Atsellbiya® - opyt primeneniya pervogo bioanaloga rituksimaba v rutinnoy praktike klinitsista

Abstract

Краткий обзор результатов регистрационного исследования препарата Ацеллбия® - российского биоаналога ритуксимаба

Full Text

Выступление К.Д.Капланова (кандидата медицинских наук, заведующего гематологическим отделением ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1») было посвящено разработке и регистрационному клиническому исследованию препарата Ацеллбия®. Препарат Ацеллбия® разрабатывался в соответствии с международными требованиями к исследованиям биоаналогов, в частности, следующим документам Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA - European Medicines Agency): • Руководство по аспектам качества воспроизведенных биотехнологических белковых препаратов, 2006 EMEA/CHMP/BWP/49348/20051 . • Руководство по доклинической и клинической разработке воспроизведенных биотехнологических белковых препаратов, 2006 EMEA/CHMP/BMWP/42832/20052. • Руководство по доклинической и клинической разработке биоаналогов моноклональных антител 2012 EMA/CHMP/BMWP/403543/20103 . К моменту старта регистрационного исследования были накоплены данные сравнительных доклинических испытаний: • оценка структурных и функциональных свойств моноклонального антитела; • исследования токсичности (яванские макаки); • исследования фармакокинетики и фармакодинамики (яванские макаки); • исследование кросс-реактивности. Проведенные доклинические исследования доказали эквивалентность свойств препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, и с 2010 г. было начато регистрационное клиническое исследование BIORIX, в которое включались взрослые больные (n=92) с CD20-положительными лимфомами низкой степени злокачественности (фолликулярная лимфома 1-2-й гистологической градации, лимфома маргинальной зоны селезенки, нодальная лимфома маргинальной зоны) II-IV стадии согласно классификации Ann Arbor, при условии наличия как минимум одного измеримого опухолевого очага. Включенные в исследование пациенты делились на 2 группы в соотношении 1:1, больные в 1-й группе получали препарат Ацеллбия®, во 2-й - препарат Мабтера®. На этапе отбора отслеживалась сбалансированность групп пациентов по разным параметрам (возраст, пол, стадия и распространенность процесса, сопоставимость прогностических факторов и т.д.). В обеих группах больные получали лечение по одинаковой схеме - монотерапия ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 нед. Дизайн исследования приведен на рис. 1. В ходе исследования BIORIX проводилась сравнительная оценка фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности препарата Ацеллбия® и оригинального препарата ритуксимаба. Первичными конечными точками для оценки фармакокинетики были площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) ритуксимаба и максимальная концентрация ритуксимаба в крови пациентов (Cmax) после первой инфузии исследуемого препарата и препарата сравнения. После введения исследуемого препарата и препарата сравнения концентрация ритуксимаба в крови больных изменялась схожим образом. Было продемонстрировано отсутствие существенных различий параметров фармакокинетики ритуксимаба после введения исследуемого препарата и препарата сравнения - 90% доверительные интервалы (ДИ) для отношения геометрических средних AUC и Cmax находились в пределах 80-125%, т.е. соответствовали общепринятым границам эквивалентности для фармакокинетических параметров (рис. 2). В рамках изучения фармакодинамики исследуемого препарата и препарата сравнения определялось изменение содержания в крови пациентов клеток, экспрессирующих антигены CD19 и CD20. Полученные данные убедительно показали отсутствие отличий между препаратами в способности вызывать деплецию клеток-мишеней в крови больных (рис. 3). Кроме того, дополнительно определялось содержание в крови пациентов других клеточных субпопуляций - после введения как исследуемого препарата, так и препарата сравнения не было отмечено значимых колебаний содержания других субпопуляций клеток лейкоцитарного ряда в крови, что доказывает отсутствие токсического воздействия обоих препаратов на какие-либо клетки крови помимо B-лимфоцитов. Первичной точкой для оценки результативности препаратов в исследовании была общая частота ответов на лечение. На рис. 4 представлены результаты оценки эффективности лечения в обеих группах исследования. Как по общей частоте ответа, так и отдельным типам ответа (полный, частичный ответ на терапию) статистически достоверных различий не было. Была показана сопоставимая безопасность обоих препаратов. Нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степени тяжести были зарегистрированы в общей сложности у 8 больных (4 случая в основной группе и 4 в группе сравнения), в ходе исследования были зарегистрированы 2 (4,35%) серьезных НЯ, оба в группе сравнения. Связь обоих НЯ с терапией была оценена исследователями как сомнительная. Частота развития отдельных явлений гематологической и негематологической токсичности также была сопоставима в обеих группах. Необходимым компонентом изучения биоаналогов является сравнительный анализ иммуногенности. Оценка иммуногенности в рамках исследования не обнаружила убедительных случаев развития иммунного ответа на оба препарата ритуксимаба. Появление связывающих антител к ритуксимабу, зарегистрированное в группе сравнения на 14-е сутки от начала монотерапии, с большой степенью вероятности является случайным наблюдением, поскольку не сохраняется в дальнейшем (нет нарастания титра на 50±5 день). Использование биоаналога ритуксимаба не сопровождалось развитием иммунного ответа ни у одного больного. По результатам исследования препарат Ацеллбия® производства компании BIOCAD доказал отсутствие различий по всем основным параметрам в прямом сравнении с препаратом Мабтера® и может использоваться в рутинной практике онкогематологов. В настоящее время препарат Ацеллбия® уже широко применяется в онкологических и онкогематологических клиниках по всей стране в рамках федеральной программы «7 высокозатратных нозологий». К.Д.Капланов привлек внимание к тому факту, что Ацеллбия® - препарат новый, поэтому очень важно накапливать опыт его применения, в частности, в том, что касается возникновения НЯ, индивидуальной непереносимости, отсутствия эффективности препарата. Любой специалист, сталкивающийся с перечисленными фактами, обязан сообщать о них производителю (компания BIOCAD) или в Росздравнадзор. По данным пострегистрационного мониторинга безопасности: 1. Каких-либо идентифицированных новых рисков, не учтенных инструкцией по медицинскому применению, не выявлено. 2. Применение препарата сопряжено с рядом нежелательных реакций, иногда - тяжелых, однако их количество и характер не отличаются от таковых для оригинального препарата Мабтера®, все риски описаны в инструкции по медицинскому применению. 3. Соотношение «польза/риск» остается благоприятным для пациентов. 4. Также имеются субъективные положительные отзывы врачей о применении препарата Ацеллбия®, согласно которым переносимость и эффективность препарата cходны с оригинальным препаратом. Сравнение структурно-функциональных характеристик ритуксимаба зарубежного и отечественного производства Выступление В.А.Мисюрина, кандидата биологических наук, младшего научного сотрудника лаборатории экспериментальной химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, от коллектива авторов, было посвящено инициативному исследованию, целью которого было сравнительное изучение свойств доступных в клинике препаратов ритуксимаба. Ритуксимаб - химерное анти-CD20-антитело, способное вызывать комплемент- и клеточно-опосредованный лизис опухолевых клеток. Первый больной получил ритуксимаб в марте 1993 г. Применяется для терапии B-клеточных неходжкинских лимфом и B-клеточного хронического лимфолейкоза (B-ХЛЛ). За рубежом оригинальный препарат выпускается компанией «Ф.Хоффманн-Ля Рош» под маркой Мабтера®. Первый биоаналог ритуксимаба в России выпускает компания BIOCAD под торговой маркой Ацеллбия®. Антитело класса G имеет очень сложное молекулярное строение, состоит из двух тяжелых и двух легких цепей. Комплексный процесс производства молекул терапевтических антител с использованием живых клеточных культур требует тщательного контроля для обеспечения безопасности и эффективности применения этих препаратов в клинике. По результату исследования BIORIX и данным литературы, препараты Ацеллбия® и Мабтера® имеют сопоставимую эффективность, переносимость и безопасность. Однако при вынужденном переходе от лечения Мабтерой к терапии Ацеллбией, например, у больных индолентными лимфомами, важно быть уверенным в равнозначности биологического эффекта двух препаратов in vivo. По мнению В.А.Мисюрина, эту проблему можно сформулировать таким образом: «Есть ли разница в способности двух одинаковых препаратов, но произведенных в разных условиях, одинаково распознавать опухолевые клетки?». Для решения этого вопроса была разработана тактика сравнения двух препаратов, включающая 3 этапа: • I - ответ на вопрос, является ли лекарственная форма белком, включал определение концентрации белка методом Бредфорда. • II - подтверждение того, является ли белок антителом, имеет ли структуру иммуноглобулина, и включал проведение электрофореза в денатурирующих условиях. • III - уточнение и сравнение способности к распознанию антитела CD20, для чего проводилась проточная цитометрия с CD20-положительными клетками больного. Сравнение концентрации белка в лекарственных препаратах Ацеллбия® и Мабтера® установило ее сопоставимость и близость к заявленному производителями обоих препаратов уровню - 10 г/л (рис. 5). Проведение электрофореза трех серий препарата Мабтера®, одной серии препарата Ацеллбия®, а также мышиного иммуноглобулина в качестве контроля показало, что во всех опытных и контрольном образцах в денатурирующих условиях белок распался на тяжелые и легкие цепи, и, следовательно, образцы относятся к антителам и не имеют примесей (рис. 6). Затем эти антитела были использованы в проточной цитометрии клеток лиц с В-ХЛЛ с целью определения уровня распознавания препаратами опухолевых клеток (экспрессирующих антиген CD20). У больного B-ХЛЛ с уровнем лейкоцитов 57¥109/л (87% лимфоцитов) Ацеллбия® распознала 57% клеток, Мабтера® - 62%; у пациента с B-ХЛЛ с уровнем лейкоцитов 28¥109/л (85% лимфоцитов) и Ацеллбия®, и Мабтера® распознали 99% клеток-носителей антигена CD20. По результатам данного исследования сделан вывод о том, что ритуксимаб, выпущенный под двумя торговыми марками, - Ацеллбия® и Мабтера®, обладает одинаковой способностью распознавать CD20-положительные клетки. Указанная методика позволяет определять индивидуальную чувствительность В-лимфоцитов к терапевтическим антителам. Лечение В-ХЛЛ с делецией 17p сочетанием бендамустина и ритуксимаба В своем выступлении от коллектива авторов А.Е.Мисюрина, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России привела клинические случаи пациентов с В-ХЛЛ, получавших лечение с использованием ритуксимабсодержащих режимов. Клинический случай 1 Пациент Р. 57 лет. Диагноз: В-ХЛЛ; стадия В по Binet. Дебют заболевания в мае 2006 г. - увеличение шейных лимфатических узлов (ЛУ), умеренный лейкоцитоз 24¥109/л (лимфоциты 80%), отсутствие анемии, тромбоцитопении, лимфаденопатия - конгломераты шейных ЛУ до 5,3¥3,0 см, средостенные и брыжеечные ЛУ до 10-12 мм. Иммунофенотип лимфоцитов периферической крови: лимфоцитарный полигон 83%; преобладают В-лимфоциты, коэкспрессирующие CD5/CD19/CD23, клональные по каппа-цепи иммуноглобулинов. В течение 12 мес проводилось наблюдение (до мая 2007 г.), затем отмечалась быстрая прогрессия заболевания: увеличение числа лейкоцитов более чем в 2 раза за 5 мес (до 59¥109/л), продолжающееся увеличение конгломератов шейных, висцеральных ЛУ. При FISH-исследовании мононуклеаров периферической крови - del13q14, трисомия хромосомы 12, del11q, del17p13 не выявлены. С мая 2007 г. - монотерапия циклофосфамидом (результат - частичная ремиссия заболевания: снижение лейкоцитоза с 59¥109 до 10¥109/л, уменьшение размеров ЛУ (до 2,5 см). Спустя 7 лет прогрессия заболевания: лейкоцитоз 140¥109/л, лимфоциты 50%, пролимфоциты 34%, лимфобласты 1%, клетки лейколиза, гемоглобин 108 г/л, тромбоциты 204¥109/л; спленомегалия (105¥58¥130 мм); конгломераты подмышечных, внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных ЛУ, ЛУ по ходу подвздошных сосудов до 45 мм. Методом FISH в 90% ядер выявлена делеция 17p13 (TP53), в 1,5% ядер обнаружена трисомия 12-й хромосомы, делеция 13q14 не установлена. Учитывая возраст и анамнез больного (57 лет, множество курсов химиотерапии, коморбидность, наличие делеции 17p), выбрана и проводилась лечебная тактика: 8 курсов по схеме BR (ритуксимаб 375 мг/м2 - Мабтера® в 0-й день и бендамустин 90 мг/м2 в 1 и 2-й дни). На фоне терапии достигнута стабилизация заболевания - лейкоциты 12,6×109/л, лимфоциты 81%, тромбоциты 153¥109/л, внутрибрюшные ЛУ - 36 мм. Четыре мес спустя, в мае 2015 г., вновь отмечено прогрессирование заболевания (лейкоциты 87¥109/л, лимфоциты 80%, гемоглобин 114 г/л, тромбоциты 124¥109/л; спленомегалия (146¥86 мм), сопровождающаяся болевым синдромом (БС) при физической нагрузке; увеличение ЛУ (внутрибрюшные - до 50¥23 мм, в подвздошной области - до 36¥25 мм). Было решено возобновить терапию ритуксимабом и бендамустином: ритуксимаб (Ацеллбия®) 375 мг/м2 + бендамустин 90 мг/м2 в 1-2-й дни. После 4 курсов терапии достигнута стабилизация заболевания в виде снижения лейкоцитоза до 29¥109/л, сокращения размеров всех групп ЛУ на 30%. Вывод: сдерживающий эффект ритуксимаба в комбинации с бендамустином у больного с делецией 17p, сравнимая ближайшая эффективность Ацеллбии и Мабтеры в комбинации с бендамустином. Клинический случай 2 Пациентка В. 30 лет. С апреля 2014 г. наблюдается по поводу В-ХЛЛ, стадия В по Binet, выявленного при профилактическом осмотре: • лейкоцитоз 27¥109/л, лимфоцитоз 74%, гемоглобин 120 г/л, тромбоциты 207¥109/л; • в костном мозге: бласты 1,2%, лимфоциты 75%; • иммунофенотип лимфоидных клеток периферической крови соответствовал В-ХЛЛ: коэкспрессия CD19, CD20, CD5, CD23, CD38, клональная экспрессия каппа-цепей иммуноглобулина. FISH-исследование на мононуклеарах периферической крови: в 60% ядер выявлена делеция 17р13 (ТР53); рис. 7. Отмечалось агрессивное течение заболевания - время удвоения лейкоцитов составило 7 мес (до 67¥109/л). Мутационный статус: гомология с герминальным геном вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулинов составила менее 98% (неблагоприятный прогноз при В-ХЛЛ). Терапевтическая тактика, выбранная для данной пациентки: 1. Цель лечения - долгосрочная ремиссия. 2. Учитывая прогностически неблагоприятный вариант заболевания, отсутствие HLA-совместимого родственного донора, был инициирован поиск неродственного донора. 3. Индукция ремиссии по программе ритуксимаб-бендамустин. С 24 по 26 марта 2015 г. проведен 1-й курс с введением ритуксимаба 375 мг/м2 (Мабтера®) и бендамустина 90 мг/м2 на 1-2-й дни. На 4-е сутки после курса лейкоциты снизились до 5¥109/л, лимфоциты 37%; появились лихорадка до 40°С и макулезная сыпь на теле. Не исключались вирусная инфекция и кожная реакция на препараты; ex juvantibus проведена терапия валацикловиром. Очередной курс иммунохимиотерапии отсрочен в связи с инфекцией (ветряная оспа). К началу 2-го курса лейкоциты возросли до 37¥109/л, лимфоциты 83%, гемоглобин 121 г/л, тромбоциты 192¥109/л. Первого июля 2015 г. во время второго введения ритуксимаба (Ацеллбия®) 700 мг появилась гипертермия до 38°С с ознобом, введение препарата продолжено с дополнительной премедикацией, уменьшением скорости введения. В течение 4-8 ч после введения ритуксимаба развились лихорадка до 40°С, гипотензия (артериальное давление 60/30 мм рт. ст., пульс 115 уд/мин), альвеоло-интерстициальная инфильтрация нижних отделов легких (рис. 8), двусторонний гидроторакс, субкомпенсированная дыхательная недостаточность (SpO2 на воздухе 90%), тромбоцитопения 14¥109/л, снижение протромбинового индекса до 24-30%, гипофибриногенемия 1,7 г/л; синдром цитолиза опухоли (снижение лейкоцитов до 16¥109/л): скорость клубочковой фильтрации 56 мл/мин, лактатдегидрогеназа 1089 Е/л, протеинурия, цилиндрурия. Также отмечались признаки нарушения микроциркуляции - цианоз губ, мраморность кожных покровов. Лечебные мероприятия, проведенные в стационарных условиях: • антибактериальная терапия (карбапенемы); • трансфузии концентрата тромбоцитов без прироста уровня тромбоцитов (суммарно 15 доз), трансфузии криопреципитата 8 доз, конакион; • катетеризация центральной вены (подготовка - Протромплекс) с целью коррекции гипокалиемии (К+ - 2,5 мкмоль/л). На 4-е сутки отмечено развитие синусовой брадикардии до 49-54 уд/мин. Введение бендамустина отсрочено до начала очередного курса лечения. Через 2 мес (26.08.15-27.08.15) больной проведена монотерапия бендамустином 90 мг/м2. На 2-е сутки после введения бендамустина отмечены снижение уровня лейкоцитов с 38¥109 до 15¥109/л, лихорадка до 39°С, появилась синюшность губ, развились гипотензия (артериальное давление 80/40 мм рт. ст., пульс 120 уд/мин), острая почечная недостаточность (креатинин 148 мкмоль/л, олигурия). На 8-е сутки после начала лечения лейкоциты вновь возросли до 52¥109/л. Принято решение о смене тактики лечения с переходом на ибрутиниб с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (найден HLA-совместимый неродственный донор). Приведенные клинические примеры являются демонстрацией того, что терапия ритуксимабом и бендамустином оказывает сдерживающий эффект у пациентов с В-ХЛЛ с делецией 17p. Наблюдалась сравнимая ближайшая эффективность Ацеллбии и Мабтеры. Существует необходимость определения индивидуальной чувствительности к моноклональным антителам в рамках выбранной терапевтической тактики. Лечение фолликулярной лимфомы у пациента с ревматоидным артритом Разбору клинического случая было посвящено выступление С.В.Волошина, кандидата медицинских наук, ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии» ФМБА России (Санкт-Петербург). Пациент В., 1942 г. р. В 2009 г. отметил появление болей в мелких суставах кистей, утреннюю скованность. В 2010 г. установлен диагноз низкодифференцированного плоскоклеточного рака кожи пальца кисти (T2N0M0). Выполнено оперативное лечение, проведена лучевая терапия. В последующем клиника суставного синдрома нарастала, и в ноябре 2011 г. пациент обратился за помощью в СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25». Был поставлен диагноз: ревматоидный артрит (РА), серопозитивный, суставная форма, активность 1-2, функциональная недостаточность суставов - 1-я степень. По результатам обследования ревматоидный фактор 99,93 МЕ/мл (норма до 40), C-реактивный белок 33,5 мг/л (норма до 6), СОЭ 45 мм/ч. Больному были даны рекомендации по симптоматической терапии болевого синдрома (БС) (эторикоксиб 60 мг/сут, ибупрофен местно), а также рекомендована консультация онколога для решения вопроса о возможности назначения базисной терапии РА (метотрексат/преднизолон). Симптоматическое лечение дало положительные результаты в отношении БС; консультация онколога проведена не была. На плановом визите к терапевту и последующем лабораторном обследовании в мае 2014 г. выявлены потеря массы тела (6 кг за 1 год), лимфаденопатия паховых ЛУ до 2,0-2,5 см, снижение уровня гемоглобина до 117 г/л, СОЭ 74 мм/ч. Поставлен диагноз: РА, серопозитивный, развернутая стадия, высокая активность, эрозивный, рентгенологическая стадия IIIБ, функциональная недостаточность суставов - 3-я степень. Даны рекомендации по симптоматической терапии БС (эторикоксиб 90 мг/сут, ибупрофен местно), также рекомендована консультация гематолога для уточнения диагноза [лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ?), множественная миелома?]. В сентябре 2014 г. пациент вновь консультируется у ревматолога. При обследовании СОЭ 114 мм/ч. Ставится диагноз: РА, серопозитивный, поздняя клиническая стадия, активность 2, функциональный класс - II; лимфаденопатия паховых областей. Даны рекомендации по симптоматической терапии БС (эторикоксиб 60 мг/сут или мелоксикам 15 мг/сут; ибупрофен местно); также больной вновь направляется на консультацию онколога для решения вопроса о возможности назначения базисной терапии РА (метотрексат/ преднизолон). С октября 2014 г. пациент наблюдается в ФГБУ «РосНИИГТ» ФМБА России. Больному сразу была проведена биопсия ЛУ левой паховой области. Результат биопсии: • Рисунок ЛУ представлен разрастанием фолликулов, практически без зоны мантии. Клеточный состав характеризуется наличием лимфоцитов средних размеров с узловатыми ядрами, узкой цитоплазмой и крупными клетками с везикулярной структурой хроматина, наличием ядрышек, очерченным ободком цитоплазмы. В межфолликулярных пространствах расположены малые лимфоциты. • Иммуногистохимическое исследование: мелкие фолликулы экспрессируют CD10, CD20, Bcl-2, Bcl-6. В межфолликулярных пространствах малые лимфоциты экспрессируют CD3. • Морфологический диагноз: фолликулярная лимфома, grade 1. В январе 2015 г. проведена магнитно-резонансная томография шеи, выявлено множественное увеличение ЛУ шеи, наибольший размер в медиальном отделе правой надключичной области - 15¥11 мм. Тогда же проведена компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза, выявлены гепатомегалия (косой вертикальный размер 160 мм), спленомегалия 134¥68¥125 мм, увеличение ЛУ. • Подмышечные слева до 15,4¥12,7 мм, справа до 19,8¥14,0 мм. • Медиастинальные: парааортальный 15,2¥6,7 мм, паравазальные слева до 26,5¥11,5 мм. • Паховые до 15¥11 мм с обеих сторон. В марте 2015 г. проводится иммунофенотипирование костного мозга и периферической крови, его результат: • CD45+-лимфоциты в периферической крови составляют 12,1% от ядросодержащих клеток в пробе, в костном мозге - 15%. И в периферической крови, и в костном мозге относительное содержание В-лимфоцитов в пределах нормальных значений. • Фенотип В-клеток: CD19+СD20+high СD79b+FMC7+ CD10+CD5-CD23-. Миелограмма от марта 2015 г.: миелокариоциты - 84,0%; лимфатический ряд - 1,6%; гранулоцитарный росток сужен - 47,6%; эозинофильный ряд - 5,0%, сдвиг влево за счет миелоцитов (1,8%) и метамиелоцитов (1,4%); эритроидный росток - 33,2%, часть клеток представлена мегалобластоидными элементами; встречаются единичные, раздельно лежащие опухолевые лимфоидные элементы макрорегенерации, с полиморфными ядрами, дисперсным грубым хроматином, множественными голубыми вакуолями, бледно-голубой цитоплазмой с неровным контуром. Результат трепанобиопсии: клеточность снижена за счет распространенных участков гипоплазии; в лакунах среди жировой ткани сниженный объем эритроидных клеток и гранулоцитов, единичные мегакариоциты; при иммуногистохимическом (ИГХ) анализе выявляются интерстициально располагающиеся в лакунах лимфоциты, экспрессирующие CD20. Интерстициальный тип поражения костного мозга (30%). По результатам проведенного обследования ставится основной диагноз: неходжкинская фолликулярная (grade 1) лимфома IVА-стадии с поражением шейных, подмышечных, паховых ЛУ с обеих сторон; медиастинальных, парааортальных ЛУ, селезенки, костного мозга (FLIPI-2 - промежуточный риск). Сопутствующая патология: РА, неуклонное прогрессирование на фоне ежедневного системного и местного использования нестероидных противовоспалительных препаратов. Статус на момент начала лечения хронического ЛПЗ: РА, серопозитивный, поздняя клиническая стадия, активность 2, функциональный класс II. Суставные боли по визуальной аналоговой шкале 7-8 баллов. Возраст пациента на момент установления диагноза -72 года. Учитывая возраст, основной диагноз и сопутствующую патологию, назначена монотерапия препаратом ритуксимаб (Ацеллбия®), еженедельное введение 685 мг (375 мг/м2) в течение 8 нед со стандартной премедикацией. Переносимость лечения была удовлетворительной, инфузионные реакции не развивались. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров ЛУ и селезенки (более 50%). Констатирована частичная ремиссия заболевания. Больной был выписан на дальнейшее лечение в рамках двухлетней программы поддерживающей терапии: ритуксимаб (Ацеллбия® 685 мг - 375 мг/м2 1 раз в 2 мес). На фоне лечения отмечена положительная динамика в виде снижения СОЭ, уменьшения С-реактивного белка, повышения уровня гемоглобина. Представляет интерес течение РА на фоне проводимой терапии ЛПЗ: отмечалось постепенное увеличение подвижности суставов, практически исчезла утренняя скованность. Поскольку интенсивность суставных болей отчетливо снизилась, в настоящее время требуется редкий (1-2 раза в месяц) прием нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время можно констатировать частичную ремиссию фолликулярной лимфомы, поэтому продолжается поддерживающая терапия ритуксимабом. Также имеют место значительное уменьшение тяжести симптомов РА, минимальная потребность в симптоматической терапии. Успешная комбинированная иммунохимиотерапия с применением препарата Ацеллбия® у больной с генерализованной агрессивной В-клеточной лимфомой Клинический случай был рассмотрен в сообщении Н.Н.Шаркунова, врача-гематолога Московского городского гематологическиого центра ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П.Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы дневного стационара гематологии, онкологии и химиотерапии (от коллектива авторов). Пациентка Ж. 72 лет. Впервые обратилась за медицинской помощью в декабре 2014 г. с жалобами на наличие массивной опухоли мягких тканей по внутренней поверхности правого локтевого сустава и медиальной поверхности нижней трети правого плеча, общую слабость, субфебрилитет до 37,6°С, похудение на 5 кг за последние 4 мес. Со слов больной, в сентябре 2014 г. впервые отметила появление опухолевого образования мягких тканей по внутренней поверхности правого локтевого сустава. В декабре 2014 г. осмотрена хирургом по месту жительства, выполнена биопсия - морфологическая картина не противоречит абсцессу. В январе 2015 г. находилась на стационарном лечении в отделении гнойной хирургии ГБУЗ «Городская клиническая больница №29» Департамента здравоохранения г. Москвы, выполнено цитологическое исследование опухоли, выявлены лимфоидные клетки с признаками атипии. В феврале 2015 г. выполнена core-биопсия опухоли мягких тканей; морфологическая картина соответствует диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ). Тогда же больная была направлена в Московский городской гематологический центр для дообследования и проведения терапии. Status localis в феврале 2015 г.: при осмотре по внутренней поверхности правого предплечья с переходом на локтевую область и нижнюю треть правого плеча отмечалось мягкотканое экзофитное образование размером 10¥9¥7см, кожа над ним гиперемирована, истончена (рис. 9). Результаты морфологического и ИГХ-исследований: • Диффузная выраженная мембранная реакция в опухолевых клетках. • CD3: отсутствие мембранной реакции в опухолевых клетках. • MUM1, CyclinD1: отсутствие ядерной реакции в опухолевых клетках. Ki67: около 40% (рис. 10, 11). Морфологическое исследование костного мозга: признаков специфического поражения костного мозга нет (рис. 12). Результат КТ органов грудной клетки и брюшной полости: в области чревного ствола конгломерат ЛУ максимально до 140¥50¥45 мм (отдельные ЛУ до 40-50 мм); рис. 13. Данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и периферических ЛУ: выявляются забрюшинные ЛУ до 30 мм, сливающиеся в конгломерат до 50 мм максимально; периферические ЛУ не увеличены. Учитывая результаты обследования, пациентке был поставлен диагноз: ДВККЛ, GCB-тип, IVB-стадии (bulky disease), с поражением кожи и мягких тканей правого плеча, аксиллярных ЛУ справа, внутри- и забрюшинных ЛУ, с образованием конгломератов. Тактика лечения. Учитывая возраст пациентки, коморбидность, стадию заболевания по Ann Arbor, предполагался объем терапии - 6-8 циклов R-CHOP-21. Ритуксимаб (Ацеллбия®) 375 мг/м2 (расчетная доза 700 мг в 0-й день цикла) + Циклофосфамид 750 мг/м2 в 1-й день цикла + Адриабластин 50 мг/м2 в 1-й день цикла +Винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день цикла +Преднизолон 100 мг перорально в 1-5-й дни цикла. Цикл терапии повторялся на 21-е сутки. Продолжительность лечения составила около 6 мес. Из проявлений гематологической токсичности: нейтропения 3-й степени, тромбоцитопения 1-й степени. После 6 и 7-го курсов терапии использовался G-CSF (филграстим). Инфекционных осложнений, инфузионных реакций на терапию препаратом Ацеллбия® не отмечено. Динамика размеров опухолевых очагов показана на рис. 14. Выводы: • Иммунополихимиотерапия с применением российского биоаналога ритуксимаба Ацеллбии эффективна при лечении агрессивных В-клеточных лимфом. • Не было зафиксировано тяжелых инфузионных реакций на препарат на протяжении 8 циклов лечения у больной. • Проведение терапии препаратом возможно в условиях дневного стационара гематологии у пациентов старших возрастных групп. Лечение пациента с множественными злокачественными новообразованиями Опыту применения отечественного биоаналога ритуксимаба у больного первично-множественной опухолью, включая фолликулярную лимфому, было посвящено сообщение Ю.Н.Виноградовой, доктора медицинских наук, врача-радиотерапевта ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России (Санкт-Петербург). Клинический случай Пациент Л., 1941 г. р. Основной диагноз - «первично-множественная опухоль»: 1. Неходжкинская лимфома, пролимфоцитарная (1998 г.). Состояние после химиолучевого лечения. Клиническая ремиссия c 1999 г. 2. Низкодифференцированный папиллярный уротелиальный рак мочевого пузыря, T1N0M0G3 (август 2013 г.). Трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря от 28.08.13; 15.12.14; 07.04.15. 3. Неходжкинская лимфома, фолликулярная, grade 1-2, IVА-стадия (май 2015 г.) с поражением всех групп ЛУ выше и ниже диафрагмы, а также верхних век обоих глаз, множественными поражениями костей. Сопутствующие диагнозы: ишемическая болезнь сердца. Склеродегенеративный кальциноз клапанного аппарата сердца, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гипертоническая болезнь II стадии, артериальная гипертензия 1-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3. Хроническая сердечная недостаточность I функционального класса. Нарушение толерантности к глюкозе, компенсация на фоне диеты. Тиреоидит Хашимото. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Анамнез заболевания. В 1998 г. - биопсия пахового ЛУ справа, гистологическое заключение: нодулярная пролимфоцитарная лимфома, IIIА-стадия с поражением периферических ЛУ выше и ниже диафрагмы, средостения. В 1998-1999 гг. - химиолучевое лечение; клиническая ремиссия с 1999 г. В течение последующих 15 лет пациент наблюдался у гематолога и регулярно проходил обследование, признаки заболевания не выявлялись. В июле 2013 г. появились эпизоды окрашивания мочи в красный цвет. При трансректальном УЗИ обнаружено образование 12×6 мм по правой боковой стенке мочевого пузыря. При проведении мультиспиральной КТ брюшной полости и малого таза признаков местного распространения опухоли не выявлено. В августе 2013 г. больному проведена ТУР множественных стелящихся образований по задней и боковой стенке мочевого пузыря. Гистологическое заключение: низкодифференцированный папиллярный уротелиальный рак с участками плоскоклеточной метаплазии, прорастающей на 2/3 подслизистого слоя. Через 10 мес, в июне 2014 г., при УЗИ вновь установлена опухоль мочевого пузыря. В декабре 2014 г. проведена цистоскопия, выявлены ворсинчатые образования мочевого пузыря 5-6 и 2-3 мм. Тогда же проведена ТУР множественных стелящихся образований по задней и боковой стенке мочевого пузыря в пределах здоровых тканей. Гистологическое заключение: низкодифференцированный папиллярный уротелиальный рак с участками плоскоклеточной метаплазии. Далее пациент находился под наблюдением, ему проводились инструментальные исследования, к апрелю 2015 г. признаков рецидива нет. Летом 2014 г. у больного отмечалось увеличение ЛУ в задней шейной области слева. В августе 2014 г. при УЗИ выявлены мелкие единичные ЛУ пониженной эхогенности, крупный узел в нижнем полюсе правой доли щитовидной железы. В сентябре 2014 г. проведена тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) щитовидной железы: цитологическая картина фолликулярной опухоли. В октябре 2015 г. - повторная ТАБ: цитологическая картина тиреоидита Хошимото. Больной был отпущен под наблюдение онколога. ЛУ в области шеи у пациента продолжали увеличиваться, по поводу чего в январе 2015 г. проведено УЗИ шеи: в затылочной области - гипоэхогенный ЛУ 2,39×1,2 см. В феврале 2015 г. проведена эксцизионная биопсия заднего шейного ЛУ слева; результаты гистологического и ИГХ исследования соответствовали диагнозу «фолликулярная лимфома», grade 1-2. В январе 2015 г. появилось плотное эластичное образование в толще нижнего века левого глаза, затем присоединился отек верхнего века правого глаза. Гистологическое и ИГХ-исследования новообразований также подтвердили наличие фолликулярной лимфомы, grade 2 (рис. 15). В мае 2015 г. пациент госпитализирован в ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России. При госпитализации жалобы на общую слабость, пальпируемые образования в области век обоих глаз, создающие дискомфорт при движении глазных яблок. Пальпаторно выявляются увеличенные ЛУ шейных, надключичных, подмышечных зон. Симптомов интоксикации нет. Клинический анализ крови (май 2015 г.) - лейкоциты 3,82×109/л; тромбоциты - 147×109/л. Тогда же проведена позитронно-эмиссионная и рентгеновская КТ (ПЭТ/КТ) всего тела с ПЭТ-исследованием с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ), выявлен распространенный метаболически активный злокачественный процесс с вовлечением левой орбиты, ЛУ выше и ниже диафрагмы, множественным поражением костей. Поставлен диагноз: неходжкинская лимфома, фолликулярная, grade 1-2, IVА-стадия с поражением всех групп ЛУ выше и ниже диафрагмы, а также век обоих глаз, множественными поражениями костей. Первичное лечение фолликулярной лимфомы: с мая по август 2015 г. проведены 4 цикла полихимиотерапии (ПХТ) по схеме R-CVP: • Ритуксимаб (Ацеллбия®) 700 мг в 1-й день. • Циклофосфамид 1000 мг во 2 и 9-й дни. • Винкристин 2 мг во2 и 9-й дни. • Преднизолон 60 мг 1-10-й день. Также проводилось введение золедроновой кислоты 4 мг ежемесячно. Через 40 мин после начала 1-го цикла ПХТ на фоне стандартной премедикации у пациента имели место легкой степени токсические реакции (озноб, ощущение болезненности при глотании), купированные дополнительным введением антигистаминного препарата и дексаметазона. После 4 циклов ПХТ по данным ПЭТ/КТ всего тела с 18F-ФДГ отмечалась положительная динамика: уменьшение количества метаболически активных очагов и снижение метаболической активности заболевания в сохраняющихся патологических образованиях (рис. 16). В настоящее время у пациента продолжается первичное лечение, ему проведен 5-й цикл ПХТ. Лечение больной переносит удовлетворительно. Отмечается положительный эффект в виде значительного регресса периферических ЛУ, новообразования в области век не определяются. Пациенту планируется проведение 8 циклов ПХТ, ПЭТ/КТ с проведением поддерживающей терапии ритуксимабом в дальнейшем. 1Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. 2Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. 3Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical development.