Choice of anti-angiogenic agents in second-line treatment in patients with metastatic colon cancer: bevacizumab, aflibercept, ramucirumab (a literature review)

Full Text

Введение В последние годы значимо изменился подход к выбору 2-й линии терапии у больных метастатическим раком толстой кишки (мРТК). В своей практике химиотерапевт для выбора режима лечения теперь должен учитывать не только функциональный статус пациента и сопутствующую патологию, но и степень распространения болезни так же, как и мутационный статус опухоли. Еще 10 лет назад в арсенале врачей было лишь 3 активных препарата - иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. И лечение заключалось в последовательном применении комбинаций оксалиплатина с фторпиримидинами и иринотекана с фторпиримидинами, причем последовательность их назначения была не важна [1]. За последнее десятилетие возможности лекарственной терапии расширились за счет появления таргетных препаратов, большинство из которых обладают антиангиогенным действием (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, регорафениб). И такое многообразие выбора терапии привело к формированию как минимум 7 лечебных групп в зависимости от того, что получал пациент на 1-й линии [2]. Однако, даже если взять больных с мутацией в генах системы EGFR-пути, где в основном стандартной терапией 1-й линии является комбинация химиопрепаратов и бевацизумаба, нельзя однозначно сказать, что следует назначать пациенту во 2-й линии. Именно сложности выбора последовательности лечения у лиц с мРТК в случае назначения антиангиогенных препаратов в 1-й линии терапии и посвящен настоящий обзор. Механизм антиангиогенного действия препаратов Ангиогенез - одно из основных условий опухолевого роста и метастазирования. Воздействие на молекулярный путь сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) обладает значительным терапевтическим потенциалом при лечении злокачественных опухолей. Процесс ангиогенеза в основном реализуется за счет взаимодействия VEGF с соответствующим рецептором. К семейству VEGF относится 5 молекул: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD и плацентарный фактор роста (PIGF). Данные лиганды связываются с рецепторами VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 [3]. Именно при взаимодействии лигандов с VEGFR2 и происходит активация эндотелиальных клеток. Усиливаются их пролиферация, миграция, способность к выживанию, происходит формирование сосудов, т.е. запускается процесс ангиогенеза [4, 5]. PIGF, VEGFB и VEGFA могут активировать и VEGFR1. Последний важен для поддержания хемотаксиса моноцитов, гемопоэтических стволовых клеток и ингибирования созревания дендритных клеток [6]. Эффект активации VEGFR1 на процессы ангиогенеза по-прежнему остается до конца не изученным. Лиганды VEGFC и VEGFD могут активировать VEGFR3, которому обычно приписываются свойства участия в процессах лимфоангиогенеза [7]. Однако следует отметить, что наряду с классической системой VEGF-VEGFR-пути имеется большое количество про- и антиангиогенных факторов, баланс между которыми определяет функционирование процессов ангиогенеза. Среди изучаемых при раке толстой кишки (РТК) препаратов с антиангиогенным действием эффективными оказались: моноклональное антитело, связывающее VEGFA, - бевацизумаб; моноклональное антитело для нескольких ростовых факторов - афлиберцепт (связывает все изоформы VEGF - А и В, а также PIGF); моноклональное антитело к экстрацеллюлярному домену VEGFR2 - рамуцирумаб; ингибитор тирозинкиназ VEGFR1-3 - рагорафениб. Сравнительный спектр мишеней, а также аффинность к данным мишеням изучаемых таргетных препаратов представлены в табл. 1 [6, 8-12], из которой видно, что молекула афлиберцепта обладает большей связующей способность в сравнении с бевацизумабом в отношении VEGFA. Бевацизумаб В предклинических работах была показана эффективность продолжения воздействия антиангиогенными препаратами в процессе прогрессирования опухоли толстой кишки. В клинике было проведено несколько крупных ретроспективных исследований по оценке течения болезни при прогрессировании на фоне комбинации химиопрепаратов с бевацизумабом в 1-й линии терапии - пациенты или не получали лечения, или происходили замена химиопрепаратов и отмена бевацизумаба, или продолжалась терапия бевацизумабом, а менялась лишь химиотерапевтическая составляющая режима. Так, в исследовании BRITE (Bevacizumab Regimens: Investigation of Treatment Effects and Safety) медиана времени до прогрессирования (ВДП) в группе с продолжением лечения бевацизумабом была значимо выше в сравнении с прекращением бевацизумаба: 19,2 мес против 9,5 мес (p<0,001). Отметим, что в группе лиц, которым не проводилась терапия 2-й линии, медиана ВДП составила 3,6 мес. Авторы исследования подчеркнули, что подход продолжения антиангиогенного препарата при прогрессировании реализовался независимо от характера 1-й линии химиотерапии (иринотекан- или оксалиплатинсодержащие режимы) [13]. Аналогичные результаты были достигнуты и в исследовании ARIES [14]. Полученные результаты стали предпосылкой к проведению проспективных рандомизированных исследований III фазы. В исследовании TML18147 820 больных мРТК с прогрессированием болезни после как минимум 3 мес химиотерапии с бевацизумабом были рандомизированы на две группы: продолжение бевацизумаба со сменой химиотерапевтического режима, или отмена бевацизумаба и назначение альтернативной химиотерапевтической комбинации. Медиана продолжительности жизни в группе пациентов, получавших бевацизумаб, и во 2-й линии составила 11,2 мес по сравнению с контрольной группой - 9,8 мес (p=0,0062). Медиана времени без прогрессирования - 5,7 и 4,1 мес соответственно (p<0,001). Продолжение антиангиогенной терапии во 2-й линии терапии не привело к значимому увеличению количества осложнений 3-4-й степени, в том числе и осложнений, характерных для бевацизумаба. При поданализе авторы показали, что данный антиангиогенный подход эффективен и при ретроспективных исследованиях независимо от химиотерапевтического режима в 1-й линии лечения. Однако у женщин, а также пациентов с низким соматическим статусом продолжение бевацизумаба во 2-й линии не приводило к значимому улучшению показателей выживаемости (отношение рисков - ОР 0,99 и 0,87 соответственно) [15]. В 2013 г. были представлены результаты менее известного проспективного рандомизированного исследования III фазы по оценке эффективности продолжения бевацизумаба во 2-й линии терапии - BEBYP. В отличие от исследования TML18147 в 1-й линии допускалось назначения комбинации бевацизумаба с любым химиотерапевтическим компонентом, а не только оксалиплатин- или иринотекансодержащих схем. Были рандомизированы 184 пациента. И несмотря на расширение популяции включенных в исследование больных, авторы также получили повышение показателей ВДП (ОР 0,66; p=0,0065) и статистически незначимое увеличение продолжительности жизни (ОР 0,75; p=0,11) в группе продолжения лечения бевацизумабом. При подгрупповом анализе не подтвердилось предикторного значения пола пациента, но эффект от продолжения бевацизумаба во 2-й линии так же, как и в исследовании TML18147, не отмечен в группе лиц с низким функциональным статусом (ОР 0,86). С другой стороны, эффект от продолжения терапии бевацизумабом наблюдался независимо от длительности лечения бевацизумабом в 1-й линии (≤3 и >3 мес) [16]. Напомним, что в исследовании TML18147 длительность терапии бевацизумабом в 1-й линии менее 3 мес стала критерием невключения. Афлиберцепт В процессе терапии бевацизумабом происходит снижение концентрации мишени к бевацизумабу - VEGF, однако опухоль и опухолевое микроокружение начинают продуцировать другие проангиогенные факторы, тем самым вновь стимулируя ангиогенез. Это было продемонстрировано в исследовании разных факторов ангиогенеза в процессе терапии 46 больных РТК комбинацией FOLFIRI + бевацизумаб. Отмечены достоверное снижение уровня VEGF в сыворотке крови, но значимое повышение уровня интерлейкина-8 и PIGF, обладающих ангиогенными свойствами и достигающих максимальных значений при прогрессировании заболевания [17]. Аналогичные результаты были получены при изучении динамики факторов ангиогенеза при терапии режимом FOLFOXIRI + бевацизумаб [18, 19]. Это послужило предпосылкой к разработке нового антиангиогенного препарата - афлиберцепта. Афлиберцепт является ловушкой для нескольких ростовых факторов - все изоформы VEGF - А и В, а также PIGF. Отметим, что, по результатам рандомизированного исследования II фазы, в 1-й линии терапии мРТК комбинация FOLFOX + афлиберцепт оказалась неэффективной [20]. В 2011 г. были представлены результаты рандомизированного исследования эффективности афлиберцепта во 2-й линии у лиц с мРТК в комбинации с FOLFIRI у пациентов с прогрессированием болезни на фоне оксалиплатинсодержащей химиотерапии (VELOUR). Было показано, что добавление антиангиогенного препарата улучшает показатели продолжительности жизни (ОР 0,817; p=0,0032), ВДП (ОР 0,758; p=0,00007) и частоту объективного эффекта (19,8% против 11,1%); p=0,0001 [21]. Интересен поданализ исследования VELOUR в группе пациентов, получавших бевацизумаб в 1-й линии лечения, - практически 1/3 больных, включенных в исследование. И хотя сам фактор применения бевацизумаба в 1-й линии статистически значимо не оказывал влияние на эффект афлиберцепта во 2-й линии, все же медиана продолжительности жизни незначимо отличалась от плацебо: 12,5 и 11,7 мес (ОР 0,862; 95% доверительный интервал - ДИ 0,673-1,104) [30]. Следует отметить, что в исследовании VELOUR не была заложена достаточная статистическая сила для демонстрации преимущества афлиберцепта над плацебо в запланированных подгрупповых анализах. При оценке токсичности афлиберцепта в группе пациентов, получавших в 1-й линии бевацизумаб, отметим, что применение афлиберцепта в комбинации с FOLFIRI ассоциировано не только с осложнениями, характерными для антиангиогенных препаратов, но и развитием диареи и нейтропении. Однако данные явления токсичности 3-4-й степени развивались на первых курсах терапии, и их степень выраженности довольно быстро снижалась [22]. Рамуцирумаб Принимая во внимание, что большинство проангиогенных факторов действует через рецептор к VEGF, исследователи представили концепцию по созданию моноклонального антитела к VEGFR2. И уже в январе 2015 г. были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы - RAISE - по сравнению рамуцирумаба и плацебо в комбинации с FOLFIRI во 2-й линии терапии больных мРТК после прогрессирования на режимах с оксалиплатином, фторпиримидинами и бевацизумабом. В группе с исследуемым препаратом показатели выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни были статистически значимо лучше в сравнении с плацебо: медианы ВДП составили 5,7 мес против 4,5 мес (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70-0,90; p=0,0005); медианы продолжительности жизни - 13,3 и 11,7 мес (ОР 0,84, 95% ДИ 0,73-0,98); p=0,0219. Однако частота достижения объективного ответа была одинаковой между группами сравнения: 13,4% против 12,5% [23]. Токсичность 3-4-й степени в группах с рамуцирумабом и плацебо составила: нейтропении - 38% против 23%; фебрильные нейтропении - 3% против 2%; артериальные гипертензии - 11% против 3%; диарея - 11% против 10%; общая слабость - 12% против 8% соответственно [24]. Полученные различия в выживаемости и удовлетворительная переносимость препарата, по-видимому, определят появление еще одного таргетного препарата с антиангиогенным действием для лиц с мРТК. Регорафениб Еще один путь воздействия на путь ангиогенеза - ингибирование тирозинкиназ внутриклеточной части рецептора к VEGF. Так был разработан препарат регорафениб, являющийся пероральным ингибитором тирозинкиназ следующего спектра рецепторов: VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора тромбоцитарного фактора роста b (PDGFR b), TIE2, KIT, RET, RAF1 и BRAF. Таким образом, препарат оказывает наряду с антиангиогенным и прямое противоопухолевое действие. Регорафениб был зарегистрирован в терапии пациентов с мРТК после получения результатов исследования III фазы - CORRECT. В исследование включались лица, которые уже успели получить терапию фторпиримидинами, оксалиплатином, иринотеканом, антиангиогенными препаратами, и при отсутствии мутации в гене KRAS - анти-EGFR-моноклональных антител. Назначение регорафениба статистически значимо улучшило показатели ВДП и продолжительности жизни в сравнении с плацебо: медиана ВДП - 1,9 мес против 1,7 мес (ОР 0,49; 95% ДИ 0,42-0,58; p<0,0001), медиана общей выживаемости (ОВ) - 6,4 мес против 5 мес (ОР 0,77; 95% ДИ 0,64-0,94); p=0,0052. Несмотря на то что общее качество жизни было одинаковым между сравниваемыми группами, токсичность регорафениба оказалась выраженной, приводя к развитию побочных явлений 3-4-й степени у 54% больных, преимущественно за счет ладонно-подошвенного синдрома, общей слабости, артериальной гипертензии и диареи [25]. Однако попытка перевести препарат на более ранние линии лечения при РТК не увенчалась успехом. Так, в исследовании II фазы по изучению эффективности и токсичности комбинации mFOLFOX6 и регорафениба в 1-й линии терапии объективный ответ был достигнут у 43,9% больных, медиана ВДП составила 8,5 мес, медиана продолжительности жизни достигнута не была. При этом в 96,2% случаев потребовалась модификация дозы регорафениба, а серьезные побочные эффекты наблюдались у 35,8% пациентов [27]. Таким образом, в сравнении с историческим контролем добавление регорафениба не улучшило показатели эффективности лечения. В то же время, хотя регорафениб и рассматривается как III этап продолжения антиангиогенной терапии у больных мРТК, во 2-й линии лечения активны лишь бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб. Непрямое сравнение бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба Известно, что антиангиогенные препараты зарегистрированы и в лечении диабетического макулярного отека, в том числе и бевацизумаб и афлиберцепт. В исследовании III фазы сравнения эффективности бевацизумаба, афлиберцепта и еще одного препарата ранибизумаба афлиберцепт оказался более эффективным в группе значительного нарушения зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком [27]. И хотя при РТК прямых сравнительных исследований бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба в ближайшем будущем не предвидится, возможно провести их косвенное сравнение по эффективности и токсичности при назначении во 2-й линии терапии. При сравнении наиболее крупных исследований (TML18147 и VELOUR) следует отметить, что популяции больных были сопоставимы по клинических характеристикам, включая число пациентов обоего пола, лиц с поражением метастазами только печени, больных с вовлечением в метастатический процесс более одного органа. С другой стороны, в исследовании VELOUR афлиберцепт изучали в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI, тогда как в исследовании TML18147 выбор химиотерапевтического режима был отдан на откуп исследователям, но зависел напрямую от режима, применявшегося в 1-й линии. Только 30% пациентов в исследовании VELOUR получали бевацизумаб в 1-й линии лечения. В исследовании же TML18147 не включались лица с полной рефрактерностью к бевацизумабу - прогрессированием в течение первых 3 мес терапии 1-й линии. Также следует отметить, что все больные в исследовании с афлиберцептом получили оксалиплатин в 1-й линии, тогда как в исследовании с бевацизумабом - только приблизительно 42% пациентов принимали в 1-й линии режимы на основе оксалиплатина [15, 28]. Все же, несмотря на наличие некоторых расхождений в изучаемых работах, возможно было провести метаанализ данных работ. И такой анализ был представлен на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO - American Society of Clinical Oncology) в 2015 г. авторами из Китая. При этом исследователи ограничились только пациентами, которые получали бевацизумаб на 1-й линии лечения, суммарно включив в метаанализ 2265 больных. В сравнении с химиотерапией продолжение антиангиогенного воздействия значимо уменьшало риск прогрессирования и смерти: ОР составило 0,75 (95% ДИ 0,69-0,82) и 0,82 (95% ДИ 0,75-0,90) соответственно. При непрямом попарном сравнении результативности антиангиогенных таргетных препаратов (бевацизумаб против афлиберцепта; бевацизумаб против рамуцирумаба; афлиберцепт против рамуцирумаба) не обнаружилось статистических различий в отношении ВДП - ОР 1,03 (95% ДИ 0,77-1,38); ОР 0,86 (95% ДИ 0,71-1,04); ОР 0,84 (95% ДИ 0,63-1,11 соответственно) и ОВ - ОР 0,94 (95% ДИ 0,703-1,261); ОР 0,96 (95% ДИ 0,782-1,19); ОР 1,02 (95% ДИ 0,77-1,36 соответственно) [29]. В то же время необходимо отметить, что часть пациентов, получавших афлиберцепт, имеют довольно длительные показатели выживаемости (табл. 2), и вероятностная выживаемость всех больных на показателях 18-30 мес превосходит аналогичные показатели на бевацизумабе (в исследовании MLN18147) и рамуцирумабе. Возможно, это связано и с тем, что часть больных в исследовании VELOUR не получали бевацизумаб в 1-й линии и недостаточной длительностью наблюдения пациентов в исследовании ML18147. Можно заметить, что если ограничиться пациентами, которые получали бевацизумаб в 1-й линии в исследовании VELOUR, отдаленные вероятностные показатели ОВ значительно снижаются и приближаются к значениям применения бевацизумаба и рамуцирумаба во 2-й линии. Высокие результаты в исследовании BEBYP можно объяснить небольшим числом включенных в исследование лиц (всего 184), а также наличием больных, получавших только комбинацию фторпиримидинов и бевацизумаба в 1-й линии лечения. Чтобы выделить подгруппу пациентов с выраженным ответом на терапию афлиберцептом, исследователи изучили, чем клинически отличаются больные, ответившие и не ответившие на терапию этим препаратом. К неблагоприятным предикторным факторам относились прогрессирование болезни в течение 6 мес с момента окончания адъювантной химиотерапии, низкий функциональный статус пациента (ECOG 2), поражение метастазами 2 областей и более. При исключении из анализа лиц с данными факторами значимо улучшились показатели выживаемости на режиме FOLFIRI + афлиберцепт (ОР 0,71) [31]. Таким образом, применяя данные факторы, можно отбирать больных на терапию режимом FOLFIRI + афлиберцепт. Как было отмечено в исследовании TML18147, а также VELOUR, BEBYP и RAISE, в случаях низкого функционального статуса (ECOG≤2) пациента назначение антиангиогенного препарата оказывалось не лучше плацебо [15, 16, 23, 28]. При изучении влияния продолжения антиангиогенной терапии у больных с мутацией в гене KRAS добавление бевацизумаба во 2-й линии в исследовании TML18147 не привело к улучшению показателей выживаемости в сравнении с плацебо: медианы продолжительности жизни составили: 10,4 мес против 10 мес (ОР 0,92; 95% ДИ 0,71-1,18); р=0,4969 [32]. Тогда как в небольшом исследовании BEBYP эффект от продолжения терапии бевацизумабом отмечался и в группе пациентов с мутацией в опухоли (ОР 0,56) [19]. По данным поданализа исследования RAISE, наличие мутации в гене KRAS не определяло эффективность рамуцирумаба как в ВДП, так и для ОВ: ОР 0,838 (95% ДИ 0,699-1,004), ОР 0,893 (95% ДИ 0,733-1,088 соответственно). Хотя в группе без мутации эффект рамуцирумаба был более выражен в сравнении с плацебо [16]. К сожалению, данных о влиянии мутационного статуса на эффективность терапии афлиберцептом в литературе найти не удалось. Интересно отметить, что практически во всех исследованиях проведение антиангиогенной терапии во 2-й линии у пациентов в возрасте старше 65 лет также было действенным. Однако при применении афлиберцепта у лиц старше 65 лет чаще развивалась дегидратация 3-4-й степени (в 7,8% случаях) [33], что определяет необходимость назначать афлиберцепт у пожилых с осторожностью. При косвенном сравнении токсичности бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба исследователи из Китая обнаружили, что назначение афлиберцепта было ассоциировано с большим риском развития артериальной гипертензии в сравнении с бевацизумабом и рамуцирумабом - ОР 3,69 (95% ДИ 1,50-9,09); ОР 11,02 (95% ДИ 2,86-42,39 соответственно) [29]. Из табл. 3 видно, что афлиберцепт чаще приводит к развитию побочных явлений, тогда как рамуцирумаб, увеличивая частоту диарей в сравнении с бевацизумабом, не обладает значимой токсичностью, характерной для антиангиогенных препаратов (протеинурии, артериальной гипертензии и венозных тромбоэмболических явлений). Возможно, такая частота осложнений на афлиберцепте была связана с большей аффинностью препарата к VEGFA или дополнительной блокадой PIGF. Анти-EGFR-моноклональные антитела Моноклональные антитела к EGFR (цетуксимаб и панитумумаб) зарегистрированы в терапии больных мРТК в отсутствии мутаций в генах KRAS и NRAS. В литературе не много данных по возможности переключения с бевацизумаба на анти-EGFR-моноклональные антитела во 2-й линии лечения у больных с диким типом гена RAS. В этом контексте доступны результаты поданализа исследования 20050181 - сравнения режима FOLFIRI + панитумумаб и FOLFIRI. Отметим, что 115 пациентов в данном исследовании получали бевацизумаб в 1-й линии терапии. При этом именно в данной субпопуляции эффект от добавления панитумумаба был более выражен в сравнении с группой без бевацизумаба: ОР 0,65 и 0,86 соответственно [34]. Тем самым в группе лиц с диким типом гена RAS при прогрессировании на фоне бевацизумаба возможно назначать комбинации как с анти-EGFR-препаратами, так и с моноклональными антителами с антиангиогенным механизмом действия. Проведено лишь одно сравнительное исследование II фазы по оценке режимов FOLFIRI + бевацизумаб и FOLFIRI + панитумумаб при прогрессировании после режимов с оксалиплатином и бевацизумабом в 1-й линии лечения. Статистическая гипотеза в исследовании отсутствовала, было рандомизировано 182 пациента с диким типом гена KRAS. При этом до времени написания данного обзора не представлено поданализа в зависимости от статуса всего гена RAS. При сравнении режимов не было установлено статистически значимых различий между панитумумабом и бевацизумабом ни в отношении ВДП, ни касательно продолжительности жизни: ОР 1,01 и 1,06 соответственно [35]. Заключение Таким образом, если пациенту с мРТК в 1-й линии проводилась терапия с включением бевацизумаба, во 2-й линии продолжение антиангиогенного воздействия (афлиберцепт/бевацизумаб/рамуцирумаб) на опухоль приносит дополнительный эффект. При отсутствии мутаций в генах RAS у врача и больного имеется одинаковый выбор между продолжением терапии антиангиогенным таргетным препаратом или моноклональными антителами к EGFR во 2-й линии. Однако следует учитывать и стоимость таргетных препаратов, особенно принимая во внимание не столь впечатляющие показатели улучшения выживаемости пациентов. В связи с чем необходимо учитывать клинические факторы, при которых применение афлиберцепта или других антиангиогенных препаратов ассоциировано со значимым улучшением результативности лечения, например, статус ECOG.

About the authors

M Iu Fedyanin

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: Fedianinmu@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files