Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial

Full Text

Введение При распространенном плоскоклеточном раке легкого, который составляет 20-30% всех случаев немелкоклеточ- ного рака легкого (НМРЛ) [1], особенно при отсутствии эффекта от химиотерапии 1-й линии на основе препара- тов платины [2], выбор лечебных стратегий достаточно ограничен. Несмотря на выявление специфических моле- кулярных аберраций (амплификация EGFR1, аномалии PIK3K3, мутации гена DDR2) [3], эффективность лечения плоскоклеточного рака легкого уступает эффективности лечения аденокарциномы, особенно при лечении таргет- ными препаратами. Более того, препараты, зарегистриро- ванные для лечения аденокарциномы, противопоказаны пациентам с плоскоклеточным раком либо из соображе- ний безопасности (бевацизумаб) [4], либо по причине бо- лее низкой эффективности (пеметрексед) [5]. В результате до последнего времени единственными разрешенными препаратами 2-й линии при плоскоклеточном раке легко- го были эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы рецепто- ра эпидермального фактора роста - EGFR) и доцетаксел. В декабре 2014 г. Управление по контролю пищевых про- дуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) одобрило комбинацию рамуцирумаба (монокло- нальное антитело, блокирующее рецептор 2-го эндотели- ального фактора роста сосудов - VEGFR-2) с доцетаксе- лом для лечения метастатического НМРЛ, а в марте 2015 г. одобрило ниволумаб (ингибитор иммунных контроль- ных точек) для лечения метастатического плоскоклеточ- ного НМРЛ с прогрессированием во время или после хи- миотерапии препаратами платины. Исследование, на ос- новании которого был одобрен рамуцирумаб, включало пациентов с гистологической картиной плоскоклеточно- го и неплоскоклеточного рака [6], а в исследования по ни- волумабу включались только пациенты с плоскоклеточ- ным раком [7, 8]. Данные молекулярных методов говорят о том, что в па- тогенезе плоскоклеточного рака легкого играет роль ги- перэкспрессия или амплификация гена EGFR. В ряде ис- следований [9, 10] показано, что гиперэкспрессия EGFR чаще встречается при плоскоклеточных раках (до 82% случаев), чем при аденокарциномах. Хотя не доказано, что экспрессия EGFR является достоверным предикто- ром ответа на лечение ингибиторами EGFR при НМРЛ (всех гистологических подтипов) [11], тем не менее она объясняет восприимчивость некоторых пациентов с плоскоклеточным раком легкого к таргетным препара- там в отношении EGFR, несмотря на то, что у них редко (менее 5%) встречаются мутации, активирующие EGFR [12]. Например, показано, что терапия 2-й линии эрлоти- нибом достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с плацебо у пациентов с плоскоклеточным раком легкого [13, 14]. Приведенные данные, а также от- сутствие миелосупрессии на фоне лечения позволяют эрлотинибу по праву занять свое место в терапии по- пуляции больных с множественными сопутствующими заболеваниями. Обоснованием для таргетной терапии с воздействием на EGFR у пациентов с плоскоклеточным раком легкого является ряд исследований [15, 16], подтверждающих уве- личение общей выживаемости (ОВ) при добавлении к дублетной терапии 1-й линии препаратами платины мо- ноклональных антител цетуксимаба или нецитумумаба по сравнению с применением только дублетной химио- терапии. Показано также, что в патогенез плоскоклеточ- ного рака, наряду с рецептором EGFR, вовлечены и другие рецепторы семейства ErbB - HER2 [17-19], HER3 [20] и HER4 [20], а также лиганд NRG1 [21]. Афатиниб является селективным необратимым ингиби- тором тирозинкиназы целой группы рецепторов семей- ства ErbB, который в отличие от ингибиторов тирозинки- назы EGFR селективно блокирует сигнальный путь от всех гомо- и гетеродимеров EGFR, HER2, HER3 и HER4 [22]. В двух крупных исследованиях III фазы афатиниб в тера- пии 1-й линии улучшал выживаемость без прогрессиро- вания (ВБП) по сравнению с химиопрепаратами у паци- ентов с распространенной аденокарциномой легкого с мутацией EGFR, а также улучшал ОВ у пациентов с мута- цией del19 [23-25]. Афатиниб обладает хорошо изучен- ным профилем безопасности: побочные явления являют- ся класс-специфическими и включают желудочно-кишеч- ные (диарея, стоматит) и кожные (сыпь или акне) побоч- ные явления [23, 24, 26]. Указанные побочные эффекты яв- ляются в большинстве случаев управляемыми: лишь 6-8% пациентов в исследовании III фазы вышли из исследова- ния из-за развившихся побочных явлений [23, 24, 26]. Мы предположили, что более широкий спектр действия и об- надеживающая активность афатиниба у пациентов с плоскоклеточным гистологическим вариантом НМРЛ [27, 28] позволят увеличить эффективность лечения предле- ченных пациентов с плоскоклеточным раком легкого в рандомизированном исследовании по сравнению с эрло- тинибом (единственным зарегистрированным по этим показаниям ингибитором тирозинкиназы). Методы Дизайн исследования и пациенты LUX-Lung 8 - это рандомизированное контролируемое исследование III фазы, проведенное в 183 центрах в 23 странах мира. Включались пациенты старше 18 лет с установленным диагнозом НМРЛ IIIB или IV стадии (по классификации Американского объединенного комитета стадирования рака, версия 7) с плоскоклеточным гистоло- гическим вариантом НМРЛ (включая смешанный вариант). Включались пациенты, получившие как минимум 4 курса платиносодержащей дублетной химиотерапии в 1-й ли- нии с последующим прогрессированием заболевания, спо- собные перенести терапию 2-й линии. Ожидаемая продол- жительность жизни пациентов при отсутствии лечения со- ставляла около 4 мес [33]. Другими критериями включения были: 0-1 балл по шкале общего состояния онкологиче- ского больного Восточной объединенной группы онколо- гов (ECOG), возможность оценки ответа опухоли на лече- ние по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, версия 1.1), а также отсутствие тяжелой орган- ной недостаточности, определяемое как: фракция выброса левого желудочка более 50% или в пределах нормальных значений; абсолютное число нейтрофилов более 1500/мкл; число тромбоцитов более 75 000/мкл; клиренс креатинина более 45 мл/мин; уровень общего билирубина, не более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы; уровни аспартатаминотрансферазы и аланинами- нотрансферазы, не более чем в 3 раза превышающие верх- нюю границу нормы. Для проведения анализа на биомар- керы необходимо было наличие в архиве доступных об- разцов опухолевой ткани для всех пациентов. Критериями исключения были: предыдущая терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR; метастазы в голов- ной мозг; лучевая терапия в течение последних 4 нед пе- ред рандомизацией; наличие других злокачественных но- вообразований в настоящее время или выявленных за по- следние 3 года; интерстициальные заболевания легких в анамнезе; значимые или острые желудочно-кишечные за- болевания, проявляющиеся диареей как основным симп- томом; наличие в настоящее время или в анамнезе клини- чески значимых сердечно-сосудистых заболеваний; лю- бые другие серьезные сопутствующие заболевания или нарушения функции органов и систем, которые, по мне- нию исследователя, могли либо представлять угрозу для безопасности пациента, либо помешать оценке безопас- ности афатиниба; неспособность соблюсти протокол, по мнению исследователя; активный гепатит В или С; ВИЧ- инфекция; любые противопоказания к терапии афатини- бом или эрлотинибом; повышенная чувствительность к афатинибу, эрлотинибу или компонентам препаратов, применяемых в исследовании; большие хирургические вмешательства за последние 4 нед перед началом терапии по протоколу исследования; участие в клинических ис- следованиях по афатинибу ранее; применение любых препаратов в рамках других исследований за последние 4 нед перед рандомизацией; отсутствие прогрессирова- ния заболевания. Протокол исследования, разработанный в соответ- ствии с Хельсинкской декларацией, Международной кон- ференцией по гармонизации требований к клинической практике, а также в соответствии с регион-специфичны- ми регуляторными требованиями, был одобрен независи- мым этическим комитетом в каждом центре. Все пациен- ты подписывали добровольное информированное согла- сие на участие в исследовании. Рандомизация и маскирование Включенные пациенты были рандомизированы (1:1) на 2 группы: 1-я группа получала афатиниб, 2-я - эрлотиниб. Хотя при плоскоклеточном раке редко встречаются мута- ции EGFR, мы провели стратификацию по этнической принадлежности (восточно-азиатское и невосточно-ази- атское) для исключения потенциальных различий в ча- стоте мутаций EGFR между группами. Рандомизация осу- ществлялась с помощью программы генератора случай- ных чисел компанией Boeringer Ingelheim, с верификаци- ей независимым статистиком, и централизованно осу- ществлялась с помощью интерактивных систем голосово- го ответа или интерактивных систем веб-ответа; лица, не- посредственно участвовавшие в проведении и оценке ре- зультатов исследования, не имели доступа к схеме распре- деления пациентов по группам. Клиницисты и пациенты не маскировались в отношении распределения групп те- рапии. Дизайн исследования Пациенты основной группы получали афатиниб внутрь в дозе 40 мг в день однократно. После первого 28-дневно- го цикла тем пациентам, у которых не наблюдалось сыпи, диареи, мукозита или любых других побочных эффектов степени тяжести более 1, доза препарата могла быть уве- личена с 40 до 50 мг. Если у пациента возникали побоч- ные эффекты 3-й степени и выше, либо диарея 2-й степе- ни продолжительностью 2 дня и более, либо тошнота или рвота в течение 7 последовательных дней или дольше, не- смотря на проводимую поддерживающую терапию, при- ем препарата приостанавливали не более чем на 14 дней. После перерыва в терапии и снижения степени тяжести побочных эффектов до 1-й или менее (или до исходного уровня) проводили постепенное снижение дозы афати- ниба на 10 мг до минимальной дозы 20 мг. Лечение пре- кращали в тех случаях, когда не удавалось снизить тя- жесть побочных эффектов до 1-й степени или исходного уровня. Пациенты из группы сравнения получали эрлотиниб в соответствии с разрешенной дозой - 150 мг в день внутрь. В случае возникновения побочных эффектов до- пускалось снижение дозы эрлотиниба в соответствии с инструкцией к препарату. Как известно, курение приво- дит к индуцированию ферментов семейства цитохромов P450 (СYP), что может приводить к изменению плазмен- ной концентрации эрлотиниба у курящих пациентов [29]. image Рис. 1. Дизайн исследования. Скрининг 977 пациентов 182 - исключены 795 - включены в исследование 398 - рандомизированы в группу афатиниба 6 больных не получили лечение 397 - рандомизированы в группу эрлотиниба 2 больных не получили лечение 392 больных получили лечение* 395 больных получили лечение* 386 - закончили прием афатиниба 262 - прогрессирование заболевания 68 - из-за побочных эффектов 28 - отказались продолжать прием исследуемого препарата 19 - из-за ухудшения онкологического заболевания 4 - несоблюдение пациентом протокола - выпали из-под наблюдения - по другим причинам 392 - закончили прием эрлотиниба 277 - прогрессирование заболевания 52 - из-за побочных эффектов 19 - отказались продолжать прием исследуемого препарата 34 - из-за ухудшения онкологического заболевания 3 - несоблюдение пациентом протокола 2 - выпали из-под наблюдения 5 - по другим причинам 6 - продолжали лечение до последнего времени 3 - продолжали лечение до последнего времени *Получили хотя бы 1 дозу исследуемого препарата. Тем не менее в нашем исследовании мы не увеличивали дозу эрлотиниба у курящих пациентов, поскольку это не закреплено регуляторными документами и не приводит к увеличению эффективности лечения [30]. Лечение в обе- их группах продолжалось до начала прогрессирования заболевания либо до развития побочных эффектов, тре- бующих прекращения приема препарата, или по любым другим причинам, требующим прекращения лечения. Оценку состояния опухоли проводили методами ком- пьютерной или магнитно-резонансной томографии - визуализацию не более 5 основных опухолевых очагов выполняли перед началом исследования, затем на 8, 12, 16-й неделе и в дальнейшем каждые 8 нед до наступления подтвержденного прогрессирования заболевания или вы- хода из исследования по какой-либо другой причине. Сканы просматривались специалистами экспертной группы независимого центра, не имевшими доступа к схе- ме распределения пациентов по группам. Степень тяже- сти побочных эффектов оценивали в соответствии со шкалой CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 3.0. Оценку лабораторных показателей (анализ мочи, биохимический и общий анализ крови) проводили в момент скрининга, при 1-м визите каждого цикла и в конце лечения. Оценку результатов лечения проводили на 1-м визите каждого цикла с использованием опросника QLQ-C30, разработанного группой оценки качества жизни Европей- ской организации исследования и лечения рака, и его мо- дуля QLQ-LC13, специально разработанного для легочной локализации рака. Мы оценивали долю пациентов с улуч- шением, время до ухудшения, а также динамику заранее определенных симптомов, характерных для рака легких, - кашель, одышка и боль. Результаты этих наблюдений наря- ду с результатами анализа биомаркеров приведены ниже. Независимый контролирующий комитет регулярно проводил оценку эффективности и безопасности данных. Оценка результатов Первичной конечной точкой была ВБП, которую опре- деляли как период времени от рандомизации до прогрес- сирования либо смерти больного - в зависимости от то- го, что произойдет раньше. Оценку ВБП проводил цент- ральный независимый комитет в соответствии с крите- риями RECIST (версия 1.1). Ключевой вторичной конеч- ной точкой была ОВ, определяемая как период времени от рандомизации до смерти больного. Другими вторич- ными конечными точками в исследовании были: доля па- циентов с объективным ответом (полный ответ - CR или частичный ответ - PR); доля пациентов, у которых был до- стигнут контроль заболевания, определяемый как CR, PR, стабилизация заболевания (SD) или non-CR и non-PD (NN; стабилизация дополнительных опухолевых очагов при отсутствии исходного состояния основных опухоле- вых очагов); уменьшение объема опухоли (максимальное уменьшение суммарного диаметра основных опухолевых очагов) и ряд параметров, фиксируемых пациентом. Для уровня контроля заболевания выполняли post-hoc-тест, исключая пациентов с вариантом ответа NN. Статистический анализ Для достижения 90% мощности выборки при проведе- нии лог-ранк-теста (log-rank) требовалось оценить 372 случая ВБП с учетом предположения, что отношение рис- ков (HR) составляет 0,714 для афатиниба относительно эрлотиниба (медиана ВБП 3,2 мес против 2,3 мес соответ- ственно), двусторонний =0,05. Первичный анализ ОВ планировался по достижении числа смертей, равного 632, и должен был быть проведен в том случае, если ВБП будет статистически достоверна. Такое число смертей должно было обеспечить 80% мощность выборки для лог-ранк-те- ста с учетом предположения, что HR 0,8 для афатиниба относительно эрлотиниба (медиана ОВ 8,8 и 7,0 мес соот- ветственно), =0,05. После того как у 130 пациентов из первых 176 было за- фиксировано прогрессирование заболевания или насту- пила смерть, был проведен промежуточный анализ. Ана- лиз проводился подрядной организацией контролирую- щего комитета, которая проверяла результаты с целью вы- бора дальнейшей тактики: 1) продолжать набор, пока не будут рандомизированы 800 пациентов, как и планирова- лось, либо 2) частично ограничить набор пациентов до 500, необходимого числа для анализа ВБП, либо 3) пре- кратить набор пациентов. Исследование не было прекра- щено, и было разрешено продолжить набор пациентов до полного числа. Компания Boehringer Ingelheim и команда исследователей не были осведомлены об этом и были оповещены только об окончательном решении контро- лирующего комитета. При проведении промежуточного анализа и принятии решения об остановке исследования использовалась граница Haybittle-Peto. Для сравнения выживаемости в группах афатиниба и эрлотиниба применяли лог-ранк-тест (стратифициро- ванный по этническому происхождению с двусторонним =0,05). HR и соответствующий 95% доверительный ин- Таблица 1. Исходные характеристики Афатиниб (n=398) Эрлотиниб (n=397) Пол Мужской 335 (84%) 331 (83%) Женский 63 (16%) 66 (17%) Медиана возраста, лет (диапазон) 65,0 (36-84) 64,0 (35-88) Возрастная группа <65 лет 189 (47%) 210 (53%) ≥65 лет 209 (53%) 187 (47%) Исходное ECOG PS 0 126 (32%) 134 (34%) 1 269 (68%) 262 (66%) 2* 3 (<1%) 1 (<1%) Этническое происхождение Невосточно-азиатское 312 (78%) 311 (78%) Восточно-азиатское 86 (22%) 86 (22%) Статус курения Никогда не курили 26 (7%) 18 (5%) Бросили курить, умеренно курившие** 11 (3%) 12 (3%) Курят в настоящий момент и другие бросившие*** 361 (91%) 367 (92%) Медиана времени с момента установ- ления диагноза, годы (диапазон) 0,8 (0,2-9,3) 0,7 (0,2-13,5) Гистологический тип опухоли**** Плоскоклеточный 381 (96%) 382 (96%) Смешанный 17 (4%) 15 (4%) Предшествующая дублетная схема На основе карбоплатина 249 (63%) 229 (58%) На основе цисплатина 163 (41%) 198 (50%) Другие схемы 5 (1%) 8 (2%) Клиническая стадия на момент скрининга IIIA 1 (<1%) 4 (1%) IIIB 48 (12%) 48 (12%) IV 349 (88%) 345 (87%) Лучший ответ на химиотерапию***** CR или PR 186 (47%) 185 (47%) SD 161 (40%) 167 (42%) Неизвестно 47 (12%) 42 (11%) Примечание. Данные представлены в процентах, если не указано дру- гое. ECOG PS - общее состояние онкологического больного по шкале ECOG. *Нарушения протокола. **Менее 15 пачко-лет, бросили курить более чем за год до установления диагноза. ***71 (18%) vs 85 (21%) курили на момент исследования. ****У 3 пациентов из группы эрлоти- ниба был выявлен недифференцированный рак, однако они были от- несены в группу плоскоклеточного рака исследователями, проводив- шими лечение. *****У 7 пациентов (4 из группы афатиниба и 3 из груп- пы эрлотиниба) наблюдался наилучший ответ прогрессирующего опу- холевого заболевания на химиотерапию. тервал (ДИ) для оценки выживаемости рассчитывали с помощью пропорциональной модели Кокса; кривые Ка- плана-Мейера и 95% ДИ вычисляли с помощью формулы Гринвуда. Для оценки различий в доле пациентов с общим ответом и контролем заболевания между группами при- меняли модель логистической регрессии. HR для оценки динамики симптоматики вычисляли с помощью модели пропорциональных рисков. Двусторонние значения p, стратифицированные по этническому происхождению, рассчитывали с помощью лог-ранк-теста. Все вычисления эффективности проводились в рандомизированной по- пуляции (ITT - включенных в исследование больных). Безопасность лечения оценивали с включением всех больных, получивших как минимум 1 дозу изучаемого препарата. Был проведен наглядный анализ побочных эффектов. Статистический анализ проводился с примене- нием программы SAS (версия 9.2). Данное исследование зарегистрировано на портале CinicalTrials.gov, NCT01523587. Роль спонсора Дизайн исследования LUX-Lung 8 был разработан руко- водящим комитетом (Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Vassilis Georgoulias, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel, Vikram K. Chand, Glenwood D. Goss) при поддержке спонсора. Спонсор также принимал участие в управлении базой данных клинического исследования, анализе дан- ных в соответствии со статистическим планом и принимал решения при исследовательской работе совместно с руко- водящим комитетом исследователей. Члены руководящего комитета имели доступ к необработанным данным. Все ав- торы участвовали в принятии окончательного решения при публикации данной работы. Каждый из соответствую- щих авторов имел полный доступ ко всем данным и несет ответственность за данную публикацию. Результаты За период с 30 марта 2012 г. до 30 января 2014 г. был проведен скрининг 977 пациентов, из которых 795 были включены в исследование. В группу афатиниба были ран- домизированы 398 пациентов, 397 - в группу эрлотиниба (рис. 1). По исходным характеристикам группы были хо- рошо сбалансированы (табл. 1). Медиана возраста соста- вила 64 года, 666 мужчин, 172 - восточно-азиатского про- исхождения, 751 курящий. Было запланировано, что первичный анализ ВБП будет проведен, когда будет достигнуто определенное количе- ство событий, утвержденное центральным независимым комитетом (7 октября 2013 г.); к этому времени набор в исследование продолжался. Медиана времени наблюде- ния составила 6,7 мес (3,1-10,2); лечение афатинибом привело к достоверному увеличению ВБП по сравнению с эрлотинибом [медиана ВБП 2,4 мес (95% ДИ 1,9-2,9) vs 1,9 мес (1,9-2,2), HR 0,82 (95% ДИ 0,68-1,00); p=0,0427]. Во время первичного анализа ОВ был повторно прове- ден анализ ВБП с участием уже всех включенных пациен- тов, после того как в группе афатиниба произошло 307 смертельных исходов, в группе эрлотиниба - 325 смер- тельных исходов (закрытие базы данных - 2 марта 2015 г.). К этому времени в группе афатиниба произошло 299 событий ВБП, в группе эрлотиниба - 306. Медиана ВБП составила 2,6 мес в группе афатиниба (95% ДИ 2,0- 2,9) и 1,9 мес - в группе эрлотиниба (1,9-2,1); HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,96); p=0,0103; рис. 2, а. Анализ в подгруп- пах показал более благоприятные результаты в группе афатиниба (рис. 2, б). Похожие результаты были получе- ны при повторной оценке ВБП исследовательской груп- пой во время проведения первичного анализа ОВ [медиа- на ВБП 2,7 мес (95% ДИ 2,0-3,3) vs 1,9 мес (1,9-2,0); HR 0,79 (95% ДИ 0,68-0,91); p=0,0012]. В среднем через 18,4 мес наблюдения (13,3-22,4) ОВ достоверно увеличилась в группе афатиниба по сравне- нию с группой эрлотиниба; медиана ОВ в группе афати- ниба составила 7,9 мес (95% ДИ 7,2-8,7), в группе эрлоти- ниба - 6,8 мес (95% ДИ 5,9-7,8); HR 0,81 (95% ДИ 0,69- 0,95); p=0,0077; рис. 3, а. Рассчитанная по методу Капла- на-Мейера 6-месячная выживаемость составила 63,6% в группе афатиниба (95% ДИ 58,6-68,2) vs 54,6% в группе эрлотиниба (95% ДИ 49,5-59,4); p=0,0099. Годичная выжи- ваемость составила 36,4% в группе афатиниба (95% ДИ 31,6-41,2) vs 28,2% в группе эрлотиниба (23,8-32,9); p=0,0155. 18-месячная выживаемость составила 22,0% в группе афатиниба (95% ДИ 17,6-26,7) vs 14,4% в группе эрлотиниба (10,7-18,6); p=0,0132. Все указанные показа- тели имели достоверное преимущество в группе афати- ниба. Достоверное увеличение ОВ на фоне афатиниба на- блюдалось во всех подгруппах (рис. 3, б). 182 (46%) из 392 пациентов группы афатиниба и 192 (49%) из 395 пациен- тов группы эрлотиниба получили как минимум 1 линию терапии. Наиболее часто в качестве терапии 2-й линии пациенты получали доцетаксел - 93 (24%) vs 103 (26%) - и гемцитабин - 41 (10%) vs 43 (11%). image Рис. 2. ВБП: а - в соответствии с независимой контрольной оценкой всех рандомизированных пациентов (первичная конечная точка); б - независимая контроль- ная оценка в подгруппах. а 100 80 БПВ, % 60 40 20 Афатиниб Эрлотиниб Афатиниб: медиана 2,6 мес (95% ДИ 2,0-2,9) Эрлотиниб: медиана 1,9 мес (95% ДИ 1,9-2,1) HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,96); p=0,0103 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Время, мес Число пациентов с риском Афатиниб 398 139 50 30 14 10 5 2 2 0 Эрлотиниб 397 99 34 17 10 2 1 1 1 0 б Медиана ВБП, мес Число событий/пациентов (95% Афатиниб ДИ) Эрлотиниб HR (95% ДИ) p Всего Этническое происхождение 605/795 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,1) 0,81 (0,69-0,96) Невосточно-азиатское 487/623 2,5 (2,0-2,9) 2,0 (1,9-2,2) 0,90 (0,75-1,07) Восточно-азиатское 118/172 2,8 (1,9-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,54 (0,37-0,79) 0,0122 Пол Мужской 512/666 2,6 (2,0-2,9) 2,0 (1,9-2,3) 0,83 (0,70-0,99) 0,3863 Женский 93/129 2,7 (1,9-3,8) 1,9 (1,8-2,1) 0,74 (0,49-1,11) Лучший ответ на химиотерапию 1-й линии CR или PR 287/371 2,7 (2,0-3,1) 1,9 (1,9-2,3) 0,87 (0,69-1,10) SD 246/328 2,6 (1,9-3,3) 2,0 (1,9-2,7) 0,83 (0,64-1,06) 0,2815 Неизвестно 65/89 2,8 (1,9-5,6) 1,9 (1,8-2,8) 0,54 (0,33-0,90) Интервал между окончанием химиотерапии 1-й линии и началом терапии 2-й линии <16 нед 340/436 1,9 (1,9-2,4) 1,9 (1,9-2,0) 0,87 (0,71-1,08) ≥16 нед 265/359 3,3 (2,7-3,7) 2,2 (1,9-2,8) 0,77 (0,60-0,98) Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный 579/763 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,1) 0,82 (0,70-0,97) Смешанный 26/32 1,9 (0,9-5,3) 1,6 (0,4-2,8) 0,61 (0,28-1,33) Статус курения Никогда не курили 32/44 2,8 (1,9-7,4) 1,8 (1,5-5,5) 0,55 (0,27-1,11) 0,5556 0,1955 Бросили курить, умеренно курившие 14/23 5,6 (1,0-NR) 1,9 (1,6-6,3) 0,44 (0,14-1,37) 0,1506 Курят в настоящее время и другие бросившие 559/728 2,6 (2,0-2,8) 1,9 (1,9-2,2) 0,85 (0,72-1,01) Исходный статус ECOG PS 0 207/260 3,0 (2,0-4,3) 1,9 (1,9-2,4) 0,68 (0,51-0,89) 1 395/531 2,5 (1,9-2,8) 1,9 (1,9-2,3) 0,87 (0,72-1,06) Возраст <65 лет 301/399 2,0 (1,9-2,7) 1,9 (1,9-2,1) 0,81 (0,65-1,02) ≥65 лет 304/396 2,8 (2,4-3,7) 2,0 (1,9-2,4) 0,83 (0,66-1,04) Получал ли поддерживающую терапию 0,2488 0,7657 Нет 566/750 2,6 (2,0-2,9) 1,9 (1,9-2,2) 0,81 (0,68-0,95) Да 39/45 2,0 (1,7-4,3) 1,9 (1,3-3,0) 0,88 (0,47-1,68) 0,7159 0,0625 0,25 1 4 16 В пользу афатиниба В пользу эрлотиниба Примечание. NR - не достигнут. *Менее 15 пачко-лет, бросил курить более чем за год до момента установления диагноза. По результатам отчета независимого комитета в груп- пе афатиниба было больше пациентов с объективным ответом опухоли на лечение по сравнению с группой эр- лотиниба (табл. 2). Контроль заболевания был достовер- но выше в группе афатиниба по сравнению с группой эрлотиниба (см. табл. 2). Медиана длительности объ- ективного ответа составила 7,3 мес (95% ДИ 3,7-16,5) в группе афатиниба vs 3,7 мес (2,6-10,2) в группе эрлоти- image Рис. 3. ОВ: а - все рандомизированные пациенты (ключевая конечная точка); б - анализ в подгруппах. а 100 80 OВ, % 60 40 20 Афатиниб Эрлотиниб Афатиниб: медиана 7,9 мес (95% ДИ 7,2-8,7) Эрлотиниб: медиана 6,8 мес (95% ДИ 5,9-7,8) HR 0,81 (95% ДИ 0,69-0,95); p=0,0077 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Число пациентов с риском Время, мес Афатиниб 398 316 249 170 124 82 47 28 10 4 0 Эрлотиниб 397 305 210 150 94 54 30 11 4 2 0 б Число Медиана ВБП, мес (95% ДИ) HR (95% ДИ) p событий/пациентов Афатиниб Эрлотиниб Всего 632/795 7,9 (7,2-8,7) 6,8 (5,9-7,8) 0,81 (0,69-0,95) Этническое происхождение Невосточно-азиатское 500/623 7,5 (6,7-8,4) 6,7 (5,8-7,8) 0,87 (0,73-1,03) Восточно-азиатское 132/172 9,6 (7,3-14,1) 7,2 (4,9-8,9) 0,62 (0,44-0,88) 0,1101 Пол Мужской 533/666 8,1 (7,2-9,0) 6,9 (5,9-8,0) 0,82 (0,69-0,97) Женский 99/129 7,3 (5,4-10,9) 5,8 (4,6-8,2) 0,77 (0,51-1,14) 0,7032 Лучший ответ на химиотерапию 1-й линии CR или PR 285/371 8,5 (7,3-10,7) 8,4 (6,9-10,2) 0,91 (0,72-1,15) SD 271/328 7,4 (6,5-8,7) 5,8 (4,7-6,9) 0,71 (0,56-0,90) 0,2584 Неизвестно 69/89 8,3 (6,3-10,9) 5,8 (3,7-9,4) 0,72 (0,44-1,17) Интервал между окончанием химиотерапии 1-й линии и началом терапии 2-й линии <16 нед 366/436 6,6 (5,6-7,7) 5,6 (4,9-6,4) 0,78 (0,63-0,96) ≥16 нед 266/359 9,2 (7,9-11,6) 8,9 (7,8-10,1) 0,88 (0,69-1,12) 0,4493 Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный 602/763 8,0 (7,2-8,8) 6,9 (6,2-8,0) 0,82 (0,70-0,96) Смешанный Статус курения 30/32 7,4 (0,9-16,5) 3,6 (1,4-5,3) 0,55 (0,26-1,17) 0,1997 Никогда не курили 34/44 7,6 (3,2-15,4) 6,8 (1,8-13,2) 0,77 (0,37-1,57) Бросили курить, умеренно курившие 19/23 12,4 (4,9-17,0) 8,2 (3,5-10,8) 0,43 (0,16-1,12) 0,8177 Курят в настоящее время и другие бросившие 579/728 7,8 (7,1-8,7) 6,8 (5,9-7,8) 0,81 (0,69-0,96) Исходный статус ECOG PS 0 197/260 12,0 (8,0-14,1) 9,6 (7,4-11,6) 0,76 (0,51-1,01) 1 Возраст <65 лет 431/531 327/399 6,7 (6,1-8,1) 8,4 (7,2-11,2) 5,7 (5,1-6,7) 6,1 (5,3-7,3) 0,80 (0,66-0,97) 0,9088 0,68 (0,55-0,85) ≥65 лет 305/396 7,4 (6,4-8,6) 7,7 (6,4-8,8) 0,95 (0,76-1,19) 0,0498 Получал ли поддерживающую терапию Нет 599/750 7,8 (7,2-8,7) 6,8 (5,8-7,8) 0,79 (0,68-0,93) Да 33/45 8,4 (6,5-13,8) 7,0 (2,1-24,7) 1,07 (0,52-2,17) 0,4135 0,0625 0,25 1 4 16 В пользу афатиниба В пользу эрлотиниба *Менее 15 пачко-лет и бросил курить более чем за год до момента установления диагноза. ниба. Между группами не наблюдалось достоверных различий максимального процентного снижения суммарного размера основных опухолевых очагов, од- нако в группе афатиниба это снижение было более вы- раженным. Уменьшение объема опухоли наблюдалось у 103 (26%) из 398 пациентов группы афатиниба и у 90 (23%) из 397 пациентов группы эрлотиниба. В соответ- ствии с отчетом исследователей в группе афатиниба вы- являлось достоверное увеличение как доли пациентов с объективным ответом [43 (11%) vs 16 (4%); p=0,0005], так Таблица 2. Лучший общий ответ опухоли на лечение по результатам независимого контроля без связи с наличием подтверждения Афатиниб (n=398) Эрлотиниб (n=397) p Контроль заболевания 201 (51%) 157 (40%) 0,0020 Исключая пациентов с NN* 146 (37%) 114 (29%) 0,0170 Объективный ответ 22 (6%) 11 (3%) 0,0551 CR 1 (<1%) 0 (0%) .. PR 21 (5%) 11 (3%) .. SD* 124 (31%) 103 (26%) .. NN** 55 (14%) 43 (11%) .. PD 133 (33%) 169 (43%) .. NE 64 (16%) 71 (18%) .. Примечание. Данные представлены в процентах, если не указано другое. PD - прогрессирование заболевания. NE - не оценены. *42 дня и более после рандомизации. **Анализ post-hoc. Таблица 3. Наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты лечения Афатиниб (n=392) Эрлотиниб (n=395) 1-й степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень 1-я степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень Диарея 165 (42%) 68 (17%) 39 (10%) 2 (<1%) 94 (24%) 28 (7%) 9 (2%) 1 (<1%) Сыпь или акне* 157 (40%) 83 (21%) 23 (6%) 0 (0%) 142 (36%) 83 (21%) 41 (10%) 0 (0%) Стоматит* 65 (17%) 32 (8%) 16 (4%) 0 (0%) 21 (5%) 13 (3%) 0 (0%) 0 (0%) Слабость* 33 (8%) 20 (5%) 6 (2%) 0 (0%) 24 (6%) 17 (4%) 7 (2%) 0 (0%) Тошнота 35 (9%) 13 (3%) 4 (1%) 0 (0%) 20 (5%) 5 (1%) 3 (<1%) 0 (0%) Снижение аппетита 31 (8%) 16 (4%) 3 (<1%) 0 (0%) 24 (6%) 15 (4%) 2 (<1%) 0 (0%) Паронихия* 28 (7%) 11 (3%) 2 (<1%) 0 (0%) 9 (2%) 7 (2%) 1 (<1%) 0 (0%) Сухость кожи 28 (7%) 4 (1%) 2 (<1%) 0 (0%) 34 (9%) 7 (2%) 0 (0%) 0 (0%) Прурит 22 (6%) 9 (2%) 1 (<1%) 0 (0%) 37 (9%) 10 (3%) 0 (0%) 0 (0%) Рвота 20 (5%) 8 (2%) 3 (<1%) 0 (0%) 7 (2%) 4 (1%) 2 (<1%) 0 (0%) Обезвоживание 2 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%) 4 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (<1%) 0 (0%) Примечание. Включает события, которые произошли у более чем 10% больных с побочными эффектами 1-2-й степени или у более чем 1% больных с побочными эффектами 3-5-й степени в любой из исследуемых групп. *Групповой термин. и пациентов с контролем заболевания [203 (51%) vs 156 (39%); p=0,0009]. Также в группе афатиниба больше пациентов отмечали улучшение качества жизни, связанного с состоянием здо- ровья [121 (36%) из 339 vs 96 (28%) из 339; p=0,041]. Досто- верно больше пациентов из группы афатиниба по сравне- нию с группой эрлотиниба отмечали уменьшение кашля [147 (43%) из 339 vs 120 (35%) из 341; p=0,029]. По умень- шению одышки [174 (51%) из 339 vs 150 (44%) из 340; p=0,061] и болевого синдрома [138 (40%) из 343 vs 134 (39%) из 342; p=0,775] между группами не было выявлено достоверных различий. Применение афатиниба привело к задержке времени до прогрессирования одышки по сравнению с эрлотинибом [медиана 2,6 мес (95% ДИ 2,0- 2,9) vs 1,9 мес (1,9-2,3); HR 0,79 (95% ДИ 0,66-0,94); p=0,0078]. Время до усиления болевого синдрома практи- чески не различалось между группами [медиана 2,5 мес (95% ДИ 2,0-2,8) vs 2,4 мес (1,9-2,8); HR 0,99 (95% ДИ 0,82-1,18); p=0,8690]. Аналогично между группами не бы- ло различий во времени до усиления кашля [медиана 4,5 мес (95% ДИ 2,9-4,9) vs 3,7 мес (2,8-4,7); HR=0,89 (95% ДИ 0,72-1,09); p=0,2562]. К моменту закрытия базы данных среднее время лече- ния составило 121 день (2-840) в группе афатиниба и 97 дней (4-619) в группе эрлотиниба. Из 392 больных группы афатиниба 39 (10%) получали увеличенную дозу 50 мг в среднем в течение 106 дней (4-588). Между группами не было различий в доле больных, у ко- торых развились нежелательные явления (НЯ): у 390 (99%) из 392 больных в группе афатиниба и у 385 (97%) из 395 больных группы эрлотиниба. Тяжесть НЯ была схожей в обеих группах - степень тяжести 3-я и более: 224 (57%) vs 227 (57%); 366 (93%) из 392 больных группы афатиниба и 321 (81%) из 395 больных группы эрлотиниба отмечали развитие НЯ, связанных с приемом препарата. Побочные эффекты 3-й степени тяжести развились у 99 (25%) боль- ных из группы афатиниба и у 64 (16%) из группы эрлоти- ниба. Побочные явления 4-й степени наблюдались у 5 (1%) больных в группе афатиниба и у 2 (менее 1%) больных в группе эрлотиниба. Наиболее часто встречающимися по- бочными эффектами были диарея, сыпь или акне, сла- бость и стоматит в группе афатиниба; в группе эрлотини- ба - сыпь или акне, диарея, слабость и прурит. Токсич- ность в виде диареи 3-й степени тяжести в связи с прие- мом препарата чаще встречалась в группе афатиниба, то- гда как в группе эрлотиниба чаще наблюдалась кожная токсичность 3-й степени тяжести (сыпь или акне) в связи с приемом препарата (табл. 3). Частота развития серьезных НЯ (по любым причинам) не отличалась в группах: 173 (44%) из 392 больных груп- пы афатиниба и 174 (44%) из 395 больных группы эрло- тиниба; у 47 (12%) больных из группы афатиниба и у 22 (6%) больных из группы эрлотиниба развитие серьез- ных НЯ было ассоциировано с приемом препарата. Наи- более часто встречающимися серьезными побочными эффектами (более чем у 2 пациентов) были диарея [15 (4%)], дегидратация [7 (2%)] и острая почечная недо- статочность [4 (1%)] - в группе афатиниба и диарея [6 (2%)] - в группе эрлотиниба. Снижение дозы препарата вследствие развития побоч- ных эффектов потребовалось у 104 (27%) из 392 больных группы афатиниба и у 56 (14%) из 395 больных группы эрлотиниба. 79 (20%) vs 67 (17%) вынуждены были пре- кратить прием препарата из-за развития побочных эф- фектов. Прекращение приема препарата вследствие диа- реи встречалось редко - 16 (4%) в группе афатиниба vs 6 (2%) в группе эрлотиниба, - так же, как и вследствие раз- вившейся кожной токсичности - 10 (3%) в группе афати- ниба vs 8 (2%) в группе эрлотиниба. Из-за НЯ, развивших- ся, по мнению исследователей, в связи с приемом препа- рата, умерли 6 пациентов из группы афатиниба (2 от ин- терстициального заболевания легких и по 1 пациенту от пневмонии, дыхательной недостаточности, острой по- чечной недостаточности и общего ухудшения состояния здоровья) и 5 пациентов из группы эрлотиниба (пневмо- ния, перитонит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит, кишечная непроходимость). Обсуждение На сегодняшний день LUX-Lung 8 является крупнейшим проспективным сравнительным исследованием эффектив- ности 2 ингибиторов тирозинкиназы в терапии 2-й линии плоскоклеточного рака легкого. Исследование достигло первичной конечной точки (ВБП) и ключевой вторичной конечной точки (ОВ). Насколько нам известно, афатиниб - первый препарат, позволивший достоверно увеличить вы- живаемость во 2-й линии терапии плоскоклеточного НМРЛ в сравнении с зарегистрированными ингибиторами тиро- зинкиназы EGFR. Можно дискутировать, является ли уве- личение медианы ОВ на фоне приема афатиниба на 1,1 мес клинически значимым, однако обнадеживает тот факт, что долгосрочная выживаемость через 12 и 18 мес была досто- верно выше при лечении афатинибом. При условии, что плоскоклеточный рак легкого является одним из наиболее генетически обусловленных и трудно поддающихся лече- нию видов рака, подобное улучшение можно считать кли- нически значимым. Также применение афатиниба ассо- циировалось с умеренным увеличением объективного от- вета, контроля заболевания, улучшением симптоматики по сравнению с эрлотинибом. Частота побочных эффектов не отличалась между группами и соответствовала профилю безопасности исследованных препаратов. Побочные эф- фекты были предсказуемы и управляемы. Основываясь на доступных данных клинических иссле- дований и схожих способах применения, в качестве препа- рата сравнения мы использовали эрлотиниб, а не доцетак- сел. Метаанализы клинических исследований, сравниваю- щих ингибиторы тирозинкиназы EGFR с химиотерапией в терапии 2-й линии, показывают лучшую переносимость группы ингибиторов тирозинкиназы EGFR при доказан- ной сравнимой ОВ - как в общей популяции пациентов с НМРЛ, так и в популяции пациентов с диким типом EGFR [31]. Более того, анализ в подгруппах в исследовании III фа- зы BR.21 [13] продемонстрировал увеличение ВБП и ОВ у пациентов с плоскоклеточным раком легкого при лечении эрлотинибом по сравнению с плацебо (HR 0,66, p=0,009), эффект был аналогичен таковому при приеме доцетаксела [32]. Несмотря на то что результаты исследования III фазы TAILOR [33] показали, что доцетаксел в терапии 2-й линии превосходит эрлотиниб у пациентов с НМРЛ и диким ти- пом EGFR, представляется, что это улучшение в основном достигается за счет пациентов с гистологией аденокарци- номы: ОВ у пациентов с плоскоклеточной гистологией не различалась между группами (HR 0,9; 95% ДИ 0,49-1,65). Поскольку мутации EGFR достаточно редко встречаются при плоскоклеточном раке легкого [12, 20], в рутинной клинической практике в таких случаях молекулярное ис- следование обычно не проводится. Так, в настоящем иссле- довании тест на экспрессию EGFR не был обязательным. Однако результаты проведенного post-hoc-анализа хра- нившихся в архиве образцов ткани (как часть проводимо- го в настоящее время расширенного исследования потен- циальных биомаркеров) согласуются с результатами пре- дыдущих исследований. Так, в подгруппе из 238 пациентов, отобранных на основе критерия клинического улучшения на фоне афатиниба или эрлотиниба [ВБП≥2 мес (клиниче- ское улучшение, n=144) плюс контрольная группа с ВБП≤2 меc (рефрактерные к лечению, n=94)], общая доля пациентов с мутацией EGFR была низкой - 14 (6%). Более того, амплификация EGFR присутствовала только у 15 (6%) пациентов: 9 - из группы афатиниба и 6 - из группы эрло- тиниба. С учетом этих наблюдений маловероятно, что по- лученное в нашем исследовании улучшение показателей выживаемости на фоне афатиниба объясняется молеку- лярными аберрациями рецептора EGFR. Возможно, это улучшение обусловлено более высокой способностью и более выраженной необратимостью блокирования других рецепторов семейства ErbB афатинибом по сравнению с ингибированием только рецепторов EGFR. Действительно, эти рецепторы вовлечены в патобиологические механиз- мы развития плоскоклеточного рака легких. Показано, что до 20% плоскоклеточных раков легкого экспрессируют HER2, примерно в 5% случаев встречается выраженная ги- перэкспрессия HER2 [17-19] и примерно в 30% случаев плоскоклеточного рака легкого определяется гипер- экспрессия HER3 [34]. Кроме того, проведенный обшир- ный анализ случаев плоскоклеточного рака легкого [20] выявил генетические аберрации HER2 (4%) и HER3 (2%), а также в нескольких сигнальных молекулах рецепторов се- мейства ErbB: KRAS (3%), HRAS (3%), BRAF (4%), RASA1 (4%), NF1 (11%) и NRG1. На основании этих данных мы сделали вывод, что афатиниб способен блокировать аберрантные нисходящие многокомпонентные сигнальные каскады ре- цепторов семейства ErbB у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, вероятно, благодаря своей способности ин- гибировать димеризацию [35]. Показано, что ряд других лекарственных средств облада- ет обнадеживающей противоопухолевой активностью в отношении плоскоклеточного рака легкого, особенно пре- параты для иммунотерапии (ниволумаб и пембролизумаб). В одногрупповом исследовании II фазы [7] у 15% пациен- тов, получавших ниволумаб (ингибитор рецепторов PD-1), был получен объективный ответ с медианой ВБП 1,9 мес (95% ДИ 1,8-3,2) и медианой ОВ 8,2 мес (6,1-10,9). В это исследование были включены 117 пациентов с распро- страненным плоскоклеточным раком легкого, получавших интенсивную предыдущую терапию (более 2 курсов тера- пии). Исследование III фазы CheckMate-017 [8], в котором проводилось сравнение ниволумаба (n=135) с доцетаксе- лом (n=137) во 2-й линии системной терапии плоскокле- точного рака легкого, было остановлено, так как была до- стигнута первичная конечная точка - ОВ (медиана ОВ 9,2 меc vs 6,0 мес; HR 0,59; 95% ДИ 0,44-0,79); p<0,001. На ос- новании этих данных ниволумаб был одобрен FDA для те- рапии 2-й линии метастатического плоскоклеточного ра- ка легкого с прогрессированием во время или после плати- носодержащей химиотерапии. Медиана ОВ на фоне доце- таксела в исследовании CheckMate-017 была ниже полу- ченной в предыдущих исследованиях у пациентов с плос- коклеточным раком (примерно 7,5 мес) [5]. Проводимый в настоящее время анализ на биомаркеры в исследовании CheckMate-017, возможно, поможет понять, какой препа- рат больше подходит для каждого конкретного пациента. Для лечения НМРЛ, в том числе и плоскоклеточного ра- ка, также одобрен новый препарат рамуцирумаб (моно- клональное антитело, блокирующее рецептор VEGFR-2) в комбинации с доцетакселом. В подгрупповом анализе ис- следования III фазы REVEL у 171 пациента с плоскокле- точным раком легкого медиана ОВ в группе рамуцирумаб + доцетаксел составила 9,5 мес (95% ДИ 4,4-17,6) и 8,2 мес в группе монотерапии доцетакселом [95% ДИ 3,6-14,9; HR 0,88 (95% ДИ 0,69-1,13)] [6]. Правда, надо заметить, что в этом исследовании не было достаточной мощности для подгруппового анализа. Профиль безопасности афатиниба хорошо изучен на основе крупных клинических программ с участием около 6600 пациентов и постмаркетинговых исследований. Спектр побочных эффектов на фоне приема афатиниба в исследовании LUX-Lung 8 был сопоставим с таковым в предыдущих исследованиях и предсказуем [23, 24, 26, 37]. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были класс-специфичные осложнения со стороны желу- дочно-кишечного тракта и кожная токсичность. Неболь- шое число случаев прекращения приема препарата из-за развития побочных явлений (в том числе класс-специ- фичных диареи и сыпи) свидетельствует о том, что реко- мендованная схема снижения дозы и методы поддержи- вающей терапии были вполне достаточными для того, чтобы позволить пациентам продолжать лечение афати- нибом до тех пор, пока имеется клинический эффект. По- лученные в исследовании данные позволяют сделать вы- вод, что афатиниб может рассматриваться как дополни- тельная опция в терапии больных распространенным плоскоклеточным раком легкого. Вклад участников в исследование Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Konstantinos Syrigos, Vassilis Georgoulias, Wei Li, Andrea Ardizzoni, Shirish M.Gadgeel, Bushi Wang, Vikram K. Chand и Glenwood D. Goss разрабатывали дизайн исследования. Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Manuel Cobo, Shun Lu, Konstantinos Syrigos, Ki Hyeong Lee, Erdem Göker, Vassilis Georgoulias, Wei Li, Do- lores Isla, Salih Z. Guclu, Alessandro Morabito, Young J. Min, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel и Glenwood D. Goss проводили набор пациентов. Enriqueta Felip, Shun Lu, Kon- stantinos Syrigos, Ki Hyeong Lee, Erdem Göker, Wei Li, Dolores Isla, Salih Z. Guclu и Shirish M. Gadgeel осуществляли сбор данных. Jean-Charles Soria, Enriqueta Felip, Shun Lu, Ki Hyeong Lee, Wei Li, Dolores Isla, Alessandro Morabito, Young J. Min, Andrea Ardizzoni, Shirish M. Gadgeel, Bushi Wang, Vikram K. Chand и Glenwood D. Goss проводили ана- лиз и интерпретацию данных. Все авторы принимали участие при составлении и редактировании статьи, а так- же при утверждении окончательной версии для печати. Декларация конфликта интересов Jean-Charles Soria получил персональное вознагражде- ние от компаний Boehringer Ingelheim и Roche за оказание консультативной помощи. Enriqueta Felip получила возна- граждение за консультативные услуги от компаний Eli Lilly, Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim, а также за работу в Бю- ро докладчиков от компании AstraZeneca и Novartis. Shun Lu получил вознаграждение за консультативные услуги от компании Boehringer Ingelheim. Alessandro Morabito полу- чил персональное вознаграждение от компаний Roche, As- traZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer и Bayer. Andrea Ardiz- zoni получил гонорар и вознаграждение за консультатив- ную помощь от компаний Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Bristol-Mayers Squibb и MSD. Shirish M. Gadgeel получил воз- награждение за советнические услуги от компании Boehringer Ingelheim. Bushi Wang является сотрудником Boehringer Ingelheim. Vikram K. Chand является сотрудни- ком Boehringer Ingelheim. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.

About the authors

Jean-Charles Soria

Email: Jean-Charles.Soria@gustaveroussy.fr

Enriqueta Felip

Manuel Cobo

Shun Lu

Konstantinos Syrigos

Ki Hyeong Lee

Erdem Göker

Vassilis Georgoulias

Wei Li

Dolores Isla

Salih Z Guclu

Alessandro Morabito

Young J Min

Andrea Ardizzoni

Shirish M Gadgeel

Bushi Wang

Vikram K Chand

Glenwood D Goss

References

Supplementary files