана ОВ - 9,2 мес [8]. За этим небольшим клиническим исследованием последовало исследование II фазы сравнения эффектив- ности и безопасности комбинированного применения доксорубицина и сорафениба с монотерапией доксору- бицином у пациентов с распространенной гепатоцеллю- лярной карциномой. В исследование были включены 96 пациентов (47 пациентов получали «доксорубицин + сорафениб», 49 пациентов получали «доксорубицин + плацебо»). Исследование было досрочно остановлено, так как было выявлено существенное улучшение ОВ при ком- бинации цитостатика с таргетным препаратом. Медиана ОВ составила 13,7 мес (95% доверительный интервал - ДИ 8,9 - не достигнуто) у пациентов, получавших комби- нированную терапию, и 6,5 мес (95% ДИ 4,5-9,9) у пациентов, получавших только доксорубицин [9]. Затем эффективность и безопасность сорафениба из- учалась в 2 крупных регистрационных плацебо-контро- лируемых исследованиях III фазы: SHARP и Азиатско-Ти- хоокеанское исследование [10, 11]. В исследование SHARP были включены 602 больных, из которых 299 пациентов получали сорафениб и 303 пациен- та - плацебо. Сорафениб назначался по 400 мг перорально 2 раза в день, лечение проводилось до прогрессирования за- болевания. Критериями включения больных были отсут- ствие предшествующей системной ХТ, общий статус по шкале ECOG не выше 2 баллов, функция печени по Чайлд- Пью: класс А [11]. Уже во втором промежуточном анализе было принято решение о преждевременном прекращении исследования в связи со статистически значимым увеличе- нием показателя ОВ в группе больных, получавших сорафе- ниб; больные группы плацебо были переведены на лечение сорафенибом. ОВ составила 10,7 мес у больных, получав- ших сорафениб, и 7,9 мес в группе плацебо (отношение рисков - ОР 0,69; 95% ДИ 0,55-0,87; р<0,001). Таким обра- зом, отмечалось снижение риска смерти на 31% в группе больных, получавших сорафениб (рис. 2). Одногодичная ОВ составила 44 и 33% случаев в группе сорафениба и плацебо соответственно. Кроме того, ис- пользование сорафениба также статистически значимо позитивно повлияло на продолжительность медианы до прогрессирования. В сравниваемых группах она состави- ла 5,5 и 2,8 мес (ОР 0,58; 95% ДИ 0,45-0,74; p<0,001). Контроль заболевания был выше в группе больных, получав- ших сорафениб (43% vs 32%; p=0,002). Побочные эффек- ты, наблюдаемые при применении сорафениба, обуслов- лены повреждениями желудочно-кишечного тракта, кож- ных покровов, но по выраженности не превышали 1 и 2-й степени. В Азиатско-Тихоокеанском исследовании участвовали 226 больных ГЦР. Рандомизация производилась в соотно- шении 2:1 (сорафениб/плацебо), но критерии включе- ния больных значительно отличались от исследования SHARP. Заболевание у этих пациентов носило более рас- пространенный характер. В нем преимущественно участвовали больные, у которых был диагностирован гепа- тит В, - 73% (в исследовании SHARP: 74% vs 46% в евро- пейской группе (табл. 2). ОВ была значительно меньше и составила 6,5 мес vs 10,7 мес в европейском исследова- нии, медиана времени до прогрессирования составила всего 2,8 мес vs 1,4 мес в группе плацебо (ОР 0,57; 95% ДИ 0,42-0,79; p=0,0005). Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, в группе сорафениба были ладонно-подошвенный син- дром (у 45% пациентов), диарея (25,5%), алопеция (18,8%) и слабость (20,8%). Все НЯ в группе сорафениба, так же как и в исследовании SHARP, по выраженности не превы- шали 1 и 2-й степени [10]. В 2009 г. после регистрации препарата сорафениб во многих странах мира (в РФ препарат для терапии ГЦР был зарегистрирован в 2008 г.) было инициировано крупное Международное неинтервенционное проспек- тивное исследование GIDEON (глобальное исследова- ние терапевтических подходов к лечению пациентов с нГЦР с применением препарата сорафениб) с целью расширения объема имеющихся данных о применении препарата сорафениб у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью. Пациенты с циррозом печени класса В по Чайлд-Пью, как правило, исключались из клинических исследований, проводив- шихся в популяции больных ГЦР, поскольку тяжелая дисфункция печени может искажать результаты иссле- дования. В исследование был включен 3371 пациент из 39 стран пяти разных регионов мира в рамках реальной клинической практики. Исследование позволило сде- лать два очень важных вывода. С одной стороны, в ре- альной клинической практике лечение препаратом со- рафениб получают пациенты с нГЦР без учета класса цирроза печени по Чайлд-Пью, а с другой стороны, бы- ло отчетливо продемонстрировано, что cтатус цирроза является важным неблагоприятным прогностическим фактором ОВ пациентов с нГЦР. Медиана ОВ у пациен- тов с циррозом печени класса А была значительно вы- ше, чем у пациентов с классами В и С: при наличии цир- роза печени класса A по Чайлд-Пью (1968 пациентов) медиана ОВ составила 13,6 мес, при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью (666 пациентов) она была поч- ти в 3 раза меньше - 5,2 мес (рис. 3). Профиль безопасности препарата сорафениб у пациен- тов с нГЦР в рамках исследования GIDEON был предска- зуемым и контролируемым вне зависимости от функции печени [12]. По результатам представленных исследова- ний (исследования II фазы, SHARP и Азиатско-Тихоокеан- ское исследование, GIDEON) сорафениб стал стандартом терапии распространенного ГЦР. За последний год было получено много мало обнадежи- вающих результатов клинических исследований, изучаю- щих новые таргетные препараты для терапии ГЦР: бева- цизумаб, бриваниб, сунитиниб, эверолимус [13-16]. Не- смотря на это, продолжаются поиск и изучение новых таргетных препаратов для терапии ГЦР. Заключение При ранних и промежуточных стадиях ГЦР существует достаточно много вариантов лечения (хирургический, радиочастотная катетерная аблация - РЧА, трансартери- альная химиоэмболизация - ТАХЭ), и прогноз для этих больных может быть достаточно благоприятным. При распространенном ГЦР многие европейские и американ- ские онкологические общества и ассоциации по изуче- нию опухолевой патологии печени (ESMO-ESDO, EASL- EORTC, AASLD) не рекомендуют системную ХТ для лече- ния распространенного ГЦР [2-4]. На сегодняшний день основным методом лечения рас- пространенного ГЦР является таргетная терапия, а един- ственным препаратом, доказавшим свою эффективность и рекомендованный многими онкологическими обще- ствами и ассоциациями по изучению печени (ESMO- ESDO, EASL-EORTC, AASLD, NCCN, RUSSCO), является сорафениб [2-6]. Сорафениб - первый таргетный препарат с доказанной возможностью увеличивать ОВ по сравне- нию с плацебо у пациентов с нГЦР. Результаты многочис- ленных крупных международных исследований сорафе- ниба (SHARP, Азиатско-Тихоокеанское, GIDEON и др.) позволили ему присвоить высочайший уровень доказа- тельности и силы рекомендаций 1А и стать стандартом терапии распространенного ГЦР [10-12].

About the authors

E B Shakhnovich

A.V.Vishnevsky Institute of Surgery of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shakhnovich@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Bol'shaia Serpukhovskaia, d. 27

O B Kerbikov

Federal Research Center for Specialized Types of Medical Assistance and Medical Technologies of FMBA of Russia

115682, Russian Federation, Moscow, Orekhovyi bul'var, d. 28

E A Kulaga

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

References

Supplementary files