Modern aspects of differential diagnosis and treatment of large B-cell lymphomas with mediastinum involvement in children and adolescents
- Authors: Levashov AS1, Kovrigina AM2, Stroganova AM1, Valiev TT1, Belyaeva ES1, Popa AV1, Mentkevich GL1
-
Affiliations:
- N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
- National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 17, No 5 (2015)
- Pages: 22-32
- Section: Articles
- Submitted: 09.04.2020
- Published: 20.12.2015
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27030
- ID: 27030
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение B-крупноклеточные лимфомы (ВККЛ) с поражением сре- достения включают две нозологические формы: первичную медиастинальную (тимическую) ВККЛ (ПМВККЛ) и диф- фузную ВККЛ (ДВККЛ) с поражением средостения [1-4]. Поражение средостения при других В-клеточных лим- фомах (В-лимфобластной лимфоме и лимфоме Беркит- та) встречается в единичных случаях [2, 5]. ПМВККЛ представляет собой зрелоклеточную В-клеточ- ную лимфому тимического происхождения и составляет 2-3% от всех неходжкинских лимфом в детском возрасте, 1% - у детей до 15 лет, 5-6% - старше 15 лет. ДВККЛ также является зрелоклеточной В-клеточной лимфомой и состав- ляет 10-15% от всех неходжкинских лимфом в детском воз- расте, 7% - у детей до 15 лет, 15% - старше 15 лет [1-4]. До 2001 г. ПМВККЛ рассматривалась в качестве вариан- та ДВККЛ. В классификациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 и 2008 гг. ПМВККЛ является самостоятельной нозологической формой. Иммунофено- тип ПМВККЛ: иммуноглобулин М (IgM)-негативный ста- тус, CD20 в 100% случаев, CD79a в 100%, CD30 в 77-91%, CD23 в 67-85%, Pax5 в 100%, Oct2 в 100%, BOB1 в 90%, BCL2 в 63%, BCL6 в 60-95%, MUM1 в 50-70%, C-MYC в 40%, Ki67 50-70%. ДВKKЛ представлена тремя морфологиче- скими вариантами: центробластным, иммунобластным, анапластическим; двумя иммуногистохимическими (ИГХ) подгруппами: GCB, non-GCB. Иммунофенотип ДВККЛ: CD20 выявляется в 100%, CD10 - в 68%, BCL2 - в 40%, BCL6 - в 90%, MUM1 - в 60%, Ki67 - в 70-95%, ALK и CD5 - в единичных случаях. В соответствии c диагности- ческим алгоритмом Hans GCB вариант ДBККЛ встречается у 57-83% детей, non-GCB - у 17-43%. Транслокация t(14;18) (q32;q21)/IGH-BCL2 у детей практически не вы- является [5-10]. Патогенез ПМВККЛ связан с изменениями трех клеточ- ных сигнальных путей: JAK2-STAT6, canonical NF-B и non-canonical NF-B, которые приводят к нарушению пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. В 60-70% случаев выявляется gain/амплификация гена JAK2 (9p24), в 40% - gain/амплификация гена REL/BCL1A (2p16), в 27% - gain/амплификация гена C-MYC (8q24). Ведущую роль в патогенезе GCB варианта ДВККЛ играют AKT/mTOR, C-MYC, BCL2, BCL6-ассоциированные сиг- нальные пути, в патогенезе non-GCB варианта ДВККЛ - изменения NF-B, C-MYC, BCL6-ассоциированных сиг- нальных путей. Реаранжировка гена C-MYC встречается в 20-25% случаев [10-14]. В соответствии с результатами международных иссле- дований FAB/LMB96 и R-CHOP (International DLBCL Ritu- ximab-CHOP consortium program) выявлены ИГХ и цито- генетические факторы неблагоприятного прогноза забо- левания у пациентов с ДВККЛ: уровень ядерной экспрес- сии STAT3>75%, экспрессии pSTAT3tyr705>50%, экспрессии С-MYC>40%, наличие реаранжировки гена С-MYC [15-20]. В настоящее время проводится исследование роли экс- прессии протеина C-MYC и наличия реаранжировки, ам- плификации гена C-MYC у пациентов с ПМВККЛ. K.Li и со- авт. представили результаты исследования частоты встре- чаемости экспрессии протеина C-MYC и наличия реаран- жировки гена C-MYC в группе пациентов с ПМВККЛ (32 пациента). Уровень экспрессии протеина C-MYC>30% выявлен в опухолевом субстрате у 10 пациентов (из кото- рых 2 до 18 лет). Максимальный уровень экспрессии не превышал 60%. Во всех случаях с уровнем экспрессии C-MYC>30% выявлен CD23 и BCL6-позитивный статус. При этом реаранжировки и/или амплификации гена C-MYC не обнаружено [21]. Диагностическая и прогностическая роль экспрессии C-MYC, STAT3, pSTAT3tyr705, реаранжировки и/или ампли- фикации гена C-MYC у пациентов с ПМВККЛ требует до- полнительного изучения. Также в настоящее время проходит активное изучение клинических и молекулярно-биологических особенно- стей ПМВККЛ, которые позволяют дифференцировать данную нозологическую форму от других, особенно от ДВККЛ с поражением средостения. Разработана панель из трех ИГХ-маркеров, которые позволяют провести дифференциальный диагноз между ДВККЛ и ПМВККЛ: TNFAIP2 (чувствительность 87%, спе- цифичность 96%), TRAF1 (чувствительность 74%, специфичность 88%), N-cREl (чувствительность 57%, специфич- ность 82%). Наличие данных маркеров характерно для ПМВККЛ [22, 23]. У детей изучение экспрессии TNFAIP2, TRAF1, N-cREl не проводилось. Важно отметить, что нали- чие экспрессии CD23 при ПМВККЛ позволяет провести дифференциальный диагноз с классическим вариантом лимфомы Ходжкина (чувствительность 85%, специфич- ность 92%) [24, 25]. В клинической картине у пациентов с ПМВККЛ III ста- дия заболевания выявляется у 98% детей, поражение сре- достения - в 100%, изолированное поражение средосте- ния - в 40%, метастатическое поражение легких - в 16-23%, почек - в 16-23%, плевральный и перикардиаль- ный выпот - в 50%, синдром верхней полой вены - у Таблица 1. Результаты лечения ПМВККЛ у детей по разным программам химиотерапии Программа лечения Сроки проведения, годы Стадии, группа риска Число пациентов БСВ В-NHL-BFM 86, 90, 95 [4] 1986-1999 III, R3 ПМВККЛ 30 - дети 13 - подростки 17 5-летняя 70% В-NHL-BFM 86, 90, 95 [2] 1986-2007 III-IV, R3-R4 ПМВККЛ 51 - дети 27 (мальчики/девочки 14/13) - подростки 24 (мальчики/девочки 8/16) 5-летняя 70% 64/77% 57% 38/67% FAB/LMB96 [29] 1996-2001 III-IV, R3 32 ПМВККЛ 4-летняя 71% FAB/LMB96 (SFOP, COG, UKCCSG) [27] 1996-2001 III, R3 24 ДВККЛ с поражением средостения, 18 ПМВККЛ 5-летняя 66% FAB/LMB96 + rituximab [30, 31] (COG ANHL01P1) 2004-2006 III-IV, R3 ПМВККЛ 4 3-летняя 50% В-NHL-BFM90m, В-НХЛ2004м (+rituximab) [32] 1993-2005 III-IV, R3-R4 ПМВККЛ 12 4-летняя 74% большинства больных, В-симптомы - в 25% случаев у де- тей младше 15 лет и в 65% - старше 15 лет. Гендерное со- отношение (девочки/мальчики) в возрасте до 15 лет - 1/1, старше 15 лет - 2/1 [2, 4, 10]. В соответствии с данны- ми BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) группы ДВККЛ с пора- жением средостения встречается у 14-20% детей, около 5% - в группе с GCB-вариантом ДВККЛ и около 55% - в группе с non-GCB [10, 26, 27]. Прогноз у детей с ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением сре- достения остается крайне неудовлетворительным. В соот- ветствии с результатами исследований В-NHL-BFM 86, В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB-LMB96 показатель 4-5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) не пре- вышает 66-74% (табл. 1) [2, 4, 27-29]. Говорить об эффективности программ В-НХЛ2004м (+ ритуксимаб), FAB-LMB96 (+ ритуксимаб) у пациентов с ПМВККЛ достаточно сложно в связи с небольшим коли- чеством наблюдений [31, 32]. Однако можно отметить потенцирующий эффект ри- туксимаба в сочетании с программами CHOP (R-CHOP) и DA-EPOCH (DA-EPOCH-R) при лечении ПМВККЛ у взрос- лых пациентов. При применении программы R-CHOP 3-летняя БСВ увеличилась с 52 до 78% (р=0,012). В данном исследовании принимали участие 87 пациентов. При ис- пользовании программы DA-EPOCH-R удалось добиться отличных результатов: 5-летней общей выживаемости (ОВ) - 97%, 5-летней БСВ - 93%. В данное исследование был включен 51 пациент. В соответствии с программой терапии DA-EPOCH-R предусмотрено проведение 6 кур- сов химиотерапии. Первый курс химиотерапии: ритукси- маб 375 мг/м2 в 1-й день, преднизолон 120 мг/м2 в сутки с 1-го по 5-й день, циклофосфамид 750 мг/м2 в 5-й день, этопозид 50 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день, винкристин 0,4 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день, доксорубицин 10 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день. В каждом последующем курсе предусмотрено увеличение дозы этопозида, цикло- фосфамида и доксорубицина на 20% по отношению к предыдущему курсу. В каждом курсе вводится колониести- мулирующий фактор в дозе 5 мкг/кг в сутки с 6-го дня [33, 34]. Учитывая полученные результаты, открывается воз- можность применения данной программы у детей в стар- шей возрастной группе (>14 лет), но с уменьшением сум- марной дозы антрациклинов. Выявление морфоиммунологических факторов небла- гоприятного прогноза заболевания, определение мише- ней для таргетной терапии позволят разработать совре- менную риск-адаптированную программу лечения ПМВККЛ, ДВККЛ с поражением средостения у детей и под- ростков. Материалы и методы В исследование включены 12 пациентов с впервые ди- агностированной ПМВККЛ и 10 пациентов с поражением средостения при ДВККЛ, возрастная группа до 18 лет. Пациентам проводилось программное лечение по протоко- лам IDM-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, B-NHL-BFM95 + ритуксимаб в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. Стадия заболевания определялась в соответствии с кри- териями St. Jude (Murphy) и International Pediatric Non- Hodgkin Lymphoma Staging System [35, 36]. Стратификация групп риска в соответствии с протоко- лом IDM-NHL-BFM90: R2 - нерезецированная опухоль, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)<500 ЕД/л или локализация опухоли за пределами брюшной полости; R3 - опухоле- вое поражение органов брюшной полости, ЛДГ>500 ЕД/л или поражение костного мозга, или поражение централь- ной нервной системы (ЦНС), или множественное пора- жение костей [37, 38]. Стратификация по группам риска в соответствии с протоколом В-NHL-BFM95 ± ритуксимаб: R2 - III стадия заболевания, ЛДГ<500 ЕД/л; R3 - III стадия заболевания, ЛДГ 500-1000 ЕД/л, IV стадия заболевания (поражение костного мозга, ЛДГ<1000 ЕД/л); R4 - III- IV стадии заболевания, поражение костного мозга, ЛДГ>1000 ЕД/л и/или ЦНС-позитивный статус [39]. Диагноз у пациентов, получивших лечение по програм- мам терапии IDM-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95 ± ритукси- маб, установлен в соответствии с классификациями Kiel, REAL и ВОЗ 2001, 2008 гг. опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани [5]. Для проведения проточной цитометрии (ПЦМ) и ИГХ- исследования использовались антитела: CD3, CD5, CD10, CD19, CD20, CD23, CD30, CD45, CD79a, HLA-DR, ALK, Ki67, BCL2, BCL6, PAX5, TdT, FOXP1, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, pSTAT3, C-MYC. Положительный результат определялся при уровне экспрессии (%): CD10>30, CD20>20, CD23>30, CD30>20, BCL2>70, BCL6>30, MUM1>60, FOXP1>60, TRAF1>50, TNFAIP2>50, STAT3>20, pSTAT3>50, C-MYC>40. Для иммуногистохимической диагностики GCB и non- GCB-вариантов ДВККЛ применялись два трехпараметри- ческих диагностических алгоритма: Hans (CD10, BCL6, MUM1) [27, 30, 40], Visco-Young (CD10, FOXP1, BCL6) [41]. Маркеры TRAF1, TNFAIP2 использовались для проведе- ния дифференциального диагноза между ДВККЛ с пора- жением средостения и ПМВККЛ [22, 23]. Для выявления наличия реаранжировки и/или ампли- фикации гена C-MYC проведено FISH (Fluorescence in situ Hybridization)-исследование с применением ДНК-зондов: MYC (8q24) Break probe, triple color; MYC (8q24), SE8 Con- trol probe (Repeat - free TM PoseidonTM, KREATECH). Протокол IDM-NHL-BFM90 применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России для лечения ВККЛ с поражением средостения с 1994 по 2003 г.. Программа IDM-NHL-BFM90 проведена 7 пациентам с ДВККЛ с поражением средостения, 4 пациентам - с ПМВККЛ. Терапия ДВККЛ с поражением средостения с учетом группы риска: R2 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB. Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с поражением средостения (ДВККЛ и ПМВККЛ) Признак Всего, % ДВККЛ, % ПМВККЛ, % p Число пациентов 22 (100) 10 12 Мальчики 7 (31,8) 3 (30) 4 (33.3) 0,086 Девочки 15 (68,2) 7 (70) 8 (66.7) Возраст до 14 лет 11 (50) 6 (60) 5 (41.6) 0,392 Возраст старше 14 лет 11 (50) 4 (40) 7 (58.4) Средний возраст, лет 12,2 ± 0,6 10,8 ± 1,1 13,4 ± 0,5 Минимальный возраст, лет 5 5 10 Медиана возраста, годы 13,5 12 14 III стадия 17 (77,2) 5 (50) 12 (100) 0,001 IV стадия 5 (22,8) 5 (50) 0 0,001 В-симптомы 16 (72,7) 10 (100) 6 (50) 0,009 Средостение 22 (100) 10 (100) 12 (100) Внутригрудные ЛУ 20 (90,9) 10 (100) 10 (83,3) 0,176 Тимус 15 (68,2) 3 (30) 12 (100) 0,001 Синдром ВПВ 17 (77,2) 6 (60) 11 (91,6) 0,001 Легкие 13 (59) 6 (60) 7 (58,3) 0,937 Плеврит 9 (40,9) 4 (40) 5 (41,6) 0,937 ЛУ брюшной полости 3 (13,6) 3 (30) 0 0,041 ЛУ забрюшинного пространства 5 (22,7) 5 (50) 0 0,005 Периферические ЛУ выше диафрагмы 9 (40,9) 9 (90) 0 0,001 Периферические ЛУ ниже диафрагмы 2 (9) 2 (20) 0 0,104 Мягкие ткани 4 (18) 3 (30) 1 (8,3) 0,190 Кости 5 (22,7) 5 (50) 0 0,005 ЛЭК/носоглотка 0 0 0 Кожа 0 0 0 Почки 3 (13,6) 2 (20) 1 (8,3) 0,683 Гепатомегалия 3 (13,6) 3 (30) 0 0,140 Спленомегалия 1 (4,5) 1 (10) 0 0,102 Кишечник 2 (9) 2 (20) 0 0,104 Примечание. ЛЭК - лимфоэпителиальное кольцо. При полном ответе на лечение после двух курсов: АА, ВВ; при частичном: СС, АА, ВВ, СС; R3 - циторедуктивная фа- за, блоки АА, ВВ. При полном ответе после двух курсов - АА, ВВ, АА, ВВ; при частичном - СС, АА, ВВ, СС. Терапия па- циентов с ПМВККЛ проводилась в соответствии с R2-R3 группами риска по ветви с частичным ответом после 2-го курса химиотерапии [37, 38]. Особенностью данного про- токола является снижение дозы метотрексата в блоках хи- миотерапии АА и ВВ с 5000 до 1000 мг/м2 (IDM), внутри- венно капельно в течение 24 ч, 1 день. Протокол В-NHL-BFM95 применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России для лечения детей с ВККЛ с поражением средостения с 2003 по 2015 г. Программа терапии В-NHL-BFM95 проведена 2 пациен- там с ДВККЛ с поражением средостения, 2 пациентам - с ПМВККЛ. Терапия ДВККЛ с поражением средостения в зависимо- сти от группы риска: R3 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB, CC, АA, ВB; R4 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB, CC, АA, ВB, CC. Терапия ПМВККЛ проводилась в соот- ветствии с R3-R4 группами риска [39]. В сравнении с про- граммой IDM-NHL-BFM90 отличительной особенностью блоков АА и ВВ было применение метотрексата в дозе 5000 мг/м2, внутривенно капельно в течение 24 ч, 1-й день. Отличительной особенностью блока СС явилось применение цитарабина в разовой дозе 3000 мг/м2 (разо- вая доза цитарабина в блоке СС программы IDM-NHL- BFM90 2000 мг/м2), внутривенно капельно в течение 3 ч, 1-2-й дни, 4 введения с интервалом 12 ч. Протокол В-NHL-BFM95 + ритуксимаб применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава Рос- сии для лечения ВККЛ с поражением средостения у детей с III-IV стадиями заболевания, R3-R4 группами риска с 2007 по 2015 г. Программа терапии В-NHL-BFM95 + ри- туксимаб проведена 2 пациентам с ДBККЛ с поражением средостения, 5 пациентам - с ПМВККЛ. В соответствии с программой ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2 за 24 ч до начала блоков АА, ВВ, СС. Статистический анализ проведен с использованием IBM-SPSS Statistics-21. Оценка параметрических данных проведена посредством сравнения средних величин с ис- пользованием критерия Стьюдента. Непараметрические данные сравниваются по критерию 2 Пирсона при помощи построения таблиц сопряженности признаков. Выжи- ваемость больных оценена при построении кривых с по- мощью метода Каплана-Мейера. Значимость различий между кривыми выживаемости оценивается по методу log-rank. Полный ответ (полная ремиссия) - отсутствие при- знаков опухолевого роста в течение 1 мес после достиже- ния полного эффекта (отсутствия признаков остаточной опухоли в зонах поражения, выявленных при первичной диагностике). Частичный ответ (неполная ремиссия) - сохра- няются признаки остаточной опухоли после завершенно- го программного лечения в зонах поражения, выявлен- ных при первичной диагностике. ОВ - от начала лечения до окончания исследования (05.10.2015) или смерти больного. БСВ - рассчитывалась от даты начала лечения до любого события (прогрессирование во время лечения, отсутствие ремиссии после завершения лечения, осложнения, вызвав- шие прекращение лечения, рецидив, смерть от любой при- чины) или до окончания исследования (05.10.2015). Безрецидивная выживаемость (БРВ) - от момента наступления ремиссии до момента возникновения реци- Таблица 3. Морфоиммунологическая характеристика опухоли при поражении средостения (ДВККЛ и ПМВККЛ) Маркер ДВККЛ ПМВККЛ р Позитивный/ негативный Позитивный/ негативный CD23 0/4 6/2 0,014 CD30 2/3 5/2 0,276 CMYC 2/0 5/1 0,537 TRAF1 0/4 5 / 0 0,003 TNFAIP2 0/4 3/2 0,058 STAT3 1/3 6/0 0,018 Реаранжировка и/или ампли- фикация гена C-MYC 1/1 0/4 0,121 BCL2/C-MYC (при уровне экспрессии более 70%), но без реаранжировки гена C-MYC. CD23-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, TRAF1-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, TNFAIP2-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, CD30-позитивный вариант - у 2 (40%) из 5, STAT3-позитивный вариант - у 1 (25%) из 4. Все пациенты были c ALK-негативным вариантом ДВККЛ. дива (оценивалась у пациентов, завершивших полное программное лечение). Результаты исследования Клиническая характеристика пациентов с поражением средостения В исследование включены 22 ребенка с опухолевым по- ражением средостения (10 - с ДВККЛ, 12 - с ПМВККЛ). Соотношение мальчиков и девочек во всей группе соста- вило 1/2,1 (7/15), в группе с ДВККЛ - 1/2,3, в группе с ПМВККЛ - 1/2. Средний возраст во всей группе - 12,2±0,6 года, медиана возраста - 13,5. Медиана возраста у пациен- тов с ДВККЛ составила 12 лет, с ПМВККЛ - 14 лет. Мини- мальный возраст у пациентов с ДВККЛ - 5 лет, при ПМВККЛ - 10 лет. Представлено сравнение клинической характеристики пациентов с поражением средостения при ДВККЛ и ПМВККЛ. Получены следующие статистиче- ски достоверные результаты: пациенты с IV стадией забо- левания выявлены только при ДВККЛ; В-симптомы встречались преимущественно у пациентов с ДВККЛ; по- ражение тимуса, синдром верхней полой вены (ВПВ) пре- имущественно при ПМВККЛ; поражение лимфатических узлов (ЛУ) брюшной полости, забрюшинного простран- ства, ЛУ выше диафрагмы, поражение костей только при ДВККЛ. Результаты представлены в табл. 2. Биохимическая активность опухоли У пациентов с ДВККЛ с поражением средостения в со- ответствии с данными клинических анализов крови уро- вень ЛДГ<500 ЕД/л выявлен у 3 пациентов, от 500 до 1000 ЕД/л - у 5, больше 1000 ЕД/л - у 2. У пациентов с ПМВККЛ в соответствии с данными клинических анали- зов крови уровень ЛДГ<500 ЕД/л выявлен у 1 пациента, от 500 до 1000 ЕД/л - у 8, больше 1000 ЕД/л - у 3. Статисти- чески достоверной разницы в биохимической активно- сти опухоли между ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением сре- достения не отмечено (p=0,422). Гистологическое исследование, ПЦМ, ИГХ-исследование и цитогенетическое у пациентов с ДВККЛ и ПМВККЛ Гистологическое исследование проведено у всех паци- ентов. ПЦМ выполнена у 21 (95,5%) пациента, ИГХ-иссле- дование - у 10 (45,5%). ИГХ-исследование и ПЦМ выпол- нены у 9 (41%). CD19, CD20-позитивный вариант опухоли выявлен у всех пациентов. При этом у 9 пациентов, которым прове- дены ПЦМ и ИГХ-исследование, выявлены мембранная и цитоплазматическая экспрессия CD20. CD20 ПЦМ - нега- тивных вариантов ПМВККЛ и ДВККЛ не обнаружено. Комплексное ИГХ-исследование проведено 4 пациен- там с ДВККЛ и 5 -с ПМВККЛ. Морфоиммунологические характеристики ДВККЛ с поражением средостения GCB-вариант ДВККЛ не выявлен, non-GCB - у 4 (100%) из 4. В 1-м случае - non-GCB-вариант ДВККЛ, высокий уровень экспрессии C-MYC (>70%), реаранжировка гена C-MYC. Во 2-м - non-GCB-вариант ДВККЛ, коэкспрессия Морфоиммунологические и цитогенетические характеристики ПМВККЛ IgM-позитивный вариант ПМВККЛ выявлен у 1 (16,7%) из 6 пациентов. CD20-позитивный вариант ПМВККЛ выявлен у всех пациентов. При этом у 7 пациентов, которым прове- дены ПЦМ и ИГХ-исследование, выявлены мембранная и цитоплазматическая экспрессии CD20. Экспрессия CD23 выявлена в 6 (75%) из 8, CD30 - в 5 (71,4%) из 7, CD10-нега- тивный вариант - в 8 (100%) из 8, PAX5-позитивный вари- ант - в 3 (100%) из 3, BCL2-позитивный вариант - в 2 (40%) из 5, C-MYC-позитивный вариант - в 5 (83,3%) из 6, коэкспрессия BCL2/CMYC - в 1 (20%) из 5, TRAF1-позитивный вариант - в 5 (100%) из 5, TNFAIP2-позитивный вариант - в 3 (60%) из 5, STAT3-позитивный вариант - в 6 (100%) из 6, pSTAT3tyr705-негативный вариант - в 6 (100%) из 6, FOXP1позитивный вариант - в 3 (60%) из 5, MUM1-позитивный вариант - в 3 (100%) из 3, Ki67 60-80% - в 5 (100%) из 5. Ам- плификации и/или реаранжировки гена C-MYC в опухоли не выявлено ни у одного из 4 (0%) пациентов c уровнем экспрессии C-MYC>70%. Статистически достоверных взаимосвязей между воз- растом, полом, стадией заболевания, группой риска, лока- лизацией опухолевых очагов и экспрессией ИГХ-марке- ров не выявлено (p>0,05). При анализе морфоиммунологической и цитогене- тичекой характеристики ДВККЛ с поражением средосте- ния и ПМВККЛ выявлены следующие статистически до- стоверные результаты. Для ДВККЛ с поражением средо- стения характерно отсутствие экспрессии CD23, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, в то время как для ПМВККЛ характерно наличие экспрессии CD23, STAT3, TRAF1, TNFAIP2 (тренд). Результаты представлены в табл. 3. Следовательно, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, CD23 являются маркерами, которые могут использоваться в дифферен- циальной диагностике ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения. Непосредственные результаты лечения и выживаемости детей с ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения Одиннадцати пациентам с ПМВККЛ проведено про- граммное лечение по протоколам IDM-NHL-BFM 90 и B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб. Достигли полного ответа после завершенного лечения 6 (58,3%) пациентов (2 детей при проведении программы IDM-NHL-BFM 90, 4 - при проведении программы B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб); 4 - после 6 курсов химиотерапии, 1 - после 5 курсов и 1 - после 3 курсов химиотерапии. Частичный ответ был до- стигнут у 3 пациентов, прогрессия во время программно- го лечения - у 2. Одному пациенту c ПМВККЛ проведена программа те- рапии B-NHL-BFM95 (IDM-AA, IDM-BB + R-HDM-AA, R-HDM-BB, R-HDM-AA, R-HDM-BB). Достигнут полный от- вет. Через 8 мес после завершенного лечения у данного ребенка выявлен ранний рецидив. Проведена противоре- цидивная программа R-ICE №2 с последующей высоко- дозной полихимиотерапией и аллогенной транспланта- цией от полностью HLA-совместимого сиблинга. Достиг- нут полный ответ. Продолжительность наблюдения за па- циентом составила 67,5 мес. Десяти пациентам с ДВККЛ проведено программное лечение по протоколам IDM-NHL-BFM 90 и B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб. Достигнут полный ответ после завершен- ного лечения у 9 (90%) пациентов (6 детей при проведе- нии программы IDM-NHL-BFM 90, 3 - при проведении программы B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб); у 1 - после 3-го курса, у 1 - после 5-го курса, у 7 - после завершения программы терапии. Прогрессия во время программного лечения - у 1 ребенка. Показатели ОВ, БСВ, БРВ у детей с ПМВККЛ составили: ОВ в группе из 12 пациентов 58,3±14,2% при средней про- должительности наблюдения 68,9±21 мес; БСВ в группе из 12 пациентов 50±14,4% при средней продолжительности наблюдения 61,5±22,9 мес; БРВ в группе из 8 пациентов 75±15,3% при средней продолжительности наблюдения 90,4±29,7 мес. Показатели ОВ, БСВ, БРВ у детей с ДВККЛ с поражением средостения составили: ОВ в группе из 10 пациентов 77,1±14,4% при средней продолжительности наблюдения 127±27 мес; БСВ в группе из 10 пациентов 68,6±15,1% при средней продолжительности наблюдения 103±29 мес; БРВ 76,2±14,8% при средней продолжительности наблю- дения 114±30 мес. Результаты лечения детей с ПМВККЛ, получивших программы терапии IDM-NHL-BFM 90, B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб ОВ составила 60±21,9% при средней продолжитель- ности наблюдения 41,1±20,4 мес.; B-NHL-BFM95 ОВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 111±59,3 мес; IDM-NHL-BFM90 ОВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 54,1±24,5 мес. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб БСВ 50±20,4% при средней продолжительности на- блюдения 41,1±20,4 мес; B-NHL-BFM95 БСВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 108±60 мес; IDM-NHL-BFM90 БСВ 50±25% при средней продолжитель- ности наблюдения 43,2±35,4 мес. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб БРВ 100% при средней продолжительности наблюде- ния 66±24,1 мес; B-NHL-BFM95 БРВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 108±60 мес; IDM-NHL- BFM90 БРВ 100% при средней продолжительности на- блюдения 43,2±35,4 мес. Статистически достоверного значения морфоиммуно- логических характеристик опухоли (CD23, CD30, C-MYC, BCL2/C-MYC, STAT3) для показателей ОВ, БСВ, БРВ не вы- явлено (p>0,05). Показатели ОВ, БСВ, БРВ у 21 пациента с ВККЛ с поражением средостения в зависимости от программы терапии При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: ОВ 71,4±17,1% при средней продолжительности на- блюдения 36,6±14,4 мес; B-NHL-BFM95 ОВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 65,7±31 мес; IDM-NHL-BFM90 ОВ 70±14,5% при средней продолжи- тельности наблюдения 151±27 мес (рис. 1). При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: БСВ 71,4±17,1% при средней продолжительности на- блюдения 36,6±14,4 мес; B-NHL-BFM95 БСВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 60±33 мес; IDM-NHL-BFM90 БСВ 60±15,5% при средней продолжи- тельности наблюдения 126±31 мес (рис. 2). При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: БРВ 100% при средней продолжительности наблюде- ния 50±16,7 мес; B-NHL-BFM95 БРВ 66,7±27% при средней продолжительности наблюдения 78±40 мес; IDM-NHL- BFM90 БРВ 75±15,3% при средней продолжительности на- блюдения 157±31 мес (рис. 3). Структура событий при ПМВККЛ представлена в двух случаях прогрессией заболевания во время программного лечения, в двух - ранними рецидивами и в двух - септиче- скими осложнениями (табл. 4). При этом гиперэкспрессия протеина C-MYC была выявлена у 4 пациентов. Структура событий при ДВККЛ с поражением средостения представ- лена в одном случае - прогрессированием заболевания во время 1-й линии терапии, в одном - ранним рецидивом, в одном - поздним рецидивом (см. табл. 4). Таким образом, результаты лечения ВККЛ с поражением средостения при проведении интенсивных программ те- Рис. 1 Рис. 2 Рис. 3 рапии (IDM-B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб) остаются неудовлетворительными и соответствуют ре- зультатам международных исследований. Однако в группе из 5 пациентов с ПМВККЛ, получив- ших лечение по программе B-NHL-BFM95 + ритуксимаб, полный ответ был достигнут у 3 детей, частичный (сокра- щение опухоли более 70% после 2 курсов терапии) - у 2 (которые не завершили программное лечение и погиб- ли от инфекционных осложнений). Два пациента с ДВККЛ, получившие полное программное лечение B- NHL-BFM95 + ритуксимаб, живы. Интересно отметить Таблица 5. Алгоритм дифференциальной диагностики ДВККЛ с поражением средостения и ПМВККЛ Критерий диагностики ДВККЛ с поражением средостения ПМВККЛ Средостение + + Тимус -/+ + ЛУ средостения + -/+ ЛУ органов брюшной полости + - ЛУ органов забрюшинного пространства + - Периферические ЛУ выше и ниже диафрагмы + - IgM +/- - CD23 -/+ +/- TRAF1 - + TNFAIP2 - + STAT3 -/+ + Рис. 4. Эпигенетическая регуляция JAK2-зависимой экспрессии протеина C-MYC. Возможности таргетной терапии [57]. морфоиммунологические и цитогенетические особенно- сти опухоли у данных пациентов. В 1-м случае - non-GCB- вариант ДВККЛ, высокий уровень экспрессии C-MYC (>70%), реаранжировка гена C-MYC. Во 2-м - non-GCB-ва- риант ДВККЛ, коэкспрессия BCL2/C-MYC (при уровне экс- прессии более 70%), но без реаранжировки гена C-MYC. Обсуждение результатов исследования В результате данного исследования выявлены характер- ные особенности «молекулярного портрета» ПМВККЛ у детей и подростков: экспрессия CD20 у всех пациентов, высокая частота экспрессии CD23, CD30, C-MYC, PAX5, TRAF1, TNFAIP2 и STAT3, отсутствие экспрессии CD10, pSTAT3tyr705, низкая частота экспрессии IgM, отсутствие реаранжировки и/или амплификации гена C-MYC при уровне экспрессии C-MYC>70%. Выявлены морфоиммунологические особенности па- тогенеза ПМВККЛ у детей и подростков. C-MYC-позитив- ный вариант ПМВККЛ (при уровне экспрессии более 40%) выявлен у 5 (83,3%) из 6 пациентов, у 1 пациента уро- вень экспрессии 30%. Уровень экспрессии более 70% от- мечен у 3 из 5 пациентов. Максимальный уровень экс- прессии - 90%. При этом реаранжировки или амплифика- ции гена C-MYC не выявлено. Высокий уровень экспрес- сии протеина C-MYC свидетельствует о существенной ро- ли эпигенетических факторов в активности интерлейки- на (IL)4-IL13/IL4R-IL13RA1/JAK2-JMJD2C/STAT6/C-MYCсигнальных путей. STAT3-позитивный, pSTAT3tyr705-негативный вариант ПМВККЛ - у всех пациентов. Полученные данные свиде- тельствуют о наличии pSTAT3tyr705-независимого пути ак- тивации экспрессии C-MYC. Высокий уровень экспрессии STAT3 приводит к прямой активации р65-субъединицы canonical NF-B-сигнального пути (без этапа фосфорилирования). Повышение активности указанных транскрип- ционных факторов в сочетании с TRAF1, TNFAIP2, PAX5, BCL2, BCL6 приводит к формированию феномена «бес- смертия опухолевых клеток». Отмечается тенденция к формированию «молекулярно- го портрета» ДВККЛ с поражением средостения с учетом результатов данного исследования и международного опыта: экспрессия CD20 у всех пациентов, отсутствие экс- прессии CD23, низкая частота экспрессии CD30, non- GCB-вариант, C-MYC-позитивный вариант, BCL2/C-MYC- позитивный вариант, реаранжировка гена C-MYC, отсут- ствие экспрессии TRAF1, TNFAIP2 [23]. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики ДВККЛ с поражением средостения и первичной медиа- стинальной (тимической) ВККЛ с учетом клинической и морфоиммунологической характеристики опухоли (табл. 5). Выделена группа маркеров, определяющих возмож- ность применения таргетной терапии: экспрессия CD19, CD20 в 100% случаев, экспрессия CD30 в 40% слу- чаев при ДВККЛ, в 71% - при ПМВККЛ. ИГХ/ПЦМ CD20- позитивный вариант в 100%. Наличие данных маркеров определяет чувствительность к препаратам анти-CD20- моноклональных антител (ритуксимаб, обинутузумаб) [30-32, 42], анти-CD20 TrioMAB (FBTA05, Lymphomun) [43], анти-CD19 и анти-CD20 CART-лимфоцитам [44], анти-CD30-иммунотоксину (брентуксимаб ведотин) [45-47]. Интересно отметить, что на ASH (American Society of Hematology) 2015 были представлены результаты приме- нения анти-CD30-иммунотоксина (брентуксимаб ведотин) в сочетании с химиоиммунотерапией (ритукси- маб, циклофосфамид, доксорубицин) у 9 пациентов с CD30-позитивным вариантом ПМВККЛ (I-II фазы клини- ческих исследований). Брентуксимаб ведотин вводился в дозе 1,8 мг/кг перед каждым курсом терапии. Полный от- вет был достигнут у всех пациентов. Медиана наблюдения 8 мес (от 4 до 18 мес). Исследование продолжено [48]. Понимание патогенетических механизмов заболевания откроет совершенно новые возможности терапии, за счет применеия блокаторов цитокиновых рецепторов (блока- тора -субъединицы рецептора IL4 - дупилумаб (полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG4), питракинра - антагонист рецептора IL4 (L-Me- thionyl-[121-aspartic acid,124-aspartic acid]-IL4) [49], JAK2- ингибиторов (руксолитиниб, федратиниб) [50, 51], а так- же применения эпигенетической терапии (децитабин - Дакоген, азацитидин - Вайдаза) [52-54], анти-PD1-моно- клональных антител (пембролизумаб - Кейтруда, ниволу- маб - Опдиво) [55, 56] (рис. 4). Также на ASH 2015 опубликованы данные о примене- нии анти-PD1-блокатора (пембролизумаб) у 9 пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ПМВККЛ (фа- за I b клинического исследования). Пембролизумаб вво- дился 1 раз в 2 нед в дозе 10 мг/кг. Полный ответ достиг- нут у 1 пациента, частичный - у 3, общая частота ответа - у 4 (44%) из 9. Медиана наблюдения 5 мес [56]. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб удалось добиться высоких показателей БРВ как у па- циентов с ПМВККЛ, так и при ДВККЛ с поражением сре- достения. Но число пациентов недостаточно для получе- ния статистически достоверных результатов. С учетом изложенных данных, в настоящее время опти- мальной терапевтической стратегией в лечении ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения у детей может рас- сматриваться программа B-NHL-BFM95 (6 блоков химио- терапии АА, ВВ, СС, АА, ВВ, СС) + ритуксимаб перед каж- дым блоком. Исследование будет продолжено.About the authors
A S Levashov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: andreyslevashov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A M Kovrigina
National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation125167, Russian Federation, Moscow, Novyi Zykovskii pr-d, d. 4
A M Stroganova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
T T Valiev
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
E S Belyaeva
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A V Popa
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
G L Mentkevich
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
References
- Reiter A. Diagnosis and Treatment of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Hematology 2007; 1: 285-96.
- Burkhardt В, Oschlies I, Klapper W. Non-Hodgkin’s lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. Leukemia 2011; 25: 153-60.
- Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007.
- Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescents patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster group. J Clin Oncol 2003; 21 (9): 1782-9.
- Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth edition. 2008.
- Jaffe E.S, Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology 2011; p. 506-14.
- Heerema N.A, Bernheim A.B, Lim M.S. Meeting report, State of the art and future needs in cytogenetic/molecular genetics/arrays in child - hood lymphoma: summary report of workshop at the first international symposium on childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma. Ped Blood Can 2005; 45: 616-22.
- Faris J.E, La Casce A.S. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol 2009; 7 (2): 125-32.
- Maeshima A, Taniguchi H, Miyamoto K. Prognostic significance of immunophenotypes and a nodular pattern in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Pathol Int 2014; 64: 382-7.
- Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I. Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica 2011; 96 (2): 262-8.
- Roschewski M, Staudt L.M, Wilson W.H. Diffuse large B-cell lymphoma - treatment approaches in the molecular era. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11 (1): 12-23.
- Schneider C, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Sem Diagn Pathol 2011; 28: 167-77.
- Twa D.D, Chun Chan F, Ben-Neriah S. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2014; 123: 2062-5.
- Steidl C, Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118 (10): 2650-69.
- Hu S, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high - risk gene expression signatures: a report from the international DLBCL Rituximab- CHOP consortium program. Blood 2013; 121 (20): 4021-31.
- Ok C.J, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A. STAT3 expression and clinical inplications in de novo diffuse large B cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP consortium program. Blood 2013; 122: 21. https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram. Paper60938.html.
- Ok C.Y, Chen J, Xu-Monette Z. Clinical implications of phosphorylated STAT3 expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Clin Can Res 2014; 20 (19): 5113-23.
- Tzankov A, Xu-Monette Z, Gerhard M. Rearrangements of MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP. Modern Pathol 2014; 27: 958-71.
- Wu Z.L, Song Y.Q, Shi Y.F. High nuclear expression of STAT3 is associated with unfavorable prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. J Hematol Oncol 2011; 4: 31. http://www.jhoonline.org/content/pdf/1756- 8722-4-31.pdf
- Poirel H.A, Cairo M.S, Heerema N.A. Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 2009; 23 (2): 323-31.
- Li K.D, Miles R, Tripp S.R. Clinicopathologic Evaluation of MYC Expression in Primary Mediastinal (Thymic) Large B-Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol 2015; 143: 598-604.
- Kondratieva S, Duraisamy S, Unitt C.L. Aberrant expression of the dendritic cell marker TNFAIP2 by the malignant cells of Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma distinguishes these tumor types from morphologically and phenotypically similar lymphomas. Am J Surg Patjol 2011; 35 (10): 1531-9.
- Roddig S, Savage K.J, La-Casce A.S. Expression of TRAF1 and nuclear c- REL distinguishes primary mediastinal large B-cell lymphoma from other types of diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Patjol 2007; 31 (1): 106-12.
- Harris N.L. Shades of gray between large B-cell lymphomas and Hodgkin lymphomas: differential diagnosis and biological implications. Modern Pathol 2013; 26: 57-70.
- Salama M.E, Mariappan M.R, Inamdar K. The value of CD23 expression as an additional marker in distinguishing mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma from Hodgkin lymphoma. Int J Surg Pathol 2010; 18 (2): 121-8.
- Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной Б-крупноклеточной лимфомы и диффузной Б-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфоузлов средостения. Клин. онкогематология. 2011; 4 (2): 142-5.
- Gerrard M, Waxman I.M, Sposto R. Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 2013; 121 (2): 278-85.
- Laver J.H, Kraveka J.M, Hutchison R.E. Advanced-Stage Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents: Results of a Randomized Trial Incorporating intermediate-Dose Methotrexate and High-Dose Cytarabine in the Maintenance Phase of the APO Regimen: A Pediatric Oncology Group Phase III Trial. J Clin Oncol 2005; 23 (3): 541-7.
- Patte C, Auperin A, Gerard M. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 2007; 109: 2773-80.
- Barth M.J, Goldman S, Smith L. Rituximab pharmacokinetics in children and adolescents with de novo intermediate and advanced mature B-cell lymphoma/leukemia: a Children’s Oncology group report. Br J Haematol 2013; 162: 678-83.
- Goldman S, Smith L, Anderson J.R. Rituximab and FAB/LMB96 chemotherapy in children with stage III/IV B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children’s Oncology group report. Leukemia 2013; 27: 1174-7.
- Федорова А.С., Алейникова О.В. Первичная медиастинальная Б-крупноклеточная лимфома у детей. Детская онкология. 2006; 1: 39-45.
- Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda L.S. Dose - adjusted EPOCH-Rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. New Engl J Med 2013; 368: 1408-16.
- Rieger M, Osterborg A, Pettengell R. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the mabthera international group study. Ann Oncol 2011; 22: 664-70.
- Imbach P, Kuhne Th, Arceci R. Pediatric Oncology. A comprehensive guide. 2006; p. 61-9.
- Rosolen A, Perkins S.L, Pinkerton C.R. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2106-11.
- Reiter A, Schrappe M, Tieman M. Improved treatment results in child - hood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster group Trial NHL-BFM90. Blood 1999; 94 (10): 3294-306.
- Lange J, Burghardt B. Treatment of adolescents with aggressive B-cell malignancies: the pediatric experience. Cur Hematol Mal Rep 2013; 8 (3): 226-35.
- Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM group study NHL-BFM95. Blood 2005; 105: 948-58.
- Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. Лечение диффузной Б-крупноклеточной лимфомы у детей с применением интенсивной химиотерапии с ритуксимабом: предварительные результаты. Детская онкология. 2007; 3-4: 51-6.
- Visco Y, Li Y, Xu-Monette Z.Y. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B - cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Prorram Study. Leukemia 2012; 26 (9): 2103-13.
- Yin C, Sanghoon Lee S, O'Connell T. Obinutuzumab (GA101) Significantly Inhibits Cell Proliferation and Induces Programmed Cell Death in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma (PMBL): Obinutuzumab May be a Future Targeted Agent for the Treatment of PMBL. 56 ASH Annual Meeting and Exposition. 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/ webprogram/Paper73684.html.
- Schuster F.R, Stanglmaier M, Woessmann W. Immunotherapy with trifunctional anti-CD20 x anti-CD3 antibody FBTA05 (Lymphomun) in pediatric high - risk patients with recurrent CD20-positive B-cell malignancies. Br J Haematol 2015; 169 (1): 90-102.
- Kochenderfer J.N, Dudley M.E, Kassim S.H. Chemotherapy - refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T-cells expressing an anti - CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol 2014. http://jco.ascopubs.org/content/early/2014/08/25/JCO. 2014.56.2025. full.pdf
- Bartlett N, Farber C.M, Yasenchak C.A. Updated results of a phase II trial of brentuximab vedotin combined with R-CHOP in frontline treatment of patients (pts) with high - intermediate. High - risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.; abstr 8506).
- Pro B, Advani R, Brice P. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large - cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30 (18): 2190-6.
- Younes A, Bartlett N.L, Leonard J.P. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. New Eng J Med 2010; 363: 1812-21.
- Svoboda J, Strelec L.E, Nasta S.D. Brentuximab vedotin in combination with multi - agent chemotherapy is well tolerated and shows promising activity as frontline treatment for primary mediastinal B-cell lymphoma. 57th ASH annual meeting. 2015 (abstr.2694). https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85376.html
- Montes-Torres A, Llamas-Velasko M, Perez-Plaza A. Biological treatments in atopic dermatitis. J Clin Med 2015; 4: 593-613.
- Hao Y, Chapuy B, Monti S. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin Can Res 2014; 20 (10): 2674-83.
- Tasian S.K, Loh M.L, Rabin K.R. A Phase I study of ruxolitinib in children with relapsed/refractory solid tumors, leukemias, or myeloproliferative neoplasms: a Children’s oncology group Phase I Consortium study (ADVL1011). J Clin Oncol 2014; 32 (abstr. 10019). http://meetinglibrary.asco.org/content/125933-144
- Eberly F.C, Rodrigues-Canales J, Wai L. Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin’s lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Haematologica 2011; 96 (4): 558-66.
- Thomas L.R, Tansey W.P. MYC and chromatin. Open Acess J Sci Technol 2015; 3. www.agialpress.com/journals/.../101124.pdf
- Xie L, Ritz O, Leithauser F. FOXO1 downregulation contributes to the oncogenic program of primary mediastinal B-cell lymphoma. Oncotarget 2014; 5 (14): 5392-402.
- Lesokhin A.M, Ansell S.M, Armand P. Preliminary results of phase I study of Nivolumab (BMS-936558) in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies. 56th ASH annual meeting. 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/ webprogram/ Paper 74851.html
- Zinzani P.L, Ribrag V, Moskowitz C.H. Phase Ib study of PD-1 blockade with pembrolizumab in patients with relapsed/refracrory primary mediastinal large B-cell lymphoma. 57th ASH annual meeting. 2015 (abstr. 3986). https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85048.html
- Rui L, Schmitz R, Ceribelli M. Malignant pirates of the immune system. Nat Immunol 2011; 12: 933-40.