Efficacy of cisplatin-based combinations in chemoradiation therapy of cervical cancer

Full Text

Введение Ежегодно в мире раком шейки матки (РШМ) заболевают около 500 тыс. женщин, в России - более 15 тыс. [1]. В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения в России отмечается стойкая тенденция к увеличению удельного веса РШМ в молодых группах, особенно в возрастных группах 15-39 лет (первое ранговое место) и 40-54 лет (второе ранговое место) [2]. Низкий уровень онкологической настороженности среди населения и медицинского персонала, отсутствие четких скрининговых программ обусловливают высокую частоту выявления запущенных форм РШМ: 26,8% женщин обращаются за медицинской помощью с III стадией заболевания, 9,1% - с IV стадией. При этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных с III стадией РШМ не превышает 58%, с IV стадией - 16% [3]. На протяжении длительного периода времени сочетанная лучевая терапия по радикальным программам являлась единственным методом лечения больных местнораспространенным РШМ (МрРШМ). Внедрение в клиническую практику конкурентной химиолучевой терапии (ХЛТ) позволило достоверно увеличить отдаленные результаты лечения больных МрРШМ при сравнении с лучевой терапией: ОВ - на 6% (для Ib2-II стадий - на 10%, IIIb стадии - на 7%, IVa стадии - на 3%), снижение риска смерти - на 19% и частоты рецидивов - на 8% [4]. Однако согласно ежегодному отчету FIGO (Международная федерация акушеров-гинекологов - International Federation of Gynecology and Obstetrics) частота рецидивов после проведенного лечения по-прежнему остается высокой (38%), медиана времени до прогрессирования составляет около 17 мес [5]. Полученные данные диктуют необходимость дальнейшего научного поиска альтернативных возможностей повышения эффективности ХЛТ МрРШМ, который в настоящий момент сконцентрирован на активной интеграции химиотерапевтического компонента лечения [6-12]. Однако более агрессивные методики лечения увеличивают токсичность, поэтому их применение на данный момент остается спорным. С 2012 г. отделениями радиохирургии и химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина было инициировано исследование по оценке эффективности и токсичности ХЛТ с цисплатинсодержащими комбинациями цитотоксических препаратов с последующим проведением 2 курсов адъювантной химиотерапии (АХТ) у молодых женщин с МрРШМ. Цель и задачи: улучшение результатов лечения больных путем применения современных методик конкурентной лучевой терапии и цисплатинсодержащих комбинаций цитотоксических препаратов с последующей АХТ. В задачи данного исследования входили сравнительная оценка непосредственной эффективности и токсичности изучаемых режимов лечения, оценка ОВ и выживаемости пациенток без прогрессирования болезни. Материалы и методы В исследование входили пациентки с впервые выявленным РШМ Т2b-3bN0-1M0-1 (М1 - рентгенологические признаки метастазов в парааортальных лимфатических узлах); возраст 18-50 лет; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤2; гистологическая верификация; отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии; отсутствие признаков врастания опухоли в стенку мочевого пузыря, прямой кишки. Дизайн исследования Больные рандомизированы (1:1) в 2 группы в зависимости от комбинации цитотоксических препаратов: группа А - паклитаксел и цисплатин, группа В - иринотекан и цисплатин. Группу С составила группа исторического контроля с цисплатином. Во всех группах лечение начиналось с дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) малого таза и зон регионарного метастазирования на фоне еженедельного введения химиотерапии (ХТ). Далее больным проводилась брахитерапия, после окончания которой в группах А и В пациентки получали 2 курса АХТ(табл. 1). Режим лучевой терапии Курс сочетанной лучевой терапии по радикальной программе предусматривал конформное дистанционное облучение малого таза и зон регионарного метастазирования (параметральная, паравагинальная, ретровезикальная клетчатка, тазовые лимфатические узлы) на ускорителе электронов «Клинак» энергией фотонов 6-18 MэВ разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр в 25 фракций 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр, статическим «бокс»-методом с 4 полей облучения. Поле облучения оконтурировалось индивидуально для каждой больной в зависимости от особенностей анатомических структур и распространенности опухоли по объемам GTV, CTV, PTV. На II этапе лечения проводилась брахитерапия на аппарате «Микроселектрон НDR» (источник: 192Ir) РОД в точке А 7,5 Гр, 4 сеанса, 1 раз в 6 дней. Полный курс СОД составил в точке А 80-86 Гр, в точке В - 58-64 Гр. Режимы химиотерапии Еженедельные введения цитотоксических препаратов: паклитаксел 30 мг/м2 + цисплатин 20 мг/м2 - в группе А, иринотекан 20 мг/м2 + цисплатин 20 мг/м2 - в группе В, цисплатин 40 мг/м2 - в группе С. Первое введение осуществлялось на СОД 6-10 Гр, общее число планируемых введений для каждой пациентки - 6. Через 2 нед от последнего сеанса брахитерапии пациенткам в группах А и В проводилось 2 курса АХТ по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед либо иринотекан по 65 мг/м2 в 1 и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед соответственно. Оценка результатов Оценка непосредственного эффекта лечения больных проводилась на основании данных гинекологического осмотра и согласно критериям RECIST 1.0 по результатам магнитно-резонасной томографии органов малого таза с внутривенным контрастным усилением. Обследование выполнялось через 1 мес после окончания АХТ (либо через 2 мес после окончания ХЛТ) и далее каждые 3 мес до выявления прогрессирования. Оценка непосредственной токсичности проводимого лечения осуществлялась по стандартной шкале токсичности СТС АЕ v. 4.0. Оценка поздних лучевых осложнений проводилась по шкале токсичности RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer). Анализ данных проводился с помощью статистической программы SPSS, версия 21. Результаты Основные характеристики больных были сопоставимы во всех группах (табл. 2). Наибольшую часть пациенток в исследовании составила прогностически неблагоприятная подгруппа: женщины молодого возраста (от 22 до 50 лет) с распространенным опухолевым процессом в малом тазу (IIIb стадия заболевания была выявлена у 71,3% больных), с размером первичной опухоли более 4 см (85,1% пациенток), с метастазами в подвздошных и/или парааортальных лимфатических узлах (66,3% пациенток). Непосредственная эффективность В группе А 1 больная выбыла из исследования в связи с индивидуальной непереносимостью паклитаксела (анафилактический шок после первого введения препарата). Основные характеристики проведенного лечения представлены в табл. 3. Во всех группах ДЛТ до СОД 50 Гр была проведена 100% пациенток, брахитерапию до СОД 30 Гр в группах А, В и С получили 93,7, 96,9 и 93,8% пациенток соответственно. В группе А ХТ была проведена в 89,4% от запланированного объема, в группе В - 73,0%, группе С - 78,6%. Сравнительный анализ непосредственного эффекта лечения не выявил статистически значимых различий в частоте достижения объективных ответов во всех группах: группа А - 31/32 (96,9%), группа В - 33/33 (100%), группа С - 35/35 (100%) пациенток. Все три режима оказались высокоэффективными (табл. 4). Показатели выживаемости Медианы ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) во всех группах не достигнуты. Медиана наблюдения в группе А составила 20,73 мес, за это время прогрессирование болезни выявлено у 7/32 (21,86%) пациенток. В группе В медиана наблюдения составила 25,53 мес, при этом прогрессирование болезни зарегистрировано у 4/33 (12,12%) пациенток. В группе С медиана наблюдения составила 26,4 мес, прогрессирование болезни зарегистрировано у 13/35 (37,14%) пациенток. Статистически значимых различий в показателях ОВ при подгрупповом сравнительном анализе изучаемых режимов получено не было, учитывая небольшой промежуток наблюдения за пациентками. У пациенток с отсутствием рентгенологических признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов различия в показателях ВБП на 1-м году наблюдения оказались статистически незначимыми: в группе А (n=12), В (n=9) и С (n=13) они составили 90,9±8,7%, 83,3±15,2% и 76,9±11,7% соответственно. Однако относительный риск (ОР) прогрессирования в группе С практически вдвое превышал ОР прогрессирования в группе с АХТ (ОР 1,33, 95% доверительный интервал - ДИ 1,20-1,52 и ОР 0,70, 95% ДИ 0,55-0,92 соответственно, р=0,48). При исходно нормальном уровне гемоглобина проведение комбинированной ХЛТ с последующей АХТ привело к достоверному снижению ОР прогрессирования по сравнению со стандартным режимом лечения (ОР 0,56, 95% ДИ 0,39-0,63 и ОР 1,70, 95% ДИ 1,51-1,82 соответственно, р=0,03). Применение цисплатинсодержащих комбинаций с последующей АХТ позволило достичь статистически значимого снижения частоты рецидивов на 1-м году наблюдения у прогностически неблагоприятной подгруппы пациенток (табл. 5, рисунок). Для пациенток с метастазами в подвздошных лимфатических узлах предпочтительными оказались комбинированные режимы лечения с последующей АХТ, что позволило снизить ОР прогрессирования по сравнению со стандартным режимом лечения более чем в 2 раза (ОР 0,69, 95% ДИ 0,43-0,83 и ОР 1,61, 95% ДИ 1,30-1,80 соответственно, р=0,14). У пациенток с зарегистрированным частичным эффектом лечения ОР прогрессирования в группе контроля более чем в 2 раза превысил ОР прогрессирования в группе с АХТ (ОР 1,41, 95% ДИ 1,29-1,60 и ОР 0,65, 95% ДИ 0,48-0,78 соответственно, р=0,09. Токсичность лечения В группе А был отмечен единичный случай анафилактического шока при введении паклитаксела. Гематологическая токсичность лечения во всех трех группах оказалась умеренно выраженной и обратимой. В группах с АХТ токсичность 4-й степени была представлена нейтропенией, в группе С гематологической токсичности 4-й степени зафиксировано не было. Анемия 3-й степени осложнила лечение 3/32 (9,4%) и 2/35 (5,7%) пациенток в группе А и в группе С соответственно. Непосредственная негематологическая токсичность лечения также оказалась умеренно выраженной. Из 3-й степени токсичности отмечалась астения у 3/32 (9,4%) и 2/33 (6,1%) пациенток в группах А и В соответственно. Диареей 3-й степени осложнилось лечение у 5/32 (15,6%), 9/33 (27,3%) и 7/35 (20%) пациенток в группах А, В и С соответственно. При оценке поздних лучевых осложнений по шкале RTOG/EORTC достоверных различий в частоте регистрирования 3 и 4-й степени получено не было (табл. 6). Однако частота ректитов 2-й степени в группах А и В составила 37,5 и 46,2% соответственно, в группе контроля частота ректитов 2-й степени не превышала 20,3%. Таким образом, более агрессивные методики лечения (ХЛТ+АХТ) ожидаемо увеличили частоту поздних лучевых осложнений. Выводы и обсуждения Интенсификация химиотерапевтического компонента лечения в ХЛТ МрРШМ направлена на улучшение отдаленных результатов лечения, однако сопровождается повышенным риском осложнений. Постоянный мониторинг токсичности, назначение адекватной сопроводительной терапии позволяют достигать высоких результатов лечения при удовлетворительной переносимости. Научный поиск альтернативных возможностей улучшения отдаленных результатов ХЛТ МрРШМ ведется по двум основным направлениям: сочетание цисплатина с другими цитотоксическими препаратами либо проведение АХТ после стандартной ХЛТ с цисплатином. Каждый из этих подходов представляется перспективным. Метаанализ 2014 г. продемонстрировал достоверное увеличение ОВ на 35% (отношение рисков - HR 0,65; 95% ДИ 0,51-0,81; p=0,0002), ВБП - на 30% (HR 0,71; 95% ДИ 0,55-0,91; p=0,006) и локорегионального контроля (HR 0,64; 95% ДИ 0,47-0,89; p=0,008) при использовании цисплатинсодержащих комбинаций в сравнении с только цисплатином в еженедельном режиме при ХЛТ РШМ [13]. В настоящее время инициировано международное исследование III фазы по изучению роли АХТ в увеличении выживаемости больных РШМ, получивших ХЛТ с еженедельным введением цисплатина [14]. В исследовании А.Duenas-Gonzalez [15] сравнили результаты лечения больных РШМ, получивших стандартную ХЛТ с цисплатином в еженедельном режиме либо ХЛТ с гемцитабином и цисплатином с последующими 2 курсами АХТ данной комбинацией. Было получено статистически значимое увеличение ОВ (p=0,02; HR 0,68; 95% ДИ 0,49-0,95), ВБП (р=0,02, HR 0,68; 95% ДИ 0,49-0,95) и времени до прогрессирования (р=0,001; HR 0,54; 95% ДИ 0,37-0,79) у пациенток, получивших комбинированный режим лечения в сравнении со стандартным. Токсичность 3-4-й степени в группе с гемцитабином и цисплатином практически вдвое превышала таковую в группе только с цисплатином (86,5 и 46,3% соответственно; р=0,001), что предопределило неоднозначное отношение ученых и клиницистов к данному режиму лечения. В нашем исследовании впервые в России изучены эффективность и токсичность комбинаций паклитаксела с цисплатином и иринотекана с цисплатином при конкурентной ХЛТ с последующим проведением АХТ. Данные режимы оказались высокоэффективными, что позволило увеличить ВБП на 1-м году наблюдения у прогностически неблагоприятной подгруппы пациенток. Токсичность лечения оказалась приемлемой, что позволяет рекомендовать применение данной методики в амбулаторной практике. Медианы ОВ и ВБП еще не достигнуты, однако дальнейшая разработка методики комбинирования ХЛТ с последующей АХТ больных МрРШМ представляется перспективной и оправданной.

About the authors

I Ya Bazaeva

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: irinabazaeva@rambler.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Gorbounova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O A Kravets

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S V Khokhlova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E A Romanova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files