Experience of use of everolimus and long-acting somatostatin analogues combination in highly differentiated (G1-G2) neuroendocrine tumors
- Authors: Markovich AA1, Kuzminov AE1, Orel NF1, Odintsova AS1, Emelyanova GS2, Gorbunova VA1
-
Affiliations:
- N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
- A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 17, No 3 (2015)
- Pages: 92-95
- Section: Articles
- Submitted: 09.04.2020
- Published: 15.09.2015
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27038
- ID: 27038
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Введение Эверолимус - один из двух таргетных препаратов, наряду с сунитинибом, зарегистрированных для лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО). Механизм его действия связан с ингибированием протеинкиназного комплекса mTOR, который выполняет в опухолевой клетке функцию центрального регулятора, контролирующего метаболизм, пролиферацию и опухолевый ангиогенез. Важность этого комплекса в нейроэндокринных опухолевых клетках как противоопухолевой мишени была доказана в клинических исследованиях II фазы [1-3]. Аналоги соматостатина ингибируют рецептор инсулиноподобного фактора роста, который является активатором PI3K/AKT/mTOR-киназного пути, что свидетельствует о синергизме действия эверолимуса и аналогов соматостатина [4] (рис. 1). Эффективность комбинированного применения эверолимуса и аналогов соматостатина в сравнении с монотерапией октреотидом-депо у больных с высокодифференцированными НЭО различных локализаций показана в рандомизированном исследовании Radiant-2 [5]. Эверолимус был изучен при НЭО поджелудочной железы (ПЖ) в качестве монотерапии в сравнении с плацебо в рамках рандомизированного исследования Radiant-3. Это исследование доказало статистически достоверное преимущество эверолимуса в сравнении с плацебо по выживаемости без прогрессирования (ВБП) и объективным эффектам [6]. В отделении химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина изучены некоторые аспекты применения этого препарата при НЭО. Материалы и методы Лечение эверолимусом получили 33 больных (женщин - 22, мужчин - 11) с высокодифференцированными НЭО различных локализаций в дозе 10 мг в день внутрь. В случае редукции дозы пациенты принимали эверолимус по 5 мг в день или по 10 мг через день. Непосредственная эффективность, отдаленные результаты и токсичность оценены у всех больных. Средний возраст составил 54 года (от 25 до 72 лет). Общее состояние всех пациентов по шкале ECOG соответствовало 1. У большинства (43%) больных первичная опухоль локализовалась в ПЖ (табл. 1). Большинство первичных опухолей в соответствии с эмбриологической классификацией НЭО происходило из передних отделов первичной кишки (foregut) - 19 (57,6%); табл. 2. У большинства больных были высокодифференцированные НЭО (Grade - G: злокачественность G1 и G2) - 30 (91%) больных, у 2 - степень дифференцировки не была установлена, и лишь у 1 больной степень дифференцировки соответствовала G3. Отдаленные метастазы (МТС) чаще всего локализовались в печени - у 27 (82%) больных. Другими наиболее частыми зонами метастазирования в порядке убывания были регионарные и нерегионарные лимфоузлы, брюшина и кости (табл. 3). Операция по удалению первичной опухоли выполнена у 16 (48,5%) пациентов. Длительность течения заболевания до начала терапии эверолимусом варьировала в широком диапазоне (от нескольких месяцев до 10 лет и более); табл. 4. Предшествующее лечение включало биотерапию (аналогами соматостатина и/или интерфероном a) и химиотерапию (ХТ) схемами XelOx, EP, различными комбинациями на основе аранозы, темодала, паклитаксела и фторпиримидинов. Шестнадцать пациентов получили не менее 2 линий предшествующей ХТ и/или биотерапии, другие 17 пациентов - не более 1 линии ХТ или биотерапии. Результаты Все больные были оценены по непосредственной эффективности. У 1 (3%) больного зарегистрирован частичный эффект, у 25 (76%) - отмечена стабилизация болезни, у 7 (21%) - прогрессирование. Эверолимус в качестве терапии 1-й линии получили 2 больных, 2-й линии - 15, 3-й линии - 4, 4-й и более линий - 12. Медиана ВБП в общей группе составила 8,6 мес (95% доверительный интервал - ДИ 4,2-13,0), в группе пациентов, получавших эверолимус в качестве 1 или 2-й линии терапии, медиана ВБП не была достигнута, а медиана времени наблюдения составила 10,9 мес (95% ДИ 6,6-14,1). В группе пациентов, получавших эверолимус в качестве 3-й и более линий терапии, медиана ВБП составила 4 мес (95% ДИ 2,2-8,4); рис. 2. Различие в ВБП между группами пациентов, получивших эверолимус в 1-2-й линии терапии, и в 3-й и более линиях терапии, оказалось статистически достоверным (р=0,001). Также ВБП была проанализирована в зависимости от выраженности побочных эффектов: оценка ВБП проведена в группе пациентов, которым потребовалась редукция дозы и принимавших препарат в полной дозе без значимой токсичности. Медиана ВБП в группе пациентов с редукцией дозы составила 17 мес (95% ДИ 2,9-31,1), а в группе пациентов без редукции - 4 мес (95% ДИ 2,1-5,9), причем различия оказались статистически достоверными (р=0,029); рис. 3. Достоверное различие в ВБП у больных с НЭО с редукцией дозы эверолимуса и без редукции дозы является характерной особенностью таргетной терапии и при других опухолях - токсичность терапии коррелирует с эффективностью разных таргетных препаратов. В наиболее многочисленной группе больных с НЭО ПЖ медиана ВБП составила 4,6 мес (95% ДИ 0,58-8,63), а в остальной группе - 17 мес (95% ДИ 5,3-28,7). Различие оказалось на грани статистической достоверности (р=0,057); рис. 4. Значительное различие в медиане ВБП у больных с НЭО ПЖ в сравнении с остальной группой, возможно, связано с тем, что первичная опухоль была удалена лишь у 4 (29%) больных с НЭО ПЖ, а в остальной группе - у 12 (63%). Следует отметить, что у больных с НЭО желудочно-кишечного тракта медиана ВБП составила 10,5 мес (95% ДИ 2,5-17,0). В однофакторном регрессионном анализе увеличение ВБП достоверно коррелировало с количеством линий предшествовавшей терапии (менее 3 линий), редукцией дозы эверолимуса во время лечения и нормальным уровнем хромогранина А в начале лечения. В многофакторном анализе увеличение ВБП достоверно коррелировало лишь с количеством линий предшествовавшей терапии. Токсичность Наиболее частыми осложнениями терапии эверолимусом вне зависимости от степени выраженности были стоматит (15 больных), сыпь (14) и слабость (11); табл. 5. Другие клинически значимые осложнения у отдельных больных составили: носовое кровотечение, маточное кровотечение, гипогликемия, нестабильная стенокардия, пульмонит и анемия. Редукция дозы потребовалась у 1/2 (17 человек) больных, причем наиболее часто она была связана со стоматитом (6). Другие случаи редукции дозы эверолимуса были связаны с артралгией, инфекционными осложнениями, слабостью, болями в животе, гипертермией и гематологической токсичностью. После редукции дозы эверолимуса большинство больных переносили прием препарата без осложнений, отмечались лишь незначительные преходящие побочные эффекты в виде слабости и стоматита. Лишь у 1 больного с инсулиномой ПЖ при дозе эверолимуса 5 мг через день внутрь после 18 дней приема развились выраженные периферические отеки 3-й степени, что послужило причиной полной отмены препарата. Однако следует также отметить, что проведенного непродолжительного курса терапии эверолимусом было достаточно для достижения длительного безрецидивного периода - более 2 лет. Выводы Эверолимус продемонстрировал эффективность в неблагоприятной группе больных с НЭО: значительная часть больных ранее получили многократные курсы ХТ и биотерапии (контроль роста опухоли составил 79%). Предварительные данные свидетельствуют о том, что эверолимус предпочтительнее назначать на первых этапах лечения НЭО. Токсические проявления адекватно корректировались редукцией дозы препарата при сохранении его эффективности. При этом клинически значимые токсические проявления, которые приводили к редукции дозы препарата, являлись предиктором его эффективности, так как медиана ВБП у таких больных более чем в 2 раза превышала таковую у больных, получавших лечение без значимой токсичности. Нормальный уровень хромогранина А коррелирует с увеличением ВБП на фоне терапии эверолимусом. Планируется дальнейший набор пациентов для более точной оценки эффективности и переносимости эверолимуса у больных с НЭО.About the authors
A A Markovich
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: a-markovich@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A E Kuzminov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
N F Orel
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
A S Odintsova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
G S Emelyanova
A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
V A Gorbunova
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
References
- Yao J.C, Phan A.T, Chang D.Z et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low - to intermediate - grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26 (26): 4311-8.
- Yao J.C, Lombard-Bohas C, Baudin E et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumours after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28: 69-76.
- Duran I, Kortmansky J, Singh D et al. A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. Brit J Cancer 2006; 95: 1148-54.
- Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol 2006; 17: 1733-42.
- Pavel M, Hainsworth J.D, Baudin E et al. A randomized, double - blind, placebo - controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs. placebo + octreotide lar in patients with advanced neuroendocrine tumors - NET (RADIANT-2). Abstr. LBA8. 35th ESMO Congress. Milan, 8-12 Oct 2010.
- Yao J.C, Shah M.H, Ito T et al. A randomized, double - blind, placebo - controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors - PNET (RADIANT-3). Abstr. LBA9 35th ESMO Congress. Milan, 8-12 Oct 2010.