Diagnosis and treatment of diffuse large B cell lymphoma in children and adults (review of literature)

  • Authors: Levashov AS1, Valiev TT1, Kovrigina AM2, Popa AV1, Mentkevich GL1
  • Affiliations:
    1. N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center
    2. National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Issue: Vol 17, No 3 (2015)
  • Pages: 30-41
  • Section: Articles
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27021
  • Cite item

Abstract


Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) includes heterogeneous disease variants according to clinical, morphological, immunological, cytogenetic and molecular-biological features. Several different pediatric and adult protocols are presented in this article (AIEOP NHL92, B-NHL-BFM90, POG APO - IDM/HiDAC, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, BNHL03, FAB/LMB96 + rituximab, B-NHL2004m + rituximab, R-CHOP, DA-EPOCH-R, RB-CHOP, RBV-CHOP). There were revealed some factors of unfavorable outcome of disease in adult patients with DLBCL, that allow to improve risk group stratification and reduce chemotherapy intensiveness in some patients but require additional study in pediatric patients at the present time. Particular attention is paid to study of sensitiveness to target therapy (anti-CD20 monoclonal antibodies).

Full Text

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) представляет собой зрелоклеточную В-клеточную лимфому и составляет 10-15% от всех неходжкинских лимфом в детском возрасте, 7% у детей до 15 лет, 15% у детей старше 15 лет, 30-40% у взрослых пациентов [1-3]. По мере накопления данных по морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим особенностям ДВККЛ менялись классификации данной высокоагрессивной опухоли (табл. 1) [4, 5]. В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ДВККЛ представлена тремя морфологическими вариантами: центробластным, иммунобластным, анапластическим; двумя молекулярными подгруппами: GCB (germinal centre B-cell like) - подобный В-клеткам герминального происхождения; АВС (activated B-cell like) - подобный активированным В-клеткам; двумя иммуногистохимическими подгруппами: GCB; non-GCB (non-germinal centre B-cell like). Иммунофенотип ДВККЛ свидетельствует о ее зрелоклеточной природе, так как экспрессия CD20 выявляется в 100% случаев. Кроме того, определяются CD10 в 68% случаев, BCL2 - 40%, BCL6 - 90%, MUM1 - 60%, Ki67 - 70-95%, ALK и CD5 в единичных случаях. Транслокация t(14;18)(q32;q21)/ IGH-BCL2 у детей практически не выявляется [4-7]. По данным исследований B-NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) и FAB/LMB (French-American-British Mature B-Cell Lymphoma) групп, преобладающим морфологическим вариантом ДВККЛ является центробластный (76%), в соответствии c диагностическим алгоритмом Hans GCB вариант ДВККЛ встречается у 57-83% детей, non-GCB - у 17-43% [5, 8, 9]. В клинической картине в 1/2 случаев выявляются локализованные формы ДBККЛ. Поражение периферических лимфатических узлов выявляется в 70% случаев. Вовлечение лимфатических узлов средостения отмечено в 15-20% случаев, лимфатических узлов брюшной полости - 20%, лимфатических узлов забрюшинного пространства - 20-24%, носоглотки, ротоглотки, костей - 11%. На момент диагностики заболевания В-симптомы присутствуют у 15-26% больных. Как правило, у большинства больных детей ДВККЛ диагностируется на I-II стадиях заболевания. III стадия заболевания определяется у 41% пациентов, IV - 4%, преимущественно у пациентов с иммунобластным вариантом ДBККЛ (59 и 12% - у пациентов с иммунобластным вариантом, 37 и 2% - у пациентов с центробластным вариантом). Поражение костного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) выявляется преимущественно у пациентов с иммунобластным вариантом и составляет 6% [2, 5, 10, 11]. Совершенствование режимов полихимиотерапии ДВККЛ в детской онкогематологии шло по пути интенсификации режимов и создания протоколов риск-адаптированного лечения. Данный подход привел к тому, что в настоящее время 4-5-летняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) у пациентов с I-IV стадиями, R1-R4 группами риска, получивших лечение по программам B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, составляют 93-95% (табл. 2) [2, 5, 14]. Особенностью программы B-NHL-BFM 90 является распределение пациентов в 3 прогностических группы риска: • R1 - опухоль полностью резецирована; • R2 - нерезецированная опухоль, лактатдегидрогеназа сыворотки крови (ЛДГ)<500 ЕД/л или локализация опухоли за пределами брюшной полости; • R3 - опухолевое поражение органов брюшной полости, ЛДГ>500 ЕД/л или поражение костного мозга, или поражение ЦНС, или множественное поражение костей. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Количество курсов полихимиотерапии варьировало от 3 до 6 в зависимости от группы риска. Применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. При этом пациенты с R3 группой риска получали высокодозный метотрексат в дозе 5 г/м2 (в блоках АА и ВВ), высокодозный цитарабин в разовой дозе 2 г/м2, в суммарной курсовой дозе 8 г/м2 (в блоке СС) [13, 26]. В программе B-NHL-BFM-95 проведено изменение стратификации групп риска с учетом показателя биологической активности опухоли - ЛДГ сыворотки крови: • R1 - I и II стадии заболевания, опухоль резецирована; • R2 - I и II стадии заболевания с нерезецированной опухолью, III стадия заболевания, ЛДГ<500 ЕД/л; • R3 - III стадия заболевания, ЛДГ 500-1000 ЕД/л, IV стадия заболевания (поражение костного мозга, ЛДГ<1000 ЕД/л); • R4 - III-IV стадии заболевания, поражение костного мозга, ЛДГ>1000 ЕД/л и/или ЦНС-позитивный статус. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Также применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. Количество курсов полихимиотерапии варьировало от 2 до 6 в зависимости от группы риска. Проведена попытка эскалации дозы метотрексата и цитарабина. При этом доза метотрексата увеличена с 0,5 до 1 г/м2 для пациентов с R1 и R2 группами риска (в блоках А и В), разовая доза цитарабина - с 2 до 3 г/м2, суммарная курсовая доза - с 8 до 12 г/м2 для пациентов с R3 и R4 группами риска (в блоке СС) [15, 26]. В соответствии с программой FAB-LMB96 выделено 3 группы риска: • А - пациенты с I, II стадией, абдоминальной локализацией, опухоль полностью резецирована; • В - пациенты, которые не были включены в группы А и С; • С - поражение костного мозга и/или ЦНС. Стадии заболевания определялись в соответствии с классификацией St. Jude. Применялись короткие 5-дневные курсы полихимиотерапии. Предусмотрено 5 курсов полихимиотерапии. Особенностью протокола является применение высокодозного циклофосфамида 1,5 г/м2 в блоке COPADM1 и 3 г/м2 в блоке COPADM2, высокодозного метотрексата 3 г/м2 в блоках CYM, COPADM1 COPADM2 [17, 18, 26]. При этом у пациентов с III-IV стадиями, R3-R4 группами риска, получивших лечение по представленным программам, 5-летняя БСВ варьировала от 66 до 85% [2, 5, 14]. С 2004 г. проводятся 2 протокола R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04, которые произвели революцию в лечении ДВККЛ у детей. В программе R-FAB/LMB96 к каждому курсу CYM, COPADM1, COPADM2 был добавлен таргетный препарат ритуксимаб (Мабтера), представляющий собой химерное, IgG1k, анти-CD20 моноклональное антитело 1-го типа, механизм действия которого реализуется через 2-й тип иммунопатологических реакций: антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность, комплементзависимую антителоопосредованную цитотоксичность. В протоколе R-B-NHL-BFM04 ритуксимаб вводился перед блоками с высокодозным метотрексатом (АА и ВВ), с высокодозным цитарабином (СС). При этом 3-4-летняя БСВ детей с III-IV стадиями ДВККЛ, R3-R4 группами риска увеличилась до 95-100% [21-25, 27]. Интересно отметить, что в сравнении с детьми у взрослых пациентов ОВ и БСВ существенно ниже. При применении программы R-CHOP (International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program) 5-летняя ОВ в группе GCB составила 78%, в группе non-GCB - 63%, 5-летняя БСВ в группе GCB составила 70%, в группе non-GCB - 54%. Выявлена статистически достоверная разница в ОВ и БСВ, p=0,0018 и p<0,01. При применении химиотерапевтической программы DA-EPOCH-R 5-летняя ОВ в группе GCB составила 94%, в группе non-GCB - 68%, 5-летняя БСВ в группе GCB составила 94%, в группе non-GCB - 58%. Результаты в группе non-GCB остаются неудовлетворительными [28-31]. В связи с изложенными данными в настоящее время активно изучаются молекулярно-биологические факторы неблагоприятного прогноза заболевания, проводится поиск новых маркеров для таргетной терапии, которые в дальнейшем позволят выявить оптимальные критерии стратификации групп риска, улучшить эффективность терапии у взрослых пациентов и уменьшить интенсивность проводимой терапии у детей. Проведено достаточно много различных исследований по изучению молекулярной биологии ДBККЛ у взрослых пациентов, в то время как у детей - существенно меньше. Среди исследовательских групп, занимающихся вопросами диагностики и лечения лимфом у детей, BFM-группа в 2006 г. одна из первых представила результаты исследований В-NHL-BFM90 и В-NHL-BFM95 по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB иммуногистохимических вариантов ДВККЛ с учетом диагностического алгоритма Hans. В исследование включены 63 ребенка. Пациенты с III-IV стадиями заболевания составили 50%. GCB-вариант выявлен у 83% пациентов, non-GCB - у 17%. Изучалась экспрессия CD10, которая была обнаружена в 68% случаев ДВККЛ, BCL2 - 40%, BCL6 - 90%, MUM1 - 60%. Кроме того, проведен сравнительный анализ между детьми и взрослыми пациентами, у которых GCB вариант выявлен в 45% случаев, экспрессия CD10 - 30%, BCL2 - 60%, BCL6 - 70%, MUM1 - 58%. Существенной разницы в 5-летней БСВ у детей в группах GCB (43 пациента) и non-GCB (9 пациентов) не отмечено: 93 и 89% соответственно. Не было выявлено статистически достоверного значения экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 для выживаемости детей с ДВККЛ [5, 32]. Y.Chen и соавт. опубликовали результаты исследования по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB вариантов ДВККЛ у 50 детей, получивших лечение по программам В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95 за период с 2000 по 2011 г. В соответствии с диагностическим алгоритмом Hans GCB выявлен у 26 (57,8%), а non-GCB - у 19 (42,2%). Преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания (63%). При этом 4-летняя БСВ в группе GCB составила 88%, в группе non-GCB - 92,9%. При анализе прогностического влияния экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 на показатели выживаемости детей с ДВККЛ достоверных различий получено не было [33]. R.Miles и соавт. представили результаты по определению частоты встречаемости GCB и non-GCB вариантов ДВККЛ у 70 детей, получивших лечение по протоколу FAB/LMB96 за период с 1996 по 2001 г. В соответствии с диагностическим алгоритмом Hans GCB вариант выявлен у 59 (84%), а non-GCB - у 11 (16%). При этом 3-летняя БСВ в группе GCB составила 91%, в группе non-GCB - 64%. Однако нужно отметить, что все пациенты с non-GCB-вариантом были включены в терапевтические группы В и С, у 6 детей отмечалось поражение средостения, у 1 - поражение ЦНС, в то время как терапевтические группы В и С у детей с GCB-вариантом ДВККЛ были выявлены в 64% случаев. При проведении иммуногистохимического исследования экспрессия протеина MYC была выявлена у 21 из 24 (88%) пациентов с GCB-вариантом ДВККЛ, у 2 из 2 - с non-GCB-вариантом (уровень экспрессии не оценивался); BCL6-позитивный вариант ДВККЛ - у 10 из 19 (55%), BCL2-позитивный - у 17 из 64 (29%). В 11 случаях с поражением средостения был выявлен MUM1-позитивный вариант ДВККЛ. Значение экспрессии BCL2, BCL6 и MUM1 для выживаемости детей с ДВККЛ в данном исследовании не оценивалось. H.Poirel и соавт. проанализировали цитогенетические изменения в группе из 30 детей с ДВККЛ, также получивших лечение по программе FAB/LMB96. Реаранжировка 8q24 выявлена в 33% случаев. Во всех случаях с реаранжировкой 8q24 отмечены другие цитогенетические аномалии. Анеуплоидия и комплексность (более 1 генетической аномалии) выявлены в 80% случаев, делеция 6q - в 40%. Установлено влияние наличия реаранжировки 8q24 на 5-летнюю БСВ (100% без реаранжировки 8q24, 50% - с реаранжировкой 8q24, p<0,05) [9, 34]. Происходит постоянное совершенствование диагностических алгоритмов для определения принадлежности ДВККЛ к группам GCB и non-GCB с учетом появления новых молекулярных прогностических маркеров. Существует несколько иммуногистохимических алгоритмов: Choi, Hans, Muris, Nyman, Natkuman, Tally [28, 35, 36]. Во всех протоколах B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 применялся трехпараметрический диагностический алгоритм Hans, основой которого является определение при иммуногистохимическом исследовании экспрессии CD10, BCL6, MUM1 (рис. 1)[18, 22, 23]. В последние годы широкую известность получили диагностические алгоритмы Tally и Visco-Young. В диагностическом алгоритме Tally оцениваются 5 иммуногистохимических маркеров: CD10, GCET1, MUM1, FOXP1, LMO2 (рис. 2) [28, 37]. В исследовательских работах R.Culpin и P.Meyer были показаны более высокая чувствительность и специфичность диагностического алгоритма Tally в сравнении с алгоритмом Hans (86 и 82% - чувствительность, 99 и 90% - специфичность) у взрослых пациентов. У детей подобных исследований не проводилось [28, 38]. Параллельно в соответствии с результатами международного исследования R-CHOP были отмечены высокая чувствительность и специфичность диагностических алгоритмов Visco-Young (трехпараметрический - CD10, FOXP1, BCL6;рис. 3; четырехпараметрический - CD10, GCET1, FOXP1, BCL6). GEP-анализ проведен у 431 пациента, GCB-вариант выявлен у 231, non-GCB - у 200. Конкордантность принадлежности к GCB-варианту составила: в трехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 93,1%, в четырехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 93,2%, в алгоритме Hans - 86,3%; к non-GCB-варианту: в трехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 92%, в четырехпараметрическом алгоритме Visco-Young - 92,5%, в алгоритме Hans - 88,3%. Разницы между трех- и четырехпараметрическим алгоритмом Visco-Young не отмечено. У детей диагностический алгоритм Visco-Young не оценивался [39] (см. рис. 3). Также разрабатываются совершенно новые подходы в диагностике GCB и non-GCB (ABC)-вариантов ДBККЛ с учетом субгрупп-специфического профиля микроРНК (miRNA), определения субгрупп-специфических хромосомных изменений и субгрупп-специфического профиля экспрессируемых генов (LLMPP тест-система - Lymphoma/leukemia molecular profiling project’s Lymph2Cx). Так, например, miR125b, miR155, miR21, miR221, miR17-92 ассоциированы с АВС-вариантом ДBККЛ. Gain 7q22.1 и потеря 16q встречаются у пациентов с GCB-вариантом ДBККЛ (р<0,05), gain 11q24.3 и 3q13.2 - у пациентов с non-GCB-вариантом ДBККЛ (р<0,05). При применении LLMPP тест-системы выявлена гиперэкспрессиия 15 генов, позволяющих дифференцировать GCB и non-GCB-варианты ДBККЛ. Оценивался уровень экспрессии микроРНК соответствующих генов: GCB - MME, SERPINA9, ASB13, MAML3, ITPKB, MYBL1, S1PR2; non-GCB - TNFRSF13B, LIMD1, IRF4, CREB3L2, PIM2, CYB5R2, RAB7L1, CCDC50 [40-43]. В настоящее время представлен достаточно большой ряд публикаций, в которых отражено значение молекулярно-биологических маркеров для выживаемости взрослых пациентов с ДВККЛ. Наиболее изученными являются BCL2, BCL6, MYC, STAT3, p-STAT3, HLA-DR, CD5, CD30, ALK, NFkB [44]. N.Johnson и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором принимали участие 167 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Оценивалось влияние экспрессии протеинов MYC и BCL2, уровень MYC микроРНК и транслокации гена MYC на ОВ и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ). MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии 1-100%. Экспрессия BCL2 выявлена у 44% пациентов, MYC - у 29%, MYC/BCL2-позитивный вариант - в 21% случаев, высокий уровень экспрессии MYC микроРНК - 11%, транслокации гена MYC - 11%. В 5% случаев выявлен double-hit-вариант ДВККЛ, характеризующийся наличием транслокаций с участием генов MYC и BCL2, 5-летней ОВ 27% и ВБПЗ 18%. В группе пациентов с коэкспрессией протеинов MYC и BCL2 5-летняя ОВ 30% и ВБПЗ 21%, без коэкспрессии существенно выше - 70 и 63%, соответственно [45]. A.Perry и соавт. провели анализ результатов исследования, в которое были включены 106 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Цель данной работы заключалась в определении значения высокого уровня экспрессии BCL2 (более 30%), MYC (более 50%) для 5-летней ОВ и БСВ. Пациенты с GCB-вариантом составили 61%, non-GCB - 39%. Выявлено статистически достоверное значение высокого уровня экспрессии BCL2 (>30%) для 5-летней ОВ и БСВ (p=0,018 и p=0,0098). ОВ составила 80% при низком уровне экспрессии, 59% - при высоком уровне экспрессии, БСВ - 77% и 45% соответственно. Отмечено статистически достоверное значение высокого уровня экспрессии MYC (более 50%) для 5-летней ОВ и БСВ (p<0,001 и p=0,0077). ОВ 90% - при низком уровне экспрессии, 59% - при высоком уровне экспрессии, БСВ - 75% и 46% соответственно. В группе пациентов с высоким уровнем коэкспрессии MYC и BCL2 выявлены самые низкие показатели 5-летней ОВ и БСВ - 45% и 36%, особенно в группе пациентов с GCB-вариантом ДВККЛ (p<0,001 и p=0,0017) [46]. В исследовании A.Valera и соавт. проведен анализ значения экспрессии протеина MYC и мутаций генов MYC, BCL2, BCL6 для ОВ и ВБПЗ у 219 взрослых пациентов, получивших лечение по программе R-CHOP. Изолированная реаранжировка гена MYC (MYC single-hit) выявлена у 3% больных, в сочетании с BCL2 и/или BCL6 (MYC double/triple-hit) - 4%, амплификация гена MYC - 2%, MYC gain - 19%. Пациенты с гиперэкспрессией протеина MYC (р=0,007, р=0,007), коэкспрессией MYC и BCL2 (р=0,002, р=0,001), с реаранжировкой гена MYC в сочетании или без реаранжировки BCL2, BCL6 (р=0,002, р=0,003) имели более низкие показатели 5-летней ОВ и ВБПЗ [47]. В исследовании H.Horn и соавт. было показано, что экспрессия протеина MYC>40% (р=0,005, р=0,004), экспрессия BCL2 (р=0,04, р=0,04), уровень экспрессии BCL6<25% (р=0,007, р=0,001) связаны с более низкими показателями 5-летней ОВ и БСВ. При этом экспрессия протеина MYC>40% выявлена у 43 пациентов, менее 40% - у 98, BCL2-позитивный вариант - в 158 случаях, BCL2-негативный - 43, уровень экспрессии BCL6<25% - в 34 случаях, более 25% - в 142 [48]. Особый интерес представляют результаты международной программы терапии ДBККЛ по схеме R-CHOP. В исследование были включены 893 взрослых пациента. GCB-вариант выявлен в 52% случаев, ABC - в 48%. MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии выше 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 70%. BCL2-позитивный статус в группах ABC и GCB выявлен в 61 и 40% случаев (р<0,0001), MYC-позитивный статус - в 72 и 57% (р=0,0009). Пятилетняя ОВ и ВБПЗ в группе GCB составила 72 и 68% соответственно, в группе АВС - 58 и 56% (р=0,008 и р=0,075). Отмечено статистически достоверное влияние MYC-позитивного статуса и BCL2-позитивного статуса на ОВ. Во всей группе пациентов 5-летняя ОВ при MYC-позитивном статусе составила 52%, при негативном - 79% (р<0,0001), при BCL2-позитивном статусе - 46%, при негативном - 78% (р<0,0001). Уровень экспрессии MYC более 75% и более 95% статистически достоверно коррелировал с более низкими показателями ОВ и ВБПЗ (р=0,01, р=0,002). У пациентов с коэкспрессией MYC и BCL2 отмечены самые низкие показатели ОВ и ВБПЗ как во всей группе (30%, 29%, р<0,0001), так и в GCB, ABC-вариантах ДВККЛ (24%, 24%, p<0,0001; 36%, 26%, p<0,0001). Также было отмечено, что пациенты с коэкспрессией MYC и BCL2 характеризуются крайне низкими показателями ОВ и ВБПЗ независимо от наличия или отсутствия кореаранжировки BCL2/MYC double-hit (р<0,0001) [29, 49, 50]. Также в данном исследовании проведена оценка прогностической значимости CD30-позитивного или негативного статуса ДВККЛ для 5-летней ОВ и ВБПЗ. CD30-позитивный вариант выявлен в 14% случаев, из которых 58% - GCB и 42% - ABC. При этом 5-летняя ОВ и ВБПЗ в группе c CD30-позитивным вариантом ДВККЛ составили 79 и 73%, в группе с CD30-негативным вариантом - 59 и 57% (р=0,0013 и р=0,003). Отмечены более высокие показатели ОВ и ВБПЗ в группе GCB у пациентов с CD30-позитивным вариантом ДВККЛ, 86 и 80% (р=0,0177 и р=0,0188). Наличие CD30-позитивного статуса не влияло на выживаемость пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC [51]. Данное исследование позволило выделить группу пациентов с CD30-позитивным АВС-вариантом ДВККЛ, у которых целесообразно применение таргетной анти-CD30-терапии с целью улучшения результатов лечения. В этом же исследовании проведена оценка прогностической значимости экспрессии STAT3 и p-STAT3. STAT3-позитивный вариант ДВККЛ выявлен у 32,9% пациентов. В группе АВС STAT3-позитивный вариант ДВККЛ составил 61,8%. У пациентов со STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ более часто встречалась экспрессия MYC (76,7% против 56,5%, р<0,001), p50 (43,3% против 34,1%, р=0,018), р65 (33,9% против 25,3%, р=0,017), а c-Rel - существенно реже (18,9% против 27,2%, р=0,018). Повышенная экспрессия р50 и р65, снижение экспрессии c-Rel свидетельствуют о наличии гиперактивности NFkB-сигнального пути. Генетические аберрации MYC выявлены в 7,6% случаев, BCL2 - 10%. Аберрации BCL6 встречались в 24,6% STAT3- позитивного варианта ДВККЛ. Не было отмечено статистически достоверной разницы в ОВ и ВБПЗ как у всех пациентов со STAT3-позитивным и негативным вариантом ДВККЛ, так и в группах GCB и АВС [52, 53]. р-STAT3-позитивный вариант выявлен у 16% пациентов, он статистически достоверно коррелировал с центробластным морфологическим вариантом, III-IV стадиями заболевания (р=0,036), экстранодальной локализацией (р=0,026), non-GCB-вариантом (р=0,001). Показатели ОВ и ВБПЗ были статистически достоверно хуже в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ. Пятилетняя ОВ составила 48,8% в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ, 64,7% - в группе с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ. Пятилетняя ВБПЗ составила 39,9% в группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ, 56,2% - в группе с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ. Показатель ВБПЗ был статистически достоверно более низкий в GCB-подгруппе у пациентов с p-STAT3 позитивным вариантом ДВККЛ. Также отмечена статистически достоверная взаимосвязь между экспрессией p-STAT3 и экспрессией MYC, коэкспрессией MYC/BCL2. В группе с p-STAT3-позитивным вариантом ДВККЛ экспрессия MYC выявлена в 94% случаев, коэкспрессия MYC/BCL2 - 52%, с p-STAT3-негативным вариантом ДВККЛ - в 60 и 29% (р<0,001 для MYC, p=0,001 для MYC/BCL2) [54]. В работе D.Soldini и соавт. показано, что STAT3 является маркером, который позволит проводить дифференциальный диагноз между ДВККЛ и лимфомой Беркитта (ЛБ), особенно у пациентов с наличием реаранжировки MYC. В исследование были включены 193 взрослых пациента с ДВККЛ, GCB-вариант выявлен в 40% случаев, non-GCB - в 60%. Кроме экспрессии STAT3 оценивались уровень экспрессии CSE1L и наличие реаранжировки MYC. Экспрессия STAT3 выявлена у 89% пациентов при ДВККЛ и только у 18% при ЛБ; экспрессия CSE1L - у 10 и 70% соответственно. MYC-реаранжировка выявлена в 6% случаев ДВККЛ. Разработан трехпараметрический диагностический алгоритм (рис. 4). Влияние экспрессии STAT3 и CSE1L на выживаемость пациентов в данной работе не оценивалось [55, 56]. K.Dunleavy и соавт. представили результаты исследования по влиянию экспрессии MYC и BCL2 у 66 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по программе R-EPOCH. GCB-вариант выявлен в 71% случаев, non-GCB - 29%. MYC-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 40%, BCL2-статус считался позитивным при уровне экспрессии более 70%. MYC-позитивный вариант выявлен в 58%, BCL2-позитивный - в 47%. Была выявлена статистически достоверная связь коэкспрессии MYC/BCL2 и non-GCB-варианта ДВККЛ (р=0,01). Влияние на ОВ и ВБПЗ не отмечено [57]. А.Е.Мисюриной и соавт. были представлены интересные данные о прогностической значимости экспрессии MYC и BCL2 для выживаемости 62 взрослых пациентов с ДВККЛ, получивших лечение по модифицированному протоколу m-NHL-BFM90 ± ритуксимаб. Отличительной особенностью данного протокола было применение в блоках А, В, С метотрексата в дозе 1,5 г/м2, доксорубицина 25 мг/м2 - в блоках А (1-2-й дни) и В (4-5-й дни). В исследовании преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания. GCB-вариант ДВККЛ выявлен у 24 пациентов (39%), non-GCB - у 38 (61%), C-MYC-позитивный вариант ДВККЛ - у 24 (39%) пациентов, BCL2-позитивный вариант ДВККЛ - у 36 (58%), коэкспрессия MYC/BCL2 - у 15 (24%). При этом была выявлена более высокая вероятность рецидива или прогрессирования заболевания у пациентов с MYC/BCL2-позитивной опухолью (р=0,0029) [58]. S.Ichikava и соавт. опубликовали результаты исследования по выявлению прогностической значимости экспрессии BACH2 у взрослых пациентов с ДВККЛ. В исследование включены 76 пациентов: 38 - с GCB-вариантом, 38 - с non-GCB-вариантом ДВККЛ. Выявлены статистически достоверное влияние экспрессии BACH2 на показатель ОВ и тренд на показатель ВБПЗ, независимо от GCB, non-GCB-принадлежности. При этом 3-летняя ОВ в группе с высоким уровнем экспрессии BACH2 составила 71,7%, с низким - 91,3% (р=0,025), 3-летняя ВБПЗ в группе с высоким уровнем экспрессии - 62,5%, с низким - 80,3% (р=0,06). Также выявлены статистически достоверное влияние коэкспрессии BCL2/BACH2 и MYC/BACH2 на показатель ОВ и тренд на показатель ВБПЗ. BCL2-позитивный статус выявлен у 52 пациентов, негативный - у 24. Трехлетняя ОВ в группе с BCL2-позитивным статусом и высоким уровнем экспрессии BACH2 составила 69,7%, с низким уровнем экспрессии BACH2 - 93,3%, в группе с BCL2-негативным статусом - 81,8 и 87,5% (р=0,03). Высокий уровень экспрессии MYC (более 50%) выявлен у 37 пациентов, низкий - у 39. Коэкспрессия MYC/BACH2 статистически достоверно выше у пациентов с высоким уровнем экспрессии BACH2 (р=0,03). Трехлетняя ОВ в группе с высокими уровнями экспрессии MYC и BACH2 составила 59,9%, с низким уровнем экспрессии BACH2, но высоким MYC - 85,7%, в группе с низкими уровнями экспрессии MYC и BACH2 составила 93,8%, с высоким уровнем экспрессии BACH2, но низким MYC - 93,8% (р=0,04). При этом реаранжировка гена MYC выявлена только у 18 из 37 пациентов с MYC-позитивным вариантом ДВККЛ. Трехлетняя ОВ в этой группе составила 35% [59]. W.Yamomoto и соавт. показали прогностическую значимость экспрессии HLA-DR у взрослых пациентов с ДВККЛ, также получивших лечение по программе R-CHOP. Показатели 3-летней ОВ у пациентов с HLA-DR-негативным вариантом ДВККЛ были статистически достоверно более низкими, чем у пациентов с HLA-DR-позитивным вариантом (р=0,012) [60]. CD5-позитивный вариант ДВККЛ у взрослых пациентов встречается в 5-10% случаев, характеризуется преобладанием диссеминированных форм заболевания, низкими показателями 5-летней ОВ (58% при терапии по программе R-CHOP, 42% при терапии по программе CHOP), высокой частотой рецидивов с поражением ЦНС [61]. В протоколах В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB/LMB96 определение экспрессии CD5 не проводилось. ALK-позитивный вариант ДВККЛ встречается у 1% взрослых пациентов. У детей описаны только единичные наблюдения. ALK-позитивный вариант ДВККЛ характеризуется отсутствием экспрессии CD20, CD30, высоким уровнем экспрессии MYC (более 50%) в 1/2 случаев, высоким уровнем экспрессии p-STAT3 (более 75%) во всех случаях, хромосомной аномалией гена киназы анапластической лимфомы, расположенного на коротком плече хромосомы 2 (2р23), c транслокацией t(2;17)(p23;q23). t(2;5)(p23;q35) при данном варианте встречается крайне редко. В результате t(2;17)(p23;q23) происходит образование химерного гена CLTC-ALK, t(2;5)(p23;q35) и химерного гена NPM1-ALK. Во всех случаях выявлен гранулярный цитоплазматический характер экспрессии ALK. Преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания. Данный вариант ДВККЛ характеризуется крайне низкими показателями 5-летней ОВ (50% при I-II стадиях заболевания, 10% при III-IV стадиях заболевания) [62, 63]. C.Cox и соавт. представили результаты исследования по влиянию иммуноглобулина М (IgM)-секретирующего варианта ДВККЛ на прогноз заболевания. Экспрессия IgM выявлена в 51 случае, включая IgM-секретирующий и IgM-несекретирующий варианты ДВККЛ. Моноклональный IgM-секретирующий вариант ДВККЛ был выявлен у 17 из 151 пациента (11,2%). Было отмечено, что IgM-секретирующий вариант ДВККЛ ассоциирован с иммунобластным гистологическим вариантом (13 случаев из 17 - 76%, р<0,001), III-IV стадиями заболевания (17 из 17 - 100%, р=0,03), non-GCB-вариантом (17 из 17 - 100%, р=0,02), коэкспрессией BCL2/MYC (8 из 17 - 47%, р<0,005), высокой частотой встречаемости поражения костного мозга и ЦНС (12 из 17 и 7 из 17 - 70,5% и 41%, р=0,002 и р<0,001), вовлечением более двух экстранодальных областей (14 из 17 - 82,3%, р<0,001), более низким показателем достижения полного ответа (8 из 17 - 47%, р=0,005). Трехлетняя БСВ в IgM-секретирующей и IgM-несекретирующей группах составила 11,8 и 66,4% (р<0,001), ВБПЗ - 23,5 и 75,7% (р<0,001), ОВ - 47,1 и 74,8% (р<0,001) [64]. В последние годы достаточно много внимания уделяется изучению IKK/NFkB (особенно варианта canonical-NF-kB) и AKT/mTORC1/mTORC2 сигнальным путям при ДВККЛ. В ряде работ было показано повышение активности IKK/NF-kB сигнального пути (при наличии мутаций MyD88, мутации А20 - TNFAIP3, CARD11, повышение экспрессии р50 и р65, снижение экспрессии REL) у пациентов с non-GCB (ABC) вариантом ДВККЛ. Открываются возможности применения препаратов ингибиторов протеосом (ингибиторов NFkB сигнального пути) - бортезомиба, карфилзомиба, mTOR ингибитора - эверолимуса [65-70]. J.Ruan и соавт. опубликовали результаты I и II фазы клинических исследований комбинации препарата бортезомиб с R-CHOP (RB-CHOP) у взрослых пациентов с ДВККЛ. В исследование были включены 40 пациентов. GCB-вариант ДВККЛ выявлен у 43% пациентов, non-GCB - у 57%. III-IV стадии заболевания выявлены в 87% случаев. Бортезомиб в максимальной дозировке 1,3 мг/м2 получили 70% пациентов. Общая частота ответа и частота достижения полного ответа на проводимую терапию во всей группе составили 88 и 75%. При медиане наблюдения 51 мес 2-летняя ОВ и ВБПЗ составили 70 и 64% [71, 72]. С 2011 г. проводится рандомизированное исследование REMODL-B у пациентов с ДВККЛ (III фаза клинических исследований), отличительной особенностью которого является применение эскалированной дозы бортезомиба 1,6 мг/м2 в комбинации со схемой R-CHOP [73]. T.Witzig и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата эверолимус у 47 пациентов с рецидивом ДВККЛ. Показано повышение активности AKT/mTORC1/mTORC2 сигнальных путей в опухолевом субстрате ДВККЛ. Эверолимус вводился в монорежиме, в дозе 10 мг, ежедневно. Курс терапии 28 дней. Общая частота ответа составила 30% [74]. На ASCO 2015 (American Society of Clinical Oncology) P.Johnston и соавт. представили результаты I фазы клинических исследований препарата эверолимус в комбинации с R-CHOP у 9 пациентов с ДВККЛ в первую линию терапии. При этом общая частота ответа составила 100% (у 8 пациентов достигнут полный ответ, у 1 - частичный). Исследование продолжено [74]. В протоколах, применяемых для лечения детей с ДВККЛ (В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04) изучение IKK/NF-kB и AKT/mTORC1/ mTORC2 сигнальных путей не проводилось. Поэтому вопрос о возможности применения ингибиторов протеосом и mTOR-ингибиторов при лечении ДВККЛ у детей остается открытым. В настоящее время уделяется достаточно много внимания изучению опухолевого микроокружения, в частности роли опухоль-ассоциированных макрофагов как фактора прогноза заболевания. Было проведено 2 исследования у пациентов, получивших лечение по программе R-CHOP. В исследование включены 109 и 77 пациентов с ДВККЛ. Показано, что высокий уровень CD68+ клеток (М1-тип макрофагов) и низкий уровень CD163+ клеток (М2-тип макрофагов) статистически достоверно коррелировали с более высокими показателями ОВ и БСВ (р=0,036, р=0,033) [75, 76]. У детей подобные исследования не проводились. Также в настоящее время происходит постоянное совершенствование таргетной терапии, которая применяется в лечении ДВККЛ. Можно выделить следующие ключевые направления: • применение препаратов моноклональных антител (анти-CD20 - ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб); • применение препаратов моноклональных антител, конъюгированных с цитотоксином - брентуксимаб ведотин, brentuximab vedotin (Адцетрис - Adcetris), инотузумаб озогамицин; с радиоизотопом - тозитумомаб (с йодом 131), ибритумомаб тиуксетан (с иттрием 90), эпратузумаб тетраксетан (с иттрием 90); • применение BiTE (блинатумомаб), TriMAB (FBTA05 - Lymphomun); • применение анти-CD19, анти-CD20 CAR (Chimeric antigen receptor - modified) T-лимфоцитов. Представлены интересные данные по изучению маркеров, влияющих на чувствительность опухоли к препаратам, представляющим собой анти-CD20-моноклональные антитела (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб). Выявлена следующая группа факторов, определяющая чувствительность к анти-CD20-моноклональным антителам: • характер экспрессии CD20 (мембранный и цитоплазматический) в опухолевых клетках; • наличие или отсутствие гиперэкспрессии CD59 в опухолевых клетках; • полиморфизм гена FCGR3A 158 V/F в мононуклеарах периферической крови. T.Tokunaga и соавт. провели исследование, в котором оценивались характер экспрессии CD20, выявляемый методами иммуногистохимии (цитоплазматический) и проточной цитометрии - ПЦМ (мембранный), уровень экспрессии микроРНК CD20 (MS4A1), а также влияние данных маркеров на показатели ОВ у пациентов с ДBККЛ. В исследование были включены 106 пациентов. Определение экспрессии CD20 двумя методами (иммуногистохимическим - ИГХ и ПЦМ) проведено у 37 пациентов. При этом CD20 ИГХ-позитивный/ПЦМ-позитивный вариант выявлен у 29 (78%) пациентов, CD20 ИГХ-позитивный/ПЦМ-негативный вариант - у 8 (22%). В группе с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДBККЛ отмечался более низкий уровень микроРНК CD20 (MS4A1) (p=0,0005). На клеточных линиях было показано статистически достоверное снижение ритуксимаб-индуцированной комплементзависимой цитотоксичности в группе с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДBККЛ (р<0,05). Пациенты с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-негативным вариантом ДВККЛ характеризовались более низким показателем 5-летней ОВ - 46%, по сравнению с CD20 ИГХ-позитивным/ПЦМ-позитивным вариантом ДBККЛ - 72%. Разница статистически недостоверна (р=0,664) в связи с небольшим количеством наблюдений, что требует дополнительного изучения [77]. G.Song и соавт. представили данные по влиянию уровня экспрессии CD59 на прогноз заболевания у пациентов с ДBККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. CD59 представляет собой мембранный белок, который связывает С8а и С9 компоненты системы комплемента, блокируя ритуксимабиндуцированную комплементзависимую цитотоксичность. В исследование включены 186 пациентов. Получены следующие результаты. В группе с низким уровнем экспрессии CD59 частота достижения полного ответа составила 75,4% (95 пациентов), в группе с высоким уровнем экспрессии CD59 - 24,6% (31 пациент). Показатели 5-летней ОВ и ВБПЗ были статистически достоверно ниже в группе с CD59-позитивным вариантом ДBККЛ (р<0,05) [78]. Подобных исследований у детей не проводилось. Fen Lui и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором оценивалось влияние полиморфизма гена FCGR3A 158 V/F на показатели ОВ и ВБПЗ у 115 пациентов с ДBККЛ, получивших лечение по программе R-CHOP. Выявлено, что у пациентов с F/F-генотипом FCGR3A (41 пациент) показатель ВБПЗ был статистически достоверно более низким, чем у пациентов с V/V- и V/F-генотипом FCGR3A (37 пациентов), только в группе с non-GCB-вариантом ДВККЛ (р=0,04) [79]. Следовательно, открывается возможность применения у пациентов с гиперэкспрессией CD59, c VV- или V/F-генотипом FCGR3A (non-GCB-вариантом ДВККЛ) препарата обинутузумаб (Газива), обладающего преимущественно антителоопосредованной клеточнозависимой цитотоксичностью. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, частично гуманизированное анти-CD20 IgG1-моноклональное антитело 2-го типа с модифицированной схемой гликозилирования, обладающее высокой аффинностью к Fc-g-рецептору [80]. Для пациентов с пониженной экспрессией CD59, с F/F-генотипом FCGR3A (non-GCB-вариантом ДВККЛ) целесообразно применять препарат офатумумаб (Арзерра), обладающий преимущественно антителоопосредованной комплементзависимой цитотоксичностью. Офатумумаб (Арзерра) - полностью гуманизированное, анти-CD20 IgG1-моноклональное антитело 1-го типа, специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли CD20, активируя систему комплемента [81]. У детей, получивших лечение по протоколам R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04, оценка экспрессии CD59 и полиморфизм гена FCGR3A 158 V/F не определялись. На ASCO 2015 N.Bartlett и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата брентуксимаб ведотин (Адцетрис) в комбинации с R-CHOP (RBV-CHOP) у 51 взрослого пациента с ДВККЛ в высокой группе риска. Брентуксимаб ведотин - химерное IgGlk-моноклональное антитело к CD30, конъюгированное с синтетическим микротубулярным ингибитором монометилом ауристатином Е (ММАЕ). При этом частота достижения полного ответа была выше у пациентов с CD30-позитивным вариантом ДВККЛ (92 и 69%), независимо от GCB- и ABC-субтипа [82]. Учитывая результаты International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program, можно говорить о необходимости применения брентуксима ведотина в комбинации с R-CHOP у пациентов с CD30-позитивным АВС-субтипом ДВККЛ, особенно с коэкспрессией BCL2/MYC. У детей препарат брентуксимаб ведотин применяется для лечения анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина [83-85]. Другим иммунотоксином является препарат инотузумаб озогамицин, который представляет собой частично гуманизированное анти-CD22-моноклональное антитело, IgG4, конъюгированное с калихеамицином (противоопухолевым антибиотиком). N.Wagner-Johnston и соавт. показали возможность совместного применения препарата инотузумаб озогамицин с ритуксимабом с последующей высокодозной полихимиотерапией (бусульфан, циклофосфамид или кармустин, этопозид, циклофосфамид) и аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (II фаза клинических исследований). В исследование включены 63 взрослых пациента. Схема терапии: ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, инотузумаб озогамицин 1,8 мг/м2 во 2-й день. Продолжительность курса терапии 21 день. Программное лечение с высокодозной полихимиотерапией и аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток проведено 18 пациентам. Общая частота ответа после 3 курсов ритуксимаб/инотузумаб озогамицин составила 28,2%. Двухлетняя ВБПЗ для всей группы пациентов составила 25,3%, для пациентов после высокодозной полихимиотерапии - 61,1% [86, 87]. У детей данный препарат находит активное применение при лечении рецидивов и рефрактерных форм В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ). Установлена максимальная переносимая доза 1,8 мг/м2 [88]. Другим направлением является применение препаратов моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами, - тозитумомаб (с йодом 131), ибритумомаб тиукситан (с иттрием 90), эпратузумаб тетраксетан (с иттрием 90). J.Friedberg и соавт. представили результаты исследования SWOG (Southwest Oncology Group protocol) S0433. Проведен анализ эффективности совместного применения препарата тозитумомаб (Бексар, химерное моноклональное анти-CD20 антитело, IgG2al, конъюгированное с радиоизотопом I131) с комбинацией R-CHOP. В исследование были включены 86 пациентов, 37 (44%) в высокой группе риска, с высоким уровнем экспрессии MYC 15 (23%), с коэкспрессией BCL2/MYC 13 (20%). Тозитумомаб вводился в качестве поддерживающей терапии. Двухлетняя ВБПЗ для всей группы пациентов составила 69%, для 56 пациентов, прошедших полное программное лечение, - 75%, для пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC - 58%, без коэкспрессии BCL2/MYC - 73% [89]. Учитывая результаты International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program, можно говорить о возможности применения данной комбинации препаратов у пациентов с коэкспрессией BCL2/MYC. Публикаций о применении данного препарата у детей в настоящее время не найдено. J.Briones и соавт. опубликовали результаты исследования по применению препарата ибритумомаб тиукситан (Зевалин, химерное моноклональное анти-CD20-антитело, IgG1k, конъюгированное с радиоизотопом Y90) с высокодозной полихимиотерапией BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) c последующей аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у 30 пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ после проведения первой линии терапии R-CHOP (II фаза клинических исследований): 5 пациентов с частичным ответом на терапию второй линии (R-DHAP, R-ICE, R-ESHAP) и 25 пациентов с отсутствием какого-либо ответа. После проведения режима ритуксимаб/ибритумомаб тиукситан/BEAM c аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 18 (60%) пациентов достигли полного ответа. Трехлетняя ВБПЗ составила 61% [87, 90]. Children’s Oncology Group представила результаты I фазы клинических исследований препарата ибритумомаб тиукситан в комбинации с ритуксимабом у детей и подростков с рецидивом и рефрактерным течением CD20-позитивной неходжкинской лимфомы (3 пациента с ДВККЛ). Проведен дозиметрический контроль и определена возможность применения данного препарата у детей [91]. F.Kraeber-Bodéré и соавт. показали возможность применения препарата эпратузумаб тетраксетан в качестве поддерживающей терапии после R-CHOP у 61 взрослого пациента с ДВККЛ. Эпратузумаб тетраксетан - частично гуманизированное анти-CD22-моноклональное антитело, IgG1, конъюгированное с радиоизотопом Y90. При этом частота достижения полного ответа составила 81,9%, 2-летняя ВБПЗ - 79,9% [92]. T.Witzig и соавт. провели I фазу клинических исследований препарата эпратузумаб тетраксетан в комбинации с велтузумабом (частично гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело, IgG1) у 8 взрослых пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ. При этом полный ответ достигнут у 3, частичный - у 1 [93]. У детей клинические исследования с данными препаратами не проводились. Совершенно новым направлением в развитии таргетной терапии является применение BiTE, TriMAB и CAR T-лимфоцитов. На объединенном съезде Американского общества гематологов в 2014 г. (ASH annual meeting - 2014) A.Viardot и соавт. представили результаты II фазы клинических исследований препарата блинатумомаб в лечении взрослых пациентов с рецидивом и рефрактерным течением ДВККЛ. При этом общая частота ответа составила 43% (9 из 21 пациента, 4 пациента с полным ответом, 5 пациентов с частичным ответом) [94]. Однако данный препарат следует применять у пациентов с CD19-позитивным вариантом ДВККЛ. Блинатумомаб (fusion protein, BiTE, bispecific T-cell engager) представляет собой комбинированный белок, состоящий из легких и тяжелых цепей FAB (fragment antigen binding) фрагментов Ig к CD19 и CD3, механизм действия которого реализуется через цитотоксический эффект активированных CD3-позитивных Т-лимфоцитов [95]. У детей данный препарат применяется при лечении рецидивов и рефрактерных форм В-ОЛЛ. Установлена доза препарата с оптимальным профилем токсичности 15 мг/м2 в сутки [96, 97]. F.Schuster и соавт. опубликовали результаты I фазы клинических исследований препарата FBTA05 (Lymphomun) у детей с рефрактерным течением CD20-позитивных В-клеточных лимфом и лейкозов. FBTA05 (Lymphomun) представляет собой химерное, трифункциональное, биспецифичное анти-CD20, анти-CD3 антитело, содержащее в своей структуре FAB-фрагмент к CD20, CD3 и Fc-фрагмент IgG. Тройной механизм действия реализуется через второй тип иммунопатологических реакций (антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность через Fc-фрагмент IgG, NK-клетки и CD8-позитивные лимфоциты, комплементзависимую антителоопосредованную цитотоксичность через Fc-фрагмент IgG и цитотоксический эффект за счет связывания с CD3-позитивными лимфоцитами). В исследование включены 3 пациента с ДВККЛ, 3 пациента с ЛБ, 3 пациента с В-ОЛЛ. Всем пациентам с ДВККЛ до начала лечения FBTA05 (Lymphomun) была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и терапия ритуксимабом. FBTA05 (Lymphomun) вводился у одного пациента в монорежиме - достигнут полный ответ, у другого в комбинации с трансфузией донорских лимфоцитов - стабилизация заболевания, у третьего в комбинации с трансфузией донорских лимфоцитов и леналидомидом - частичный ответ. Отработана схема дозирования препарата [98]. Планируется дальнейшее изучение. J.Kochenderfer и соавт. представили результаты применения аутологичных анти-CD19 CART-лимфоцитов у 9 взрослых пациентов с рефрактерным течением ДВККЛ (5 пациентов) и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой - ПМВККЛ (4 пациента). Анти-CD19 CART-лимфоциты получены за счет специфического взаимодействия мононуклеаров периферической крови с g-ретровирусным вектором, анти-CD3-моноклональным антителом и интерлейкином-2. Перед введением CART-лимфоцитов проводилась химиотерапия циклофосфамид/флударабин. Полный ответ достигнут у 2 пациентов с ДВККЛ и 2 пациентов с ПМВККЛ [99]. Y.Wang и соавт. показали возможность применения аутологичных анти-CD20 CART-лимфоцитов у 7 взрослых пациентов с рефрактерным течением ДВККЛ. Перед введением CART-лимфоцитов проводилась химиотерапия COED (циклофосфамид/винкристин/ этопозид/дексаметазон), CHODE (циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/этопозид/дексаметазон). Полный ответ достигнут у 1 пациента, частичный ответ - у 4 пациентов [100]. На ASPHO 2015 (American Society of Pediatric Hematology/Oncology) S.Maude и соавт. представили результаты применения анти-CD19 CART-лимфоцитов у детей с рецидивом и рефрактерным течением В-ОЛЛ [101, 102]. Исследования возможности применения CART-лимфоцитов у детей с ДВККЛ не проводилось. Таким образом, учитывая изложенные данные, можно отметить следующие факты: • накоплено недостаточно опыта в изучении молекулярно-биологических особенностей ДBККЛ у детей в сравнении с взрослыми пациентами; • у взрослых пациентов выявлены факторы неблагоприятного прогноза заболевания: высокий уровень экспрессии протеина MYC (более 50%), коэкспрессия MYC/BCL2, низкий уровень экспрессии BCL6 (менее 25%), высокий уровень экспрессии p-STAT3, BACH2, коэкспрессия MYC, BCL2 c p-STAT3 и BACH2, CD5-позитивный вариант ДВККЛ, ALK-позитивный вариант ДВККЛ, MYC double/triple-hit-варианты ДВККЛ, IgM-секретирующий вариант ДВККЛ, низкий уровень CD68+ клеток (М1-тип макрофагов) и высокий уровень CD163+ клеток (М2-тип макрофагов) в опухолевом субстрате; влияние данных факторов на выживаемость у детей требует дополнительного изучения; • при применении программ терапии B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, FAB/LMB96, R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 удалось добиться высоких показателей ОВ, БСВ, ВБПЗ, включая пациентов с III-IV стадиями заболевания; • при появлении программ R-FAB/LMB96 и R-B-NHL-BFM04 появилась тенденция к снижению интенсивности проводимой полихимиотерапии; однако важно отметить, что это требует совершенствования критериев стратификации групп риска с учетом молекулярной биологии опухоли, включая определение чувствительности к препаратам анти-CD20-моноклональных антител; • появляются совершенно новые направления в таргетной терапии (BiTE, TriMAB, CART-лимфоциты), которые требуют дополнительного изучения.

About the authors

A S Levashov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: andreyslevashov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T T Valiev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A M Kovrigina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

125167, Russian Federation, Moscow, Novyi Zykovskii pr., d. 4

A V Popa

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G L Mentkevich

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. Reiter A et al. Diagnosis and Treatment of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Hematology 2007; 1: 285-96.
  2. Burkhardt В, Oschlies I, Klapper W et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. Leukemia 2011; 25: 153-60.
  3. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007; с. 212.
  4. Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L et al. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, 2008.
  5. Reiter A et al. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Hematol 2008; 142: 329-47.
  6. Jaffe E.S et al. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology 2011; 506-14.
  7. Heerema N.A, Bernheim A.B, Lim M.S et al. Meeting report, State of the art and future needs in cytogenetic/molecular genetics/arrays in childhood lymphoma: summary report of workshop at the first international symposium on childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma. Ped Blood Cancer 2005; 45: 616-22.
  8. Oschlies I et al. Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric patients belongs predominantly to the germinal - center type B-cell lymphomas: a clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Francfurt-Munster) multicenter trial. Blood 2006; 107 (10): 4047-52.
  9. Miles R, Raphael M, Mc Carthy et al. Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c - myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype: report of the French-American-British (FAB) International Study Group. Ped Blood Cancer 2008; 51 (3): 369-74.
  10. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей. Гематология и трансфузиология. 2012; 51 (1): 3-9.
  11. Барышников А.Ю., Валиев Т.Т., Губин А.Н. Лимфомы у детей: практ. рук. Под ред. Г.Л.Менткевича, С.А.Маяковой. М.: Практическая медицина, 2014.
  12. Pillon M et al. Long - term results of the first Italian association of pediatric hematology and oncology protocol for the treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer 2004; 101 (2): 385-94.
  13. Reiter A, Schrappe M, Tieman M et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster group Trial NHL-BFM90. Blood 1999; 94 (10): 3294-306.
  14. Laver J.H, Kraveka J.M, Hutchison R.E et al. Advanced-Stage Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents: Results of a Randomized Trial Incorporating intermediate-Dose Methotrexate and High-Dose Cytarabine in the Maintenance Phase of the APO Regimen: A Pediatric Oncology Group Phase III Trial. J Clin Oncol 2005; 23 (3): 541-7.
  15. Woessmann W, Seidemann K, Mann G et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM group study NHL-BFM95. Blood 2005; 105 (3): 948-58.
  16. Cairo M, Sposto R, Gerrard M. Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescents age (>15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 2012; 30 (4): 387-93.
  17. Patte C, Auperin A, Gerard M et al. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 2007; 109: 2773-80.
  18. Gerrard M, Waxman I.M, Sposto R et al. Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 2013; 121 (2): 278-85.
  19. Worth J, Rohde M, Burkhardt B. Mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents - review of standartd chemotherapy regimen and perspectives. Ped Hematol Oncol 2013; 30: 465-83.
  20. Tsurusawa M, Mori T, Kikuchi A et al. Improved treatment results of Children with B-cell non-Hodgkin lymphoma: a report from Japanese pediatric leukemia/lymphoma study group B-NHL03 study. Ped Blood Cancer 2014; 61: 1215-21.
  21. Goldman S, Smith L, Anderson J.R et al. Rituximab and FAB/LMB96 chemotherapy in children with stage III/IV B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children’s Oncology group report. Leukemia 2013; 27: 1174-7.
  22. Barth M.J, Goldman S, Smith L et al. Rituximab pharmacokinetics in children and adolescents with de novo intermediate and advanced mature B-cell lymphoma/leukemia: a Children’s Oncology group report. Br J Haematol 2013; 162: 678-83.
  23. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. Лечение диффузной Б-крупноклеточной лимфомы у детей с применением интенсивной химиотерапии с ритуксимабом: предварительные результаты. Детская онкология. 2007; 3-4: 51-6.
  24. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Белогурова М.Б. Комбинированная химиоиммунотерапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ2004м с применением ритуксимаба и модифицированного протокола Б-НХЛ БФМ 90. Онкогематология. 2009; 3: 4-14.
  25. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. Возможности и проблемы современной терапии неходжкинских лимфом у детей и подростков. Педиатрия. 2011; 90 (4): 37-43.
  26. Lange J et al. Treatment of adolescents with aggressive B-cell malignancies: the pediatric experience. Curr Hematol Malig Rep 2013; 8 (3): 226-35.
  27. Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M et al. Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and Burkitt Leukemia. J Clin Oncol 2010; 28 (19): 3115-21.
  28. Meyer P.N, Fu K, Greiner T.G et al. Immunohistocemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol 2011; 29 (2): 200-7.
  29. Hu S, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high - risk gene expression signatures: a report from the international DLBCL Rituximab-CHOP consortium program. Blood 2013; 121 (20): 4021-31.
  30. Wilson W.H, Jung S.H et al. A cancer and leukemia group B multi - center study of DA-EPOCH - rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. Hematologyca 2012; 97 (5): 758-65.
  31. Нечунаева И.Н., Агеева Т.А., Маслова Л.М. Эффективность лечения диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом по данным городского гематологического центра г. Новосибирска. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31 (2): 71-4.
  32. Klapper W, Kreuz M, Kohler C.W et al. Patient age at diagnosis is associated with the molecular characteristics of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2012; 119 (8): 1882-7.
  33. Chen Y, Sun X.F, Cai R.Q. Germinal - center type B-cell classification and clinical characteristics of Chinese pediatric diffuse large B-cell lymphoma: a report of 76 cases. Chin J Cancer 2013; 32 (10): 561-6.
  34. Poirel H.A, Cairo M.S, Heerema N.A et al. Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 2009; 23 (2): 323-31.
  35. Hans C.P, Weisenburger D.D, Greiner T.C et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immuhistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103 (1): 275-82.
  36. Hoeller S, Schneider A, Haralambieva E et al. FOXP1 protein overexpression is associated with inferior outcome in nodal diffuse large B-cell lymphomas with non - germinal centre phenotype, indepemdent of gains and structural aberrations at 3p14.1. Histopathology 2010; 57: 73-80.
  37. Perry A.M, Zdravko M et al. Biological prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Control 2012; 19 (3): 214-26.
  38. Culpin R.E, Sieniawski M, Angus B et al. Prognostic significance of immunohistochemistry - based markers and algorithms in immunochemotherapy - treated diffuse large B cell lymphoma patients. Histopathology 2013; 63: 788-801.
  39. Visco Y, Li Y, Xu-Monette Z.Y et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Prorram Study. Leukemia 2012.
  40. Troppan K, Wenzl K, Deutsch A et al. MicroRNAs in diffuse large B-cell lymphoma: implications for pathogenesis, diagnosis, prognosis and therapy. Anticancer Res 2014; 34: 557-64.
  41. Guo Y, Takeuchi I, Karnan S et al. Array - comparative genomic hybridization profiling of immunohistochemical subgroups of diffuse large B-cell lymphoma shows distinct genomic alterations. Cancer Sci 2014; 105 (4): 481-9.
  42. Scott D.W, Wright G.W, Williams P.M et al. Determining cell - of - origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin - fixed paraffin - embedded tissue. Blood 2014; 123 (8): 1214-7.
  43. Deffenbacher K.E, Iqbal J, Sanger W et al. Molecular distinctions between pediatric and adult mature B-cell non-Hodgkin lymphomas identified through genomic profiling. Blood 2012; 119 (16): 3757-66.
  44. Мисюрина А.Е., Мисюрин В.А., Барях Е.А., Ковригина А.М. Роль экспрессии генов C-MYC, BCL2, BCL6 в патогенезе диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клин. онкогематология. 2014; 7 (4): 512-21.
  45. Johnson N.A, Slack G.W, Savage K.J et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphomide, doxorubicin, vincristine and prednisone. J Clinical Oncol 2012; 30 (28): 3452-8.
  46. Perry A.M, Alvarado-Bernal Y, Laurini J.A et al. MYC and BCL2 protein expression predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. Br J Haematol 2014; 165: 382-91.
  47. Valera A, Lopez-Guillermo A, Cardesa-Salzmann T et al. MYC protein expression and genetic alterations have prognostic impact in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Haematologica 2013; 98 (10): 1554-62.
  48. Horn H, Ziepert M, Becher C et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B cell lymphoma. Blood 2013; 121: 2253-63.
  49. Tzankov A, Xu-Monette Z, Gerhard M et al. Rearrangements of MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP. Modern Pathol 2014; 27: 958-71.
  50. Visco C, Tzankov A, Xu-Monette Z et al. Patients with diffuse large B-cell lymphoma of germinal center origin with BCL2 translocations have poor outcome, irrespective of MYC status: a report from an International DLBCL rituximab-CHOP consortium program study. Haematologica 2013; 98 (2): 255-63.
  51. Hu S, Xu-Monette Z.Y, Balasubramanyam A et al. CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 2013; 121: 2715-24.
  52. Ok C.J, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A et al. STAT3 expression and clinical inplications in de novo diffuse large B cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP consortium program. Blood 2013; 122: 21.
  53. Wu Z.L, Song Y.Q, Shi Y.F et al. High nuclear expression of STAT3 is associated with unfavorable prognosis in diffuse large B-cell lymphoma.J Hematol Oncol 2011; 4 (31): 1-6.
  54. Ok C.Y, Chen J, Xu-Monette Z et al. Clinical implications of phosphorylated STAT3 expre ssion in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2014.
  55. Soldini D, Montagna C, Schuffer P et al. A new diagnostic algorithm for Burkitt and diffuse large B-cell lymphomas based on the expression of CSE1L and STAT3 and on MYC rearrangement predicts outcome. Ann Oncol 2013; 24: 193-201.
  56. Aquino G, Marra L, De Chiara A et al. MYC chromosomal aberration in differential diagnosis between Burkitt and other aggressive lymphomas. Infect Agents Cancer 2013; 8: 37.
  57. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M et al. Concurrent expression of MYC/BCL2 protein in newly diagnosed DLBCL is not associated with an inferior survival following EPOCH-R therapy. Blood 2013; 122: 21.
  58. Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Барях А.Е. Экспрессия белков MYC и BCL2 у больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клин. онкогематология. 2015; 8 (1): 44-53.
  59. Ichikava S, Fukuhara N, Katsushima H et al. Association between BACH2 expression and clinical prognosis in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Sci 2014; 105 (4): 437-44.
  60. Yamamoto W et al. Human leukocyte antigen - DR expression on flow cytometry and tumor associated macrophages in diffuse large B cell lymphoma treated by: rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone therapy: retrospective cogort study. Leukemia/Lymphoma 2014; 55 (12): 2721-7.
  61. Miyazaki K. Yamaguchi M, Suzuki R et al. CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study in 337 patients treated by chemotherapy with or without rituximab. Ann Oncol 2011; 22: 1601-7.
  62. Laurent C, Do C, Gascoyne R.D et al. Anaplastic lymphoma kinase - positive diffuse large B-cell lymphoma: a rare clinicopathologic entity with poor prognosis. J Clin Oncol 2009; 27 (25): 4211-6.
  63. Valera A, Colomo L, Martinez A et al. ALK-positive large B-cell lymphomas express a terminal B-cell differentiation program and activated STAT3 but lack MYC rearrangements. Modern Pathol 2013; 26: 1329-37.
  64. Cox C.M, Di Napoli A., Scarpino S et al. Clinicopathologic characterization of diffuse large B cell lymphoma with an associated serum monoclonal IgM component.
  65. Roschewski M, Dunleavy K, Wilson W.H. Diffuse large B-cell lymphoma: molecular targeted therapy. Int J Hematol 2012; 96 (5): 552-61.
  66. Horie R. Molecularly - targeted strategy and NFkB in lymphoid malignancies. J Clin Experiment Hematopathol 2013; 53 (3): 185-95.
  67. Roschewski M, Staudt L.M, Wilson W.H. Diffuse large B-cell lymphoma - treatment approaches in the molecular era. Nature. Reviews. Clin Oncol 2014; 11 (1): 12-23.
  68. Nagel D, Vincendeau M, Eitelhuber A.C et al. Mechanisms and consequences of constitutive NFkB activation in B-cell lymphoid malignancies. Oncogene 2014; p. 1-11.
  69. Schneider C, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Diagnost Pathol 2011; 28: 167-77.
  70. Witzig T.E et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed aggressive lymphoma. Leukemia 2011; 25: 341-7.
  71. Furman R.R, Martin P, Ruan J et al. Phase1 trial of bortezomib plus R-CHOP in previously untreated patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2010; p. 5432-9.
  72. Ruan J, Martin P, Furman R.R et al. Bortezomib plus CHOP-Rituximab for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clinical Oncol 2011; 29 (6): 690-7.
  73. Maishman T, Stanton L, Davies A et al. A novel adaptive trial design: randomized evaluation of molecular guided therapy for diffuse large B-cell lymphoma with bortezomib (REMODL-B) with two interim analyses to explore safety and efficacy. Trials 2013; 14: 77.
  74. Johnston P.B et al. Combination of everolimus with R-CHOP (ever R-CHOP) as an initial therapy for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): A phase I and feasibility study (NCCTG N1085). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.; abstr 8518).
  75. Nam S.J et al. An increase of M2 macrophages predicts poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone. Leukemia Lymphoma 2014; 55 (11): 2466-76.
  76. Xie M et al. The prognostic significance of tumor - associated macrophages and NK cells in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood 2014; 124 (21).
  77. Togunaga T, Tomita A, Sugimoto K et al. De novo diffuse large B-cell lymphoma with a CD20 immunohistochemistry - positive and flow cytometry - negative phenotype: molecular mechanisms and correlation with rituximab sensitivity. Cancer Sci 2014; 105 (1): 35-43.
  78. Song G, Cho W.C, Gu L et al. Increased CD59 protein expression is associated with the outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Med Oncol 2014.
  79. Fen Liu et al. FCGR3A 158 V/F polymorphism and response to frontline R-CHOP therapy in diffuse large B-cell lymphoma. DNA Cell Biol 2014; 33: 616-23.
  80. Morschhauser F.A et al. Obinutuzumab (GA101) monotherapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma or mantle-cell lymphoma: results from the Phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol 2013; 31: 2912-9.
  81. Coiffier B et al. A multicentre, phase II trial ofatumumab monotherapy in relapsed/progressive diffuse large B-cell lymphoma. Br J Hematol 2013; 163: 334-42.
  82. Bartlett N et al. Updated results of a phase II trial of brentuximab vedotin combined with R-CHOP in frontline treatment of patients (pts) with high - intermediate/high - risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). J Clinl Oncol 2015; 33 (Suppl.; abstr 8506).
  83. Younes A, Bartlett N.L, Leonard J.P et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. N Engl J Med 2010; 363: 1812-21.
  84. Pro B et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large - cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30 (18): 2190-6.
  85. http://www.childrensoncologygroup.org. A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin (NSC# 749710) and Crizotinib (NSC# 749005) in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) IND #117117.
  86. Wagner-Johnston N.D et al. A phase 2 study of inotuzumab ozogamicin and rituximab, followed by autologous stem cell transplant in patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma. Leukemia Lymphoma 2015; p. 1-7.
  87. Гаврилина О.А., Габеева Н.Г., Морозова А.К. Роль высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток крови у пациентов с диффузной В крупноклеточной лимфомой. Терапевт. арх. 2013; 7: 90-7.
  88. Rytting M et al. Initial experience with CMC-544 (inotuzumab ozogamicin) in pediatric patients with relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia. Ped Blood Cancer 2014; 61 (2): 369-72.
  89. Friedberg J et al. R-CHOP with iodine-131 tositumomab consolidation for advanced stage diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): SWOG S0433. Br J Hematol 2014; 166 (3): 382-9.
  90. Briones J et al. Autologous stem cell transplantation after conditioning with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan plus BEAM in refractory non-Hodgkin diffuse large B cell lymphoma: results of a prospective, multicenter, phase II clinical trial. Haematologica 2014; 99 (3): 505-10.
  91. Cooney-Qualter E et al. A phase I study of yttrium-90 ibritumomab tiuxitan in children and adolescents with relapsed/refractory CD20-positive non-Hodgkin lymphoma: a Children’s Oncology Group Study. Clin Cancer Res 2007; 13: 5652-60.
  92. Kraeber-Bodere F et al. Consolidation anti-CD22 fractionated radioimmunotherapy (RIT) with 90Y- epratuzumab tetraxetan following R-CHOP in elderly diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) patients. J Nucl Med 2013; 54 (Suppl. 2): 179.
  93. Witzig T.E et al. Anti-CD22 90Y-epratuzumab tetraxetan combined with anti-CD20 veltuzumab: a phase I study in patients with relapsed/refractory, aggressive non-Hodgkin lymphoma. Haematologica 2014; 99 (11): 1738-45.
  94. Viardot A et al. Treatment of relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma with the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody construct blinatumomab: primary analysis results from an open - label, phase II study. ASH annual meeting abstracts book, 2014; p. 4460.
  95. Portell C.A et al. Clinical and pharmacologic aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Adv Appl 2013; 5: 5-11.
  96. Schlegel P et al. Pediatric posttransplant relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia shows durable remission by therapy with the T-cell engaging bispecific antibody blinatumomab. Haematologica 2014; 99 (7): 1212-18.
  97. Stackelberg A et al. Phase 1/2 study in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL) receiving blinatumomab treatment. ASH annual meeting abstracts book, 2014; p. 2292.
  98. Schuster F.R et al. Immunotherapy with trifunctional anti-CD20 x anti-CD3 antibody FBTA05 (Lymphomun) in pediatric high - risk patients with recurrent CD20-positive B-cell malignancies. Br J Haematol 2015; 169 (1): 90-102.
  99. Kochenderfer J.N et al. Chemotherapy - refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T-cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol 2014; p. 1-11.
  100. Wang Y et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor - modified T cells. Clin Immunol 2014; 155: 160-75.
  101. Maude S et al. Chimeric antigen receptor (CAR) modified N cells induce durable remissions in children with relapsed/refractory ALL. ASPHO annual meeting book, 2015; p. 4003.
  102. Suzuki M et al. Chimeric antigen receptors and bispecific antibodies to retarget T cells in pediatric oncology. Ped Blood Cancer 2015; 62: 1326-36.

Statistics

Views

Abstract - 15

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies