Modern aspects of differential diagnosis and treatment of large B-cell lymphomas with mediastinum involvement in children and adolescents

  • Authors: Levashov AS1, Kovrigina AM2, Stroganova AM1, Valiev TT1, Belyaeva ES1, Popa AV1, Mentkevich GL1
  • Affiliations:
    1. N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
    2. National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Issue: Vol 17, No 5 (2015)
  • Pages: 22-32
  • Section: Articles
  • URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27030
  • Cite item

Abstract


Background. At the present time results of some pediatric protocols (FAB/LMB96 with and without rituximab, B-NHL-BFM90/95, B-NHL-2004m) were published but prognostic and diagnostic significance of markers, such as: C-MYC, STAT3, pSTAT3, TRAF1 expression, C-MYC gene rearrangement and amplification in childhood large B-cell lymphomas with mediastinum involvement is unknown. In this article there were presented results of treatment childhood large B-cell lymphomas with mediastinum involvement according to protocols IDM-NHL-BFM90, B-NHL-BFM 95 ± rituximab in view of morpho-immunological tumor’s features.Design/Methods. From 1994 to 2015 twenty two pediatric patients with large B-cell lymphomas with mediastinum involvement were included in trials IDM-NHL-BFM90, B-NHL-BFM 95 ± rituximab. Male/female ratio was 1/2. Median age - 12.2±0.6 years (range from 5 till 18). Median of age was 13.5 years. Stage III-IV, R3-R4 risk groups were revealed in all patients (100%). GCB/non-GCB DLBCL subtypes were assessed by Hans and Visco-Young immunohistochemical algorithms. Cutoff values of 40% for MYC, 70% for BCL2, 20% for STAT3, 50% for pSTAT3tyr705, TRAF1, TNFAIP2 were established. MYC gene rearrangement and amplification were assessed by FISH using locus-specific MYC (8q24) tricolor breakapart probe and MYC (8q24) SE8 control probe.Results. According to the data of this clinical trial there were revealed distinctive features of molecular portrait childhood primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma that include: CD20 expression in all patients, high frequency of CD23, CD30, C-MYC, PAX5, TRAF1, TNFAIP2 expression, absence of CD10, pSTAT3tyr705 expression, low frequency of IgM expression, absence of C- MYC gene rearrangement and/or amplification despite the level of C-MYC expression more 70%, high activity of JAK2-JMJD2C epigenetic regulation of pSTAT3tyr705 independent C-MYC expression. There is the tendency to the formation of molecular portrait of childhood diffuse large B-cell lymphoma with mediastinum involvement: CD20 expression in all patients, non-GCB variant, high frequency of C-MYC expression, C-MYC gene rearrangement, absence of CD23, TRAF1, TNFAIP2 expression, low frequency of CD30 expression.Using protocol B-NHL-BFM 95 plus rituximab we have achieved high level of relapse-free survival in patients with large B-cell lymphomas with mediastinum involvement. There is not revealed any influence of investigated markers (CD23, CD30, C-MYC) on overall survival, event-free survival and relapse-free survival.Conclusion. Number of patients in this study is not enough to estimate authentic prognostic significance of these markers but high-intensive B-NHL-BFM95 + rituximab chemotherapy showed good therapeutic effect in our patients. This study will be continued.

Full Text

Введение B-крупноклеточные лимфомы (ВККЛ) с поражением сре- достения включают две нозологические формы: первичную медиастинальную (тимическую) ВККЛ (ПМВККЛ) и диф- фузную ВККЛ (ДВККЛ) с поражением средостения [1-4]. Поражение средостения при других В-клеточных лим- фомах (В-лимфобластной лимфоме и лимфоме Беркит- та) встречается в единичных случаях [2, 5]. ПМВККЛ представляет собой зрелоклеточную В-клеточ- ную лимфому тимического происхождения и составляет 2-3% от всех неходжкинских лимфом в детском возрасте, 1% - у детей до 15 лет, 5-6% - старше 15 лет. ДВККЛ также является зрелоклеточной В-клеточной лимфомой и состав- ляет 10-15% от всех неходжкинских лимфом в детском воз- расте, 7% - у детей до 15 лет, 15% - старше 15 лет [1-4]. До 2001 г. ПМВККЛ рассматривалась в качестве вариан- та ДВККЛ. В классификациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 и 2008 гг. ПМВККЛ является самостоятельной нозологической формой. Иммунофено- тип ПМВККЛ: иммуноглобулин М (IgM)-негативный ста- тус, CD20 в 100% случаев, CD79a в 100%, CD30 в 77-91%, CD23 в 67-85%, Pax5 в 100%, Oct2 в 100%, BOB1 в 90%, BCL2 в 63%, BCL6 в 60-95%, MUM1 в 50-70%, C-MYC в 40%, Ki67 50-70%. ДВKKЛ представлена тремя морфологиче- скими вариантами: центробластным, иммунобластным, анапластическим; двумя иммуногистохимическими (ИГХ) подгруппами: GCB, non-GCB. Иммунофенотип ДВККЛ: CD20 выявляется в 100%, CD10 - в 68%, BCL2 - в 40%, BCL6 - в 90%, MUM1 - в 60%, Ki67 - в 70-95%, ALK и CD5 - в единичных случаях. В соответствии c диагности- ческим алгоритмом Hans GCB вариант ДBККЛ встречается у 57-83% детей, non-GCB - у 17-43%. Транслокация t(14;18) (q32;q21)/IGH-BCL2 у детей практически не вы- является [5-10]. Патогенез ПМВККЛ связан с изменениями трех клеточ- ных сигнальных путей: JAK2-STAT6, canonical NF-B и non-canonical NF-B, которые приводят к нарушению пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. В 60-70% случаев выявляется gain/амплификация гена JAK2 (9p24), в 40% - gain/амплификация гена REL/BCL1A (2p16), в 27% - gain/амплификация гена C-MYC (8q24). Ведущую роль в патогенезе GCB варианта ДВККЛ играют AKT/mTOR, C-MYC, BCL2, BCL6-ассоциированные сиг- нальные пути, в патогенезе non-GCB варианта ДВККЛ - изменения NF-B, C-MYC, BCL6-ассоциированных сиг- нальных путей. Реаранжировка гена C-MYC встречается в 20-25% случаев [10-14]. В соответствии с результатами международных иссле- дований FAB/LMB96 и R-CHOP (International DLBCL Ritu- ximab-CHOP consortium program) выявлены ИГХ и цито- генетические факторы неблагоприятного прогноза забо- левания у пациентов с ДВККЛ: уровень ядерной экспрес- сии STAT3>75%, экспрессии pSTAT3tyr705>50%, экспрессии С-MYC>40%, наличие реаранжировки гена С-MYC [15-20]. В настоящее время проводится исследование роли экс- прессии протеина C-MYC и наличия реаранжировки, ам- плификации гена C-MYC у пациентов с ПМВККЛ. K.Li и со- авт. представили результаты исследования частоты встре- чаемости экспрессии протеина C-MYC и наличия реаран- жировки гена C-MYC в группе пациентов с ПМВККЛ (32 пациента). Уровень экспрессии протеина C-MYC>30% выявлен в опухолевом субстрате у 10 пациентов (из кото- рых 2 до 18 лет). Максимальный уровень экспрессии не превышал 60%. Во всех случаях с уровнем экспрессии C-MYC>30% выявлен CD23 и BCL6-позитивный статус. При этом реаранжировки и/или амплификации гена C-MYC не обнаружено [21]. Диагностическая и прогностическая роль экспрессии C-MYC, STAT3, pSTAT3tyr705, реаранжировки и/или ампли- фикации гена C-MYC у пациентов с ПМВККЛ требует до- полнительного изучения. Также в настоящее время проходит активное изучение клинических и молекулярно-биологических особенно- стей ПМВККЛ, которые позволяют дифференцировать данную нозологическую форму от других, особенно от ДВККЛ с поражением средостения. Разработана панель из трех ИГХ-маркеров, которые позволяют провести дифференциальный диагноз между ДВККЛ и ПМВККЛ: TNFAIP2 (чувствительность 87%, спе- цифичность 96%), TRAF1 (чувствительность 74%, специфичность 88%), N-cREl (чувствительность 57%, специфич- ность 82%). Наличие данных маркеров характерно для ПМВККЛ [22, 23]. У детей изучение экспрессии TNFAIP2, TRAF1, N-cREl не проводилось. Важно отметить, что нали- чие экспрессии CD23 при ПМВККЛ позволяет провести дифференциальный диагноз с классическим вариантом лимфомы Ходжкина (чувствительность 85%, специфич- ность 92%) [24, 25]. В клинической картине у пациентов с ПМВККЛ III ста- дия заболевания выявляется у 98% детей, поражение сре- достения - в 100%, изолированное поражение средосте- ния - в 40%, метастатическое поражение легких - в 16-23%, почек - в 16-23%, плевральный и перикардиаль- ный выпот - в 50%, синдром верхней полой вены - у Таблица 1. Результаты лечения ПМВККЛ у детей по разным программам химиотерапии Программа лечения Сроки проведения, годы Стадии, группа риска Число пациентов БСВ В-NHL-BFM 86, 90, 95 [4] 1986-1999 III, R3 ПМВККЛ 30 - дети 13 - подростки 17 5-летняя 70% В-NHL-BFM 86, 90, 95 [2] 1986-2007 III-IV, R3-R4 ПМВККЛ 51 - дети 27 (мальчики/девочки 14/13) - подростки 24 (мальчики/девочки 8/16) 5-летняя 70% 64/77% 57% 38/67% FAB/LMB96 [29] 1996-2001 III-IV, R3 32 ПМВККЛ 4-летняя 71% FAB/LMB96 (SFOP, COG, UKCCSG) [27] 1996-2001 III, R3 24 ДВККЛ с поражением средостения, 18 ПМВККЛ 5-летняя 66% FAB/LMB96 + rituximab [30, 31] (COG ANHL01P1) 2004-2006 III-IV, R3 ПМВККЛ 4 3-летняя 50% В-NHL-BFM90m, В-НХЛ2004м (+rituximab) [32] 1993-2005 III-IV, R3-R4 ПМВККЛ 12 4-летняя 74% большинства больных, В-симптомы - в 25% случаев у де- тей младше 15 лет и в 65% - старше 15 лет. Гендерное со- отношение (девочки/мальчики) в возрасте до 15 лет - 1/1, старше 15 лет - 2/1 [2, 4, 10]. В соответствии с данны- ми BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) группы ДВККЛ с пора- жением средостения встречается у 14-20% детей, около 5% - в группе с GCB-вариантом ДВККЛ и около 55% - в группе с non-GCB [10, 26, 27]. Прогноз у детей с ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением сре- достения остается крайне неудовлетворительным. В соот- ветствии с результатами исследований В-NHL-BFM 86, В-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95, FAB-LMB96 показатель 4-5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) не пре- вышает 66-74% (табл. 1) [2, 4, 27-29]. Говорить об эффективности программ В-НХЛ2004м (+ ритуксимаб), FAB-LMB96 (+ ритуксимаб) у пациентов с ПМВККЛ достаточно сложно в связи с небольшим коли- чеством наблюдений [31, 32]. Однако можно отметить потенцирующий эффект ри- туксимаба в сочетании с программами CHOP (R-CHOP) и DA-EPOCH (DA-EPOCH-R) при лечении ПМВККЛ у взрос- лых пациентов. При применении программы R-CHOP 3-летняя БСВ увеличилась с 52 до 78% (р=0,012). В данном исследовании принимали участие 87 пациентов. При ис- пользовании программы DA-EPOCH-R удалось добиться отличных результатов: 5-летней общей выживаемости (ОВ) - 97%, 5-летней БСВ - 93%. В данное исследование был включен 51 пациент. В соответствии с программой терапии DA-EPOCH-R предусмотрено проведение 6 кур- сов химиотерапии. Первый курс химиотерапии: ритукси- маб 375 мг/м2 в 1-й день, преднизолон 120 мг/м2 в сутки с 1-го по 5-й день, циклофосфамид 750 мг/м2 в 5-й день, этопозид 50 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день, винкристин 0,4 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день, доксорубицин 10 мг/м2 в сутки с 1-го по 4-й день. В каждом последующем курсе предусмотрено увеличение дозы этопозида, цикло- фосфамида и доксорубицина на 20% по отношению к предыдущему курсу. В каждом курсе вводится колониести- мулирующий фактор в дозе 5 мкг/кг в сутки с 6-го дня [33, 34]. Учитывая полученные результаты, открывается воз- можность применения данной программы у детей в стар- шей возрастной группе (>14 лет), но с уменьшением сум- марной дозы антрациклинов. Выявление морфоиммунологических факторов небла- гоприятного прогноза заболевания, определение мише- ней для таргетной терапии позволят разработать совре- менную риск-адаптированную программу лечения ПМВККЛ, ДВККЛ с поражением средостения у детей и под- ростков. Материалы и методы В исследование включены 12 пациентов с впервые ди- агностированной ПМВККЛ и 10 пациентов с поражением средостения при ДВККЛ, возрастная группа до 18 лет. Пациентам проводилось программное лечение по протоко- лам IDM-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95, B-NHL-BFM95 + ритуксимаб в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. Стадия заболевания определялась в соответствии с кри- териями St. Jude (Murphy) и International Pediatric Non- Hodgkin Lymphoma Staging System [35, 36]. Стратификация групп риска в соответствии с протоко- лом IDM-NHL-BFM90: R2 - нерезецированная опухоль, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)<500 ЕД/л или локализация опухоли за пределами брюшной полости; R3 - опухоле- вое поражение органов брюшной полости, ЛДГ>500 ЕД/л или поражение костного мозга, или поражение централь- ной нервной системы (ЦНС), или множественное пора- жение костей [37, 38]. Стратификация по группам риска в соответствии с протоколом В-NHL-BFM95 ± ритуксимаб: R2 - III стадия заболевания, ЛДГ<500 ЕД/л; R3 - III стадия заболевания, ЛДГ 500-1000 ЕД/л, IV стадия заболевания (поражение костного мозга, ЛДГ<1000 ЕД/л); R4 - III- IV стадии заболевания, поражение костного мозга, ЛДГ>1000 ЕД/л и/или ЦНС-позитивный статус [39]. Диагноз у пациентов, получивших лечение по програм- мам терапии IDM-NHL-BFM90, В-NHL-BFM95 ± ритукси- маб, установлен в соответствии с классификациями Kiel, REAL и ВОЗ 2001, 2008 гг. опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани [5]. Для проведения проточной цитометрии (ПЦМ) и ИГХ- исследования использовались антитела: CD3, CD5, CD10, CD19, CD20, CD23, CD30, CD45, CD79a, HLA-DR, ALK, Ki67, BCL2, BCL6, PAX5, TdT, FOXP1, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, pSTAT3, C-MYC. Положительный результат определялся при уровне экспрессии (%): CD10>30, CD20>20, CD23>30, CD30>20, BCL2>70, BCL6>30, MUM1>60, FOXP1>60, TRAF1>50, TNFAIP2>50, STAT3>20, pSTAT3>50, C-MYC>40. Для иммуногистохимической диагностики GCB и non- GCB-вариантов ДВККЛ применялись два трехпараметри- ческих диагностических алгоритма: Hans (CD10, BCL6, MUM1) [27, 30, 40], Visco-Young (CD10, FOXP1, BCL6) [41]. Маркеры TRAF1, TNFAIP2 использовались для проведе- ния дифференциального диагноза между ДВККЛ с пора- жением средостения и ПМВККЛ [22, 23]. Для выявления наличия реаранжировки и/или ампли- фикации гена C-MYC проведено FISH (Fluorescence in situ Hybridization)-исследование с применением ДНК-зондов: MYC (8q24) Break probe, triple color; MYC (8q24), SE8 Con- trol probe (Repeat - free TM PoseidonTM, KREATECH). Протокол IDM-NHL-BFM90 применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России для лечения ВККЛ с поражением средостения с 1994 по 2003 г.. Программа IDM-NHL-BFM90 проведена 7 пациентам с ДВККЛ с поражением средостения, 4 пациентам - с ПМВККЛ. Терапия ДВККЛ с поражением средостения с учетом группы риска: R2 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB. Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с поражением средостения (ДВККЛ и ПМВККЛ) Признак Всего, % ДВККЛ, % ПМВККЛ, % p Число пациентов 22 (100) 10 12 Мальчики 7 (31,8) 3 (30) 4 (33.3) 0,086 Девочки 15 (68,2) 7 (70) 8 (66.7) Возраст до 14 лет 11 (50) 6 (60) 5 (41.6) 0,392 Возраст старше 14 лет 11 (50) 4 (40) 7 (58.4) Средний возраст, лет 12,2 ± 0,6 10,8 ± 1,1 13,4 ± 0,5 Минимальный возраст, лет 5 5 10 Медиана возраста, годы 13,5 12 14 III стадия 17 (77,2) 5 (50) 12 (100) 0,001 IV стадия 5 (22,8) 5 (50) 0 0,001 В-симптомы 16 (72,7) 10 (100) 6 (50) 0,009 Средостение 22 (100) 10 (100) 12 (100) Внутригрудные ЛУ 20 (90,9) 10 (100) 10 (83,3) 0,176 Тимус 15 (68,2) 3 (30) 12 (100) 0,001 Синдром ВПВ 17 (77,2) 6 (60) 11 (91,6) 0,001 Легкие 13 (59) 6 (60) 7 (58,3) 0,937 Плеврит 9 (40,9) 4 (40) 5 (41,6) 0,937 ЛУ брюшной полости 3 (13,6) 3 (30) 0 0,041 ЛУ забрюшинного пространства 5 (22,7) 5 (50) 0 0,005 Периферические ЛУ выше диафрагмы 9 (40,9) 9 (90) 0 0,001 Периферические ЛУ ниже диафрагмы 2 (9) 2 (20) 0 0,104 Мягкие ткани 4 (18) 3 (30) 1 (8,3) 0,190 Кости 5 (22,7) 5 (50) 0 0,005 ЛЭК/носоглотка 0 0 0 Кожа 0 0 0 Почки 3 (13,6) 2 (20) 1 (8,3) 0,683 Гепатомегалия 3 (13,6) 3 (30) 0 0,140 Спленомегалия 1 (4,5) 1 (10) 0 0,102 Кишечник 2 (9) 2 (20) 0 0,104 Примечание. ЛЭК - лимфоэпителиальное кольцо. При полном ответе на лечение после двух курсов: АА, ВВ; при частичном: СС, АА, ВВ, СС; R3 - циторедуктивная фа- за, блоки АА, ВВ. При полном ответе после двух курсов - АА, ВВ, АА, ВВ; при частичном - СС, АА, ВВ, СС. Терапия па- циентов с ПМВККЛ проводилась в соответствии с R2-R3 группами риска по ветви с частичным ответом после 2-го курса химиотерапии [37, 38]. Особенностью данного про- токола является снижение дозы метотрексата в блоках хи- миотерапии АА и ВВ с 5000 до 1000 мг/м2 (IDM), внутри- венно капельно в течение 24 ч, 1 день. Протокол В-NHL-BFM95 применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России для лечения детей с ВККЛ с поражением средостения с 2003 по 2015 г. Программа терапии В-NHL-BFM95 проведена 2 пациен- там с ДВККЛ с поражением средостения, 2 пациентам - с ПМВККЛ. Терапия ДВККЛ с поражением средостения в зависимо- сти от группы риска: R3 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB, CC, АA, ВB; R4 - циторедуктивная фаза, блоки АA, ВB, CC, АA, ВB, CC. Терапия ПМВККЛ проводилась в соот- ветствии с R3-R4 группами риска [39]. В сравнении с про- граммой IDM-NHL-BFM90 отличительной особенностью блоков АА и ВВ было применение метотрексата в дозе 5000 мг/м2, внутривенно капельно в течение 24 ч, 1-й день. Отличительной особенностью блока СС явилось применение цитарабина в разовой дозе 3000 мг/м2 (разо- вая доза цитарабина в блоке СС программы IDM-NHL- BFM90 2000 мг/м2), внутривенно капельно в течение 3 ч, 1-2-й дни, 4 введения с интервалом 12 ч. Протокол В-NHL-BFM95 + ритуксимаб применялся в НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава Рос- сии для лечения ВККЛ с поражением средостения у детей с III-IV стадиями заболевания, R3-R4 группами риска с 2007 по 2015 г. Программа терапии В-NHL-BFM95 + ри- туксимаб проведена 2 пациентам с ДBККЛ с поражением средостения, 5 пациентам - с ПМВККЛ. В соответствии с программой ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2 за 24 ч до начала блоков АА, ВВ, СС. Статистический анализ проведен с использованием IBM-SPSS Statistics-21. Оценка параметрических данных проведена посредством сравнения средних величин с ис- пользованием критерия Стьюдента. Непараметрические данные сравниваются по критерию 2 Пирсона при помощи построения таблиц сопряженности признаков. Выжи- ваемость больных оценена при построении кривых с по- мощью метода Каплана-Мейера. Значимость различий между кривыми выживаемости оценивается по методу log-rank. Полный ответ (полная ремиссия) - отсутствие при- знаков опухолевого роста в течение 1 мес после достиже- ния полного эффекта (отсутствия признаков остаточной опухоли в зонах поражения, выявленных при первичной диагностике). Частичный ответ (неполная ремиссия) - сохра- няются признаки остаточной опухоли после завершенно- го программного лечения в зонах поражения, выявлен- ных при первичной диагностике. ОВ - от начала лечения до окончания исследования (05.10.2015) или смерти больного. БСВ - рассчитывалась от даты начала лечения до любого события (прогрессирование во время лечения, отсутствие ремиссии после завершения лечения, осложнения, вызвав- шие прекращение лечения, рецидив, смерть от любой при- чины) или до окончания исследования (05.10.2015). Безрецидивная выживаемость (БРВ) - от момента наступления ремиссии до момента возникновения реци- Таблица 3. Морфоиммунологическая характеристика опухоли при поражении средостения (ДВККЛ и ПМВККЛ) Маркер ДВККЛ ПМВККЛ р Позитивный/ негативный Позитивный/ негативный CD23 0/4 6/2 0,014 CD30 2/3 5/2 0,276 CMYC 2/0 5/1 0,537 TRAF1 0/4 5 / 0 0,003 TNFAIP2 0/4 3/2 0,058 STAT3 1/3 6/0 0,018 Реаранжировка и/или ампли- фикация гена C-MYC 1/1 0/4 0,121 BCL2/C-MYC (при уровне экспрессии более 70%), но без реаранжировки гена C-MYC. CD23-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, TRAF1-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, TNFAIP2-негативный вариант ДВККЛ - у 4 (100%) из 4, CD30-позитивный вариант - у 2 (40%) из 5, STAT3-позитивный вариант - у 1 (25%) из 4. Все пациенты были c ALK-негативным вариантом ДВККЛ. дива (оценивалась у пациентов, завершивших полное программное лечение). Результаты исследования Клиническая характеристика пациентов с поражением средостения В исследование включены 22 ребенка с опухолевым по- ражением средостения (10 - с ДВККЛ, 12 - с ПМВККЛ). Соотношение мальчиков и девочек во всей группе соста- вило 1/2,1 (7/15), в группе с ДВККЛ - 1/2,3, в группе с ПМВККЛ - 1/2. Средний возраст во всей группе - 12,2±0,6 года, медиана возраста - 13,5. Медиана возраста у пациен- тов с ДВККЛ составила 12 лет, с ПМВККЛ - 14 лет. Мини- мальный возраст у пациентов с ДВККЛ - 5 лет, при ПМВККЛ - 10 лет. Представлено сравнение клинической характеристики пациентов с поражением средостения при ДВККЛ и ПМВККЛ. Получены следующие статистиче- ски достоверные результаты: пациенты с IV стадией забо- левания выявлены только при ДВККЛ; В-симптомы встречались преимущественно у пациентов с ДВККЛ; по- ражение тимуса, синдром верхней полой вены (ВПВ) пре- имущественно при ПМВККЛ; поражение лимфатических узлов (ЛУ) брюшной полости, забрюшинного простран- ства, ЛУ выше диафрагмы, поражение костей только при ДВККЛ. Результаты представлены в табл. 2. Биохимическая активность опухоли У пациентов с ДВККЛ с поражением средостения в со- ответствии с данными клинических анализов крови уро- вень ЛДГ<500 ЕД/л выявлен у 3 пациентов, от 500 до 1000 ЕД/л - у 5, больше 1000 ЕД/л - у 2. У пациентов с ПМВККЛ в соответствии с данными клинических анали- зов крови уровень ЛДГ<500 ЕД/л выявлен у 1 пациента, от 500 до 1000 ЕД/л - у 8, больше 1000 ЕД/л - у 3. Статисти- чески достоверной разницы в биохимической активно- сти опухоли между ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением сре- достения не отмечено (p=0,422). Гистологическое исследование, ПЦМ, ИГХ-исследование и цитогенетическое у пациентов с ДВККЛ и ПМВККЛ Гистологическое исследование проведено у всех паци- ентов. ПЦМ выполнена у 21 (95,5%) пациента, ИГХ-иссле- дование - у 10 (45,5%). ИГХ-исследование и ПЦМ выпол- нены у 9 (41%). CD19, CD20-позитивный вариант опухоли выявлен у всех пациентов. При этом у 9 пациентов, которым прове- дены ПЦМ и ИГХ-исследование, выявлены мембранная и цитоплазматическая экспрессия CD20. CD20 ПЦМ - нега- тивных вариантов ПМВККЛ и ДВККЛ не обнаружено. Комплексное ИГХ-исследование проведено 4 пациен- там с ДВККЛ и 5 -с ПМВККЛ. Морфоиммунологические характеристики ДВККЛ с поражением средостения GCB-вариант ДВККЛ не выявлен, non-GCB - у 4 (100%) из 4. В 1-м случае - non-GCB-вариант ДВККЛ, высокий уровень экспрессии C-MYC (>70%), реаранжировка гена C-MYC. Во 2-м - non-GCB-вариант ДВККЛ, коэкспрессия Морфоиммунологические и цитогенетические характеристики ПМВККЛ IgM-позитивный вариант ПМВККЛ выявлен у 1 (16,7%) из 6 пациентов. CD20-позитивный вариант ПМВККЛ выявлен у всех пациентов. При этом у 7 пациентов, которым прове- дены ПЦМ и ИГХ-исследование, выявлены мембранная и цитоплазматическая экспрессии CD20. Экспрессия CD23 выявлена в 6 (75%) из 8, CD30 - в 5 (71,4%) из 7, CD10-нега- тивный вариант - в 8 (100%) из 8, PAX5-позитивный вари- ант - в 3 (100%) из 3, BCL2-позитивный вариант - в 2 (40%) из 5, C-MYC-позитивный вариант - в 5 (83,3%) из 6, коэкспрессия BCL2/CMYC - в 1 (20%) из 5, TRAF1-позитивный вариант - в 5 (100%) из 5, TNFAIP2-позитивный вариант - в 3 (60%) из 5, STAT3-позитивный вариант - в 6 (100%) из 6, pSTAT3tyr705-негативный вариант - в 6 (100%) из 6, FOXP1позитивный вариант - в 3 (60%) из 5, MUM1-позитивный вариант - в 3 (100%) из 3, Ki67 60-80% - в 5 (100%) из 5. Ам- плификации и/или реаранжировки гена C-MYC в опухоли не выявлено ни у одного из 4 (0%) пациентов c уровнем экспрессии C-MYC>70%. Статистически достоверных взаимосвязей между воз- растом, полом, стадией заболевания, группой риска, лока- лизацией опухолевых очагов и экспрессией ИГХ-марке- ров не выявлено (p>0,05). При анализе морфоиммунологической и цитогене- тичекой характеристики ДВККЛ с поражением средосте- ния и ПМВККЛ выявлены следующие статистически до- стоверные результаты. Для ДВККЛ с поражением средо- стения характерно отсутствие экспрессии CD23, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, в то время как для ПМВККЛ характерно наличие экспрессии CD23, STAT3, TRAF1, TNFAIP2 (тренд). Результаты представлены в табл. 3. Следовательно, TRAF1, TNFAIP2, STAT3, CD23 являются маркерами, которые могут использоваться в дифферен- циальной диагностике ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения. Непосредственные результаты лечения и выживаемости детей с ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения Одиннадцати пациентам с ПМВККЛ проведено про- граммное лечение по протоколам IDM-NHL-BFM 90 и B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб. Достигли полного ответа после завершенного лечения 6 (58,3%) пациентов (2 детей при проведении программы IDM-NHL-BFM 90, 4 - при проведении программы B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб); 4 - после 6 курсов химиотерапии, 1 - после 5 курсов и 1 - после 3 курсов химиотерапии. Частичный ответ был до- стигнут у 3 пациентов, прогрессия во время программно- го лечения - у 2. Одному пациенту c ПМВККЛ проведена программа те- рапии B-NHL-BFM95 (IDM-AA, IDM-BB + R-HDM-AA, R-HDM-BB, R-HDM-AA, R-HDM-BB). Достигнут полный от- вет. Через 8 мес после завершенного лечения у данного ребенка выявлен ранний рецидив. Проведена противоре- цидивная программа R-ICE №2 с последующей высоко- дозной полихимиотерапией и аллогенной транспланта- цией от полностью HLA-совместимого сиблинга. Достиг- нут полный ответ. Продолжительность наблюдения за па- циентом составила 67,5 мес. Десяти пациентам с ДВККЛ проведено программное лечение по протоколам IDM-NHL-BFM 90 и B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб. Достигнут полный ответ после завершен- ного лечения у 9 (90%) пациентов (6 детей при проведе- нии программы IDM-NHL-BFM 90, 3 - при проведении программы B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб); у 1 - после 3-го курса, у 1 - после 5-го курса, у 7 - после завершения программы терапии. Прогрессия во время программного лечения - у 1 ребенка. Показатели ОВ, БСВ, БРВ у детей с ПМВККЛ составили: ОВ в группе из 12 пациентов 58,3±14,2% при средней про- должительности наблюдения 68,9±21 мес; БСВ в группе из 12 пациентов 50±14,4% при средней продолжительности наблюдения 61,5±22,9 мес; БРВ в группе из 8 пациентов 75±15,3% при средней продолжительности наблюдения 90,4±29,7 мес. Показатели ОВ, БСВ, БРВ у детей с ДВККЛ с поражением средостения составили: ОВ в группе из 10 пациентов 77,1±14,4% при средней продолжительности наблюдения 127±27 мес; БСВ в группе из 10 пациентов 68,6±15,1% при средней продолжительности наблюдения 103±29 мес; БРВ 76,2±14,8% при средней продолжительности наблю- дения 114±30 мес. Результаты лечения детей с ПМВККЛ, получивших программы терапии IDM-NHL-BFM 90, B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб ОВ составила 60±21,9% при средней продолжитель- ности наблюдения 41,1±20,4 мес.; B-NHL-BFM95 ОВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 111±59,3 мес; IDM-NHL-BFM90 ОВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 54,1±24,5 мес. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб БСВ 50±20,4% при средней продолжительности на- блюдения 41,1±20,4 мес; B-NHL-BFM95 БСВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 108±60 мес; IDM-NHL-BFM90 БСВ 50±25% при средней продолжитель- ности наблюдения 43,2±35,4 мес. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб БРВ 100% при средней продолжительности наблюде- ния 66±24,1 мес; B-NHL-BFM95 БРВ 50±35,4% при средней продолжительности наблюдения 108±60 мес; IDM-NHL- BFM90 БРВ 100% при средней продолжительности на- блюдения 43,2±35,4 мес. Статистически достоверного значения морфоиммуно- логических характеристик опухоли (CD23, CD30, C-MYC, BCL2/C-MYC, STAT3) для показателей ОВ, БСВ, БРВ не вы- явлено (p>0,05). Показатели ОВ, БСВ, БРВ у 21 пациента с ВККЛ с поражением средостения в зависимости от программы терапии При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: ОВ 71,4±17,1% при средней продолжительности на- блюдения 36,6±14,4 мес; B-NHL-BFM95 ОВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 65,7±31 мес; IDM-NHL-BFM90 ОВ 70±14,5% при средней продолжи- тельности наблюдения 151±27 мес (рис. 1). При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: БСВ 71,4±17,1% при средней продолжительности на- блюдения 36,6±14,4 мес; B-NHL-BFM95 БСВ 50±25% при средней продолжительности наблюдения 60±33 мес; IDM-NHL-BFM90 БСВ 60±15,5% при средней продолжи- тельности наблюдения 126±31 мес (рис. 2). При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб: БРВ 100% при средней продолжительности наблюде- ния 50±16,7 мес; B-NHL-BFM95 БРВ 66,7±27% при средней продолжительности наблюдения 78±40 мес; IDM-NHL- BFM90 БРВ 75±15,3% при средней продолжительности на- блюдения 157±31 мес (рис. 3). Структура событий при ПМВККЛ представлена в двух случаях прогрессией заболевания во время программного лечения, в двух - ранними рецидивами и в двух - септиче- скими осложнениями (табл. 4). При этом гиперэкспрессия протеина C-MYC была выявлена у 4 пациентов. Структура событий при ДВККЛ с поражением средостения представ- лена в одном случае - прогрессированием заболевания во время 1-й линии терапии, в одном - ранним рецидивом, в одном - поздним рецидивом (см. табл. 4). Таким образом, результаты лечения ВККЛ с поражением средостения при проведении интенсивных программ те- Рис. 1 Рис. 2 Рис. 3 рапии (IDM-B-NHL-BFM90, B-NHL-BFM95 ± ритуксимаб) остаются неудовлетворительными и соответствуют ре- зультатам международных исследований. Однако в группе из 5 пациентов с ПМВККЛ, получив- ших лечение по программе B-NHL-BFM95 + ритуксимаб, полный ответ был достигнут у 3 детей, частичный (сокра- щение опухоли более 70% после 2 курсов терапии) - у 2 (которые не завершили программное лечение и погиб- ли от инфекционных осложнений). Два пациента с ДВККЛ, получившие полное программное лечение B- NHL-BFM95 + ритуксимаб, живы. Интересно отметить Таблица 5. Алгоритм дифференциальной диагностики ДВККЛ с поражением средостения и ПМВККЛ Критерий диагностики ДВККЛ с поражением средостения ПМВККЛ Средостение + + Тимус -/+ + ЛУ средостения + -/+ ЛУ органов брюшной полости + - ЛУ органов забрюшинного пространства + - Периферические ЛУ выше и ниже диафрагмы + - IgM +/- - CD23 -/+ +/- TRAF1 - + TNFAIP2 - + STAT3 -/+ + Рис. 4. Эпигенетическая регуляция JAK2-зависимой экспрессии протеина C-MYC. Возможности таргетной терапии [57]. морфоиммунологические и цитогенетические особенно- сти опухоли у данных пациентов. В 1-м случае - non-GCB- вариант ДВККЛ, высокий уровень экспрессии C-MYC (>70%), реаранжировка гена C-MYC. Во 2-м - non-GCB-ва- риант ДВККЛ, коэкспрессия BCL2/C-MYC (при уровне экс- прессии более 70%), но без реаранжировки гена C-MYC. Обсуждение результатов исследования В результате данного исследования выявлены характер- ные особенности «молекулярного портрета» ПМВККЛ у детей и подростков: экспрессия CD20 у всех пациентов, высокая частота экспрессии CD23, CD30, C-MYC, PAX5, TRAF1, TNFAIP2 и STAT3, отсутствие экспрессии CD10, pSTAT3tyr705, низкая частота экспрессии IgM, отсутствие реаранжировки и/или амплификации гена C-MYC при уровне экспрессии C-MYC>70%. Выявлены морфоиммунологические особенности па- тогенеза ПМВККЛ у детей и подростков. C-MYC-позитив- ный вариант ПМВККЛ (при уровне экспрессии более 40%) выявлен у 5 (83,3%) из 6 пациентов, у 1 пациента уро- вень экспрессии 30%. Уровень экспрессии более 70% от- мечен у 3 из 5 пациентов. Максимальный уровень экс- прессии - 90%. При этом реаранжировки или амплифика- ции гена C-MYC не выявлено. Высокий уровень экспрес- сии протеина C-MYC свидетельствует о существенной ро- ли эпигенетических факторов в активности интерлейки- на (IL)4-IL13/IL4R-IL13RA1/JAK2-JMJD2C/STAT6/C-MYCсигнальных путей. STAT3-позитивный, pSTAT3tyr705-негативный вариант ПМВККЛ - у всех пациентов. Полученные данные свиде- тельствуют о наличии pSTAT3tyr705-независимого пути ак- тивации экспрессии C-MYC. Высокий уровень экспрессии STAT3 приводит к прямой активации р65-субъединицы canonical NF-B-сигнального пути (без этапа фосфорилирования). Повышение активности указанных транскрип- ционных факторов в сочетании с TRAF1, TNFAIP2, PAX5, BCL2, BCL6 приводит к формированию феномена «бес- смертия опухолевых клеток». Отмечается тенденция к формированию «молекулярно- го портрета» ДВККЛ с поражением средостения с учетом результатов данного исследования и международного опыта: экспрессия CD20 у всех пациентов, отсутствие экс- прессии CD23, низкая частота экспрессии CD30, non- GCB-вариант, C-MYC-позитивный вариант, BCL2/C-MYC- позитивный вариант, реаранжировка гена C-MYC, отсут- ствие экспрессии TRAF1, TNFAIP2 [23]. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики ДВККЛ с поражением средостения и первичной медиа- стинальной (тимической) ВККЛ с учетом клинической и морфоиммунологической характеристики опухоли (табл. 5). Выделена группа маркеров, определяющих возмож- ность применения таргетной терапии: экспрессия CD19, CD20 в 100% случаев, экспрессия CD30 в 40% слу- чаев при ДВККЛ, в 71% - при ПМВККЛ. ИГХ/ПЦМ CD20- позитивный вариант в 100%. Наличие данных маркеров определяет чувствительность к препаратам анти-CD20- моноклональных антител (ритуксимаб, обинутузумаб) [30-32, 42], анти-CD20 TrioMAB (FBTA05, Lymphomun) [43], анти-CD19 и анти-CD20 CART-лимфоцитам [44], анти-CD30-иммунотоксину (брентуксимаб ведотин) [45-47]. Интересно отметить, что на ASH (American Society of Hematology) 2015 были представлены результаты приме- нения анти-CD30-иммунотоксина (брентуксимаб ведотин) в сочетании с химиоиммунотерапией (ритукси- маб, циклофосфамид, доксорубицин) у 9 пациентов с CD30-позитивным вариантом ПМВККЛ (I-II фазы клини- ческих исследований). Брентуксимаб ведотин вводился в дозе 1,8 мг/кг перед каждым курсом терапии. Полный от- вет был достигнут у всех пациентов. Медиана наблюдения 8 мес (от 4 до 18 мес). Исследование продолжено [48]. Понимание патогенетических механизмов заболевания откроет совершенно новые возможности терапии, за счет применеия блокаторов цитокиновых рецепторов (блока- тора -субъединицы рецептора IL4 - дупилумаб (полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG4), питракинра - антагонист рецептора IL4 (L-Me- thionyl-[121-aspartic acid,124-aspartic acid]-IL4) [49], JAK2- ингибиторов (руксолитиниб, федратиниб) [50, 51], а так- же применения эпигенетической терапии (децитабин - Дакоген, азацитидин - Вайдаза) [52-54], анти-PD1-моно- клональных антител (пембролизумаб - Кейтруда, ниволу- маб - Опдиво) [55, 56] (рис. 4). Также на ASH 2015 опубликованы данные о примене- нии анти-PD1-блокатора (пембролизумаб) у 9 пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ПМВККЛ (фа- за I b клинического исследования). Пембролизумаб вво- дился 1 раз в 2 нед в дозе 10 мг/кг. Полный ответ достиг- нут у 1 пациента, частичный - у 3, общая частота ответа - у 4 (44%) из 9. Медиана наблюдения 5 мес [56]. При проведении программы B-NHL-BFM95 + ритукси- маб удалось добиться высоких показателей БРВ как у па- циентов с ПМВККЛ, так и при ДВККЛ с поражением сре- достения. Но число пациентов недостаточно для получе- ния статистически достоверных результатов. С учетом изложенных данных, в настоящее время опти- мальной терапевтической стратегией в лечении ПМВККЛ и ДВККЛ с поражением средостения у детей может рас- сматриваться программа B-NHL-BFM95 (6 блоков химио- терапии АА, ВВ, СС, АА, ВВ, СС) + ритуксимаб перед каж- дым блоком. Исследование будет продолжено.

About the authors

A S Levashov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andreyslevashov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A M Kovrigina

National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation

125167, Russian Federation, Moscow, Novyi Zykovskii pr-d, d. 4

A M Stroganova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T T Valiev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E S Belyaeva

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A V Popa

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G L Mentkevich

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

  1. Reiter A. Diagnosis and Treatment of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Hematology 2007; 1: 285-96.
  2. Burkhardt В, Oschlies I, Klapper W. Non-Hodgkin’s lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. Leukemia 2011; 25: 153-60.
  3. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007.
  4. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescents patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster group. J Clin Oncol 2003; 21 (9): 1782-9.
  5. Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth edition. 2008.
  6. Jaffe E.S, Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology 2011; p. 506-14.
  7. Heerema N.A, Bernheim A.B, Lim M.S. Meeting report, State of the art and future needs in cytogenetic/molecular genetics/arrays in child - hood lymphoma: summary report of workshop at the first international symposium on childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma. Ped Blood Can 2005; 45: 616-22.
  8. Faris J.E, La Casce A.S. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Clin Adv Hematol Oncol 2009; 7 (2): 125-32.
  9. Maeshima A, Taniguchi H, Miyamoto K. Prognostic significance of immunophenotypes and a nodular pattern in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Pathol Int 2014; 64: 382-7.
  10. Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I. Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica 2011; 96 (2): 262-8.
  11. Roschewski M, Staudt L.M, Wilson W.H. Diffuse large B-cell lymphoma - treatment approaches in the molecular era. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11 (1): 12-23.
  12. Schneider C, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma. Sem Diagn Pathol 2011; 28: 167-77.
  13. Twa D.D, Chun Chan F, Ben-Neriah S. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2014; 123: 2062-5.
  14. Steidl C, Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118 (10): 2650-69.
  15. Hu S, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high - risk gene expression signatures: a report from the international DLBCL Rituximab- CHOP consortium program. Blood 2013; 121 (20): 4021-31.
  16. Ok C.J, Xu-Monette Z.Y, Tzankov A. STAT3 expression and clinical inplications in de novo diffuse large B cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP consortium program. Blood 2013; 122: 21. https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram. Paper60938.html.
  17. Ok C.Y, Chen J, Xu-Monette Z. Clinical implications of phosphorylated STAT3 expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Clin Can Res 2014; 20 (19): 5113-23.
  18. Tzankov A, Xu-Monette Z, Gerhard M. Rearrangements of MYC gene facilitate risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP. Modern Pathol 2014; 27: 958-71.
  19. Wu Z.L, Song Y.Q, Shi Y.F. High nuclear expression of STAT3 is associated with unfavorable prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. J Hematol Oncol 2011; 4: 31. http://www.jhoonline.org/content/pdf/1756- 8722-4-31.pdf
  20. Poirel H.A, Cairo M.S, Heerema N.A. Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 2009; 23 (2): 323-31.
  21. Li K.D, Miles R, Tripp S.R. Clinicopathologic Evaluation of MYC Expression in Primary Mediastinal (Thymic) Large B-Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol 2015; 143: 598-604.
  22. Kondratieva S, Duraisamy S, Unitt C.L. Aberrant expression of the dendritic cell marker TNFAIP2 by the malignant cells of Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma distinguishes these tumor types from morphologically and phenotypically similar lymphomas. Am J Surg Patjol 2011; 35 (10): 1531-9.
  23. Roddig S, Savage K.J, La-Casce A.S. Expression of TRAF1 and nuclear c- REL distinguishes primary mediastinal large B-cell lymphoma from other types of diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Patjol 2007; 31 (1): 106-12.
  24. Harris N.L. Shades of gray between large B-cell lymphomas and Hodgkin lymphomas: differential diagnosis and biological implications. Modern Pathol 2013; 26: 57-70.
  25. Salama M.E, Mariappan M.R, Inamdar K. The value of CD23 expression as an additional marker in distinguishing mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma from Hodgkin lymphoma. Int J Surg Pathol 2010; 18 (2): 121-8.
  26. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной Б-крупноклеточной лимфомы и диффузной Б-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфоузлов средостения. Клин. онкогематология. 2011; 4 (2): 142-5.
  27. Gerrard M, Waxman I.M, Sposto R. Outcome and pathologic classification of children and adolescents with mediastinal large B-cell lymphoma treated with FAB/LMB96 mature B-NHL therapy. Blood 2013; 121 (2): 278-85.
  28. Laver J.H, Kraveka J.M, Hutchison R.E. Advanced-Stage Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents: Results of a Randomized Trial Incorporating intermediate-Dose Methotrexate and High-Dose Cytarabine in the Maintenance Phase of the APO Regimen: A Pediatric Oncology Group Phase III Trial. J Clin Oncol 2005; 23 (3): 541-7.
  29. Patte C, Auperin A, Gerard M. Results of the randomized international FAB/LMB96 trial for intermediate risk B-cell non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents: it is possible to reduce treatment for the early responding patients. Blood 2007; 109: 2773-80.
  30. Barth M.J, Goldman S, Smith L. Rituximab pharmacokinetics in children and adolescents with de novo intermediate and advanced mature B-cell lymphoma/leukemia: a Children’s Oncology group report. Br J Haematol 2013; 162: 678-83.
  31. Goldman S, Smith L, Anderson J.R. Rituximab and FAB/LMB96 chemotherapy in children with stage III/IV B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children’s Oncology group report. Leukemia 2013; 27: 1174-7.
  32. Федорова А.С., Алейникова О.В. Первичная медиастинальная Б-крупноклеточная лимфома у детей. Детская онкология. 2006; 1: 39-45.
  33. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda L.S. Dose - adjusted EPOCH-Rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. New Engl J Med 2013; 368: 1408-16.
  34. Rieger M, Osterborg A, Pettengell R. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the mabthera international group study. Ann Oncol 2011; 22: 664-70.
  35. Imbach P, Kuhne Th, Arceci R. Pediatric Oncology. A comprehensive guide. 2006; p. 61-9.
  36. Rosolen A, Perkins S.L, Pinkerton C.R. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2106-11.
  37. Reiter A, Schrappe M, Tieman M. Improved treatment results in child - hood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster group Trial NHL-BFM90. Blood 1999; 94 (10): 3294-306.
  38. Lange J, Burghardt B. Treatment of adolescents with aggressive B-cell malignancies: the pediatric experience. Cur Hematol Mal Rep 2013; 8 (3): 226-35.
  39. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM group study NHL-BFM95. Blood 2005; 105: 948-58.
  40. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. Лечение диффузной Б-крупноклеточной лимфомы у детей с применением интенсивной химиотерапии с ритуксимабом: предварительные результаты. Детская онкология. 2007; 3-4: 51-6.
  41. Visco Y, Li Y, Xu-Monette Z.Y. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B - cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Prorram Study. Leukemia 2012; 26 (9): 2103-13.
  42. Yin C, Sanghoon Lee S, O'Connell T. Obinutuzumab (GA101) Significantly Inhibits Cell Proliferation and Induces Programmed Cell Death in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma (PMBL): Obinutuzumab May be a Future Targeted Agent for the Treatment of PMBL. 56 ASH Annual Meeting and Exposition. 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/ webprogram/Paper73684.html.
  43. Schuster F.R, Stanglmaier M, Woessmann W. Immunotherapy with trifunctional anti-CD20 x anti-CD3 antibody FBTA05 (Lymphomun) in pediatric high - risk patients with recurrent CD20-positive B-cell malignancies. Br J Haematol 2015; 169 (1): 90-102.
  44. Kochenderfer J.N, Dudley M.E, Kassim S.H. Chemotherapy - refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T-cells expressing an anti - CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol 2014. http://jco.ascopubs.org/content/early/2014/08/25/JCO. 2014.56.2025. full.pdf
  45. Bartlett N, Farber C.M, Yasenchak C.A. Updated results of a phase II trial of brentuximab vedotin combined with R-CHOP in frontline treatment of patients (pts) with high - intermediate. High - risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.; abstr 8506).
  46. Pro B, Advani R, Brice P. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large - cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30 (18): 2190-6.
  47. Younes A, Bartlett N.L, Leonard J.P. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. New Eng J Med 2010; 363: 1812-21.
  48. Svoboda J, Strelec L.E, Nasta S.D. Brentuximab vedotin in combination with multi - agent chemotherapy is well tolerated and shows promising activity as frontline treatment for primary mediastinal B-cell lymphoma. 57th ASH annual meeting. 2015 (abstr.2694). https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85376.html
  49. Montes-Torres A, Llamas-Velasko M, Perez-Plaza A. Biological treatments in atopic dermatitis. J Clin Med 2015; 4: 593-613.
  50. Hao Y, Chapuy B, Monti S. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin Can Res 2014; 20 (10): 2674-83.
  51. Tasian S.K, Loh M.L, Rabin K.R. A Phase I study of ruxolitinib in children with relapsed/refractory solid tumors, leukemias, or myeloproliferative neoplasms: a Children’s oncology group Phase I Consortium study (ADVL1011). J Clin Oncol 2014; 32 (abstr. 10019). http://meetinglibrary.asco.org/content/125933-144
  52. Eberly F.C, Rodrigues-Canales J, Wai L. Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin’s lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Haematologica 2011; 96 (4): 558-66.
  53. Thomas L.R, Tansey W.P. MYC and chromatin. Open Acess J Sci Technol 2015; 3. www.agialpress.com/journals/.../101124.pdf
  54. Xie L, Ritz O, Leithauser F. FOXO1 downregulation contributes to the oncogenic program of primary mediastinal B-cell lymphoma. Oncotarget 2014; 5 (14): 5392-402.
  55. Lesokhin A.M, Ansell S.M, Armand P. Preliminary results of phase I study of Nivolumab (BMS-936558) in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies. 56th ASH annual meeting. 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/ webprogram/ Paper 74851.html
  56. Zinzani P.L, Ribrag V, Moskowitz C.H. Phase Ib study of PD-1 blockade with pembrolizumab in patients with relapsed/refracrory primary mediastinal large B-cell lymphoma. 57th ASH annual meeting. 2015 (abstr. 3986). https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper85048.html
  57. Rui L, Schmitz R, Ceribelli M. Malignant pirates of the immune system. Nat Immunol 2011; 12: 933-40.

Statistics

Views

Abstract - 20

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies