Rol' klinicheskikh rekomendatsiy v vybore taktiki lecheniya patsientov s melanomoy kozhi

Abstract

В своем выступлении автор привела важные составляющие последних европейских и российских рекомендаций по лечению меланомы кожи.

Full Text

В настоящее время зарегистрировано 6 препаратов, что значительно расширяет возможности лечения пациентов с метастатической меланомой. С увеличением возможностей терапии возникают тактические вопросы, которые на данный момент еще не нашли своего ответа. Получены результаты исследований, показавшие преимущества комбинации таргетных препаратов над монотерапией. Есть данные об эффективности ингибиторов BRAF (BRAFi) и так называемых блокаторов ингибиторов иммунного ответа. Но вопросы терапии, оставшиеся за рамками клинических исследований, в ходе которых проводится сравнение двух возможных лечебных опций, не имеют пока однозначного ответа. Среди этих вопросов наиболее интригующий: с чего начинать лечение у пациентов с мутацией гена BRAF - с препаратов, восстанавливающих иммунный контроль, или с комбинации BRAFi/МЕКi (ингибитор МЕК)? Уже понятно, что комбинация BRAFi/МЕКi лучше, чем монотерапия. Не до конца понятна сравнительная эффективность двух препаратов, воздействующих на иммунный контроль [ипилимумаб/анти-PD мАТ (моноклональные антитела к PD1) в сравнении с ипилимумабом]. Также не до конца на данный момент уточнена роль химиотерапии. В нашей стране пока зарегистрированы только три так называемые малые молекулы: BRAFi (вемурафениб и дабрафениб) и один МЕКi траметиниб. Пока ни один из препаратов, восстанавливающих иммунный контроль, в России не зарегистрирован._ Новые рекомендации ESMO 2015 [1] Адъювантная терапия кожной меланомы неблагоприятного прогноза (IIB/C, III стадии). Для лечения таких пациентов европейские эксперты предлагают следующее. Участие пациентов неблагоприятного прогноза в клинических исследованиях является приоритетным. Пегилированный ИФН (пегИФН) практически не работает в ситуациях с явными клинически определяемыми пораженными лимфоузлами (л/у). Поэтому пегИФН рекомендуется только у пациентов со стадией III N1a (микрометастазы) и при изъязвлении первичной опухоли. Высокие дозы ИФН-2в далеко не во всех европейских странах являются стандартом терапии, тем не менее признается факт их эффективности у пациентов с клинически выявляемыми регионарными метастазами (N2b-N3). Ипилимумаб: есть первые результаты сравнения ипилимумаба с плацебо у пациентов с регионарными метастазами, и выживаемость без прогрессирования при терапии ипилимумабом была значительно выше, чем на фоне плацебо. Однако в настоящее время нет данных о влиянии применения ипилимумаба на общую выживаемость. Необходимы дальнейшие исследования этого препарата у пациентов после удаления регионарных метастазов. Химиотерапия, гормонотерапия, экстракт омелы в европейских рекомендациях не рекомендуются для использования с адъювантной целью. Актуальность остальных возможностей (другие цитокины, вакцинотерапия, биохимиотерапия, BRAFi) - это пока прерогатива клинических исследований. Терапия метастатической меланомы (неоперабельная III и IV стадии). Ингибиторы блокаторов иммунного ответа и ингибиторы киназ - BRAFi и MEKi являются основными компонентами лечения. Химиотерапия может использоваться во 2-й линии или как промежуточный вариант. Опухолевый материал должен быть исследован на наличие мутации BRAF V600, причем анализ предпочтительно проводить с материалом метастатического происхождения. При отрицательном результате исследования на наличие мутации BRAF V600 рекомендуется определение мутаций: NRAS, cKIT (для меланомы слизистых и акрально-лентигинозной меланомы кожи - МК), GNA11 и GNAQ (для увеальной меланомы). Это важно для стратификации пациентов для включения их в клинические исследования и уточнения влияния наличия той или иной мутации на прогноз заболевания._ Терапия метастатической меланомы (неоперабельная III и IV стадии) - 1-я линия. Приоритетно включение пациентов в клинические исследования. Для пациентов, не имеющих мутации гена BRAF, предпочтение отдается препаратам, восстанавливающим иммунный контроль (анти-PD1 мАТ). Ипилимумаб уступил свое первенство, поскольку по результатам нескольких проведенных исследований его эффективность уступает препаратам анти-PD1 мАТ. Пациентам, имеющим мутацию BRAF (особенно с большим объемом опухолевой массы, симптомными метастазами), рекомендуется комбинация BRAFi/MEKi. Комбинация BRAFi/МЕКi имеет преимущества перед монотерапией, хотя последняя и остается возможной опцией лечения, но лишь для тех случаев, когда пациент не включен в клиническое исследование или отсутствует доступ к новым препаратам. Химиотерапия рекомендуется при отсутствии доступа к новым препаратам. Терапия метастатической меланомы (неоперабельная III и IV стадии) - 2-я линия. Предложенные рекомендации не являются однозначными, проблемные темы сегодня активно исследуются и обсуждаются. Анти-PD1 мАТ работают и после прогрессирования, и на BRAFi или их комбинации с МЕКi или ипилимумабе. Поэтому их можно назначать после прогрессирования на этих лечебных опциях. Комбинация BRAFi/МЕКi также работает после иммунотерапии, ее можно назначать. У части пациентов после прогрессирования на терапии анти-PD1 мАТ может назначаться ипилимумаб. В рекомендациях ESMO 2015 г. предложена развернутая стройная последовательность в назначении препаратов. Помимо определения мутации BRAF предлагается учитывать такой параметр, как ожидаемая продолжительность жизни. Если ожидаемая продолжительность жизни составляет более 12 нед, то начинать предлагается с иммунотерапии. Если ожидаемая продолжительность жизни менее 12 нед - предпочтение отдается комбинации BRAFi/МЕКi. Рекомендации Российского общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) по диагностике, лечению и наблюдению больных меланомой кожи 2015 г. Российские практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей впервые появились в 2012 г. и с тех пор ежегодно обновляются. Практические рекомендации по диагностике и лечению МК 2015 г. расширены, дополнены новой информацией и отражают все основные положения: • Эпидемиология и факторы риска. • Хирургическое лечение первичной МК и метастазов в регионарные л/у. • Стадирование МК. • Стандарт гистологического заключения. • Адъювантная терапия МК неблагоприятного прогноза. • Лечение метастатической МК. • Лучевая терапия. • Динамическое наблюдение. Хирургическое лечение МК. В отношении хирургического лечения в российских рекомендациях 2015 г. изменений нет. Не подлежит сомнению, что хирургическое удаление первичной меланомы и метастазов в регионарные л/у является обязательным компонентом лечения. Хотя надо отметить, что международные рекомендации по величине хирургического отступа с трудом входят в нашу клиническую практику. Отчасти это объясняется историческими традициями, сформированными в России в 1970-е годы, отчасти тем фактом, что в нашей популяции пациентов преобладают больные, у которых ни диагноз, ни инвазивный характер первичной опухоли не вызывают сомнений. Для таких пациентов отступ в 2-3 см будет адекватным. Внедрение программ ранней диагностики может привести к росту числа больных с ранними формами МК, где клинический диагноз не так очевиден. Кроме того, у части больных имеются расхождения в клиническом и дерматоскопическом диагнозах. В таких ситуациях целесообразно на I этапе выполнить эксцизионную биопсию, подтвердить диагноз, определить микростадию, а затем выполнить II этап._ Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы от видимых краев опухоли никогда не следует расширять более чем на 3 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, разным видам сложной пластики). В настоящее время не только для определения прогноза, но и для правильного стадирования важно, чтобы гистологическое исследование включало все необходимые параметры. В гистологическое заключение безусловно в обязательном порядке должны войти: • Толщина первичной опухоли. • Наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли. • Наличие транзиторных/сателлитных метастазов. • Оценка краев резекции на наличие опухолевых клеток. • Количество пораженных и удаленных регионарных л/у. • Объем поражения л/у (прорастание капсулы л/у). Адъювантная терапия МК неблагоприятного прогноза. К группам неблагоприятного прогноза относятся больные со стадиями IIB, IIC, III. Единственным научно обоснованным методом адъювантного лечения является использование препаратов рекомбинантного интерферона-2. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии приведены в табл. 1. Лечение метастатической МК в РФ в соответствии с российскими рекомендациями В качестве 1-й линии терапии метастатической МК могут быть использованы стандартные режимы терапии (табл. 2). Несмотря на очевидные успехи таргетной терапии, химиотерапия оставалась до последнего момента наиболее широко используемым вариантом лечения. С 2014 г. для лечения метастатической меланомы были включены и таргетные препараты. Для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600 у взрослых пациентов в виде монотерапии зарегистрирован вемурафениб; при неоперабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF V600 у взрослых пациентов - два препарата дабрафениб (Тафинлар) и траметиниб (Мекинист). В настоящее время у российских пациентов доступ к таргетным препаратам ограничен, но тем не менее не упомянуть о них нельзя. Поэтому отмечено, что пациентам, имеющим в опухоли активирующую мутацию BRAF V600, целесообразно назначение препаратов BRAFi - вемурафениба или дабрафениба. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных токсических явлений. Схема приема вемурафениба: 960 мг 2 раза в день ежедневно. Схема приема дабрафениба: 150 мг 2 раза в день ежедневно. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия BRAFi может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата. Препарат траметиниб, относящийся к группе МЕКi, также показал преимущество над стандартной химиотерапией у пациентов с мутацией гена BRAF. Использование трамети_ниба в монорежиме не рекомендуется в связи с более низкой эффективностью по сравнению с BRAFi. Одновременное назначение BRAFi и МЕКi приводит к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения в сравнении с монорежимами этих препаратов. КомбинацияBRAFi/ MEKi снижает частоту кожной токсичности и вероятность развития на фоне лечения плоскоклеточного рака. Для пациентов, в опухоли которых мутация BRAF не обнаружена, проведение химиотерапии остается вариантом стандартного лечения.