Current understanding of the role of insulin-like and vascular endothelial growth factors in development, prognosis and targeted therapy in patients with ovarian cancer
- Authors: Knyazev RI1, Poddubnaya IV1, Barinov VV2, Bokin II1
-
Affiliations:
- Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian
- N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center
- Issue: Vol 17, No 3 (2015)
- Pages: 105-108
- Section: Articles
- Submitted: 09.04.2020
- Published: 15.09.2015
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27045
- ID: 27045
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
По данным отечественной литературы, в России в 2013 г. зарегистрировано 13 262 новых случаев рака яичников (РЯ) [2]. Злокачественные новообразования (ЗНО) этой локализации стойко занимают одно из ведущих мест среди причин смерти женщин от онкологической патологии репродуктивной системы, а с 1999 г. в России смертность от РЯ превысила таковую от рака шейки матки [5]. Летальность больных на первом году после установления диагноза составляет 24,3% [1]. По данным Национального института рака США, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) пациенток с РЯ в 2010 г. равнялась 44,6% [45]. Расширение объема оперативных вмешательств, внедрение современных химиотерапевтических таргетных препаратов и схем лекарственной терапии в клиническую практику существенным образом не изменили показатель 5-летней выживаемости больных РЯ [3]. К настоящему времени имеется множество клинических и экспериментальных работ, посвященных этиологии и патогенезу РЯ. Среди большой группы потенциальных молекулярных прогностических маркеров особое место занимает система инсулиноподобных факторов роста (ИФР), активация которой приводит к росту и выживанию опухолевой клетки [34]. Система ИФР способствует росту и развитию организма, дифференцировке мышечной и костной тканей. Так, дефицит ИФР-I (синдром Ларона, при котором имеется врожденный дефект рецептора соматотропина) характеризируется низким ростом, задержкой костного развития, низким уровнем ИФР-I при высоком содержании гормона роста [27]. Гипогликемия характерна для инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, а также больных, страдающих синдромом Дуги-Поттера - паранеопластический синдром, который характеризуется наличием пониженного уровня сахара крови вследствие высокой продукции ИФР-II фиброзными опухолями плевральной полости [28]. ИФР участвуют в процессах клеточного роста, дифференцировки, трансформации и апоптоза. Их действие модулируется разными ферментами и рецепторами. Однако прежде всего ИФР регулируются 6 белками, связывающими ИФР (ИФРСБ). Некоторые ИФРСБ конкурируют с ИФР за рецептор и являются антагонистами ИФР [8]. ИФРСБ-3, имеющий высокую аффинность к компонентам системы ИФР, соединяется с ИФР-I и определяет его активность. Протеолиз ИФРСБ компонентами системы матриксных металлопротеиназ (ММП) способствует увеличению ИФР и как следствие - усилению клеточной пролиферации [46]. Исследования in vitro показали, что ИФР обладают сильным митогенным и антиапоптотическим действием на опухолевые клетки. Соединение ИФР-I со своим рецептором через Ras- и Akt-сигнальные пути активирует циклин D1, высвобождает E2F-транскрипционный фактор, увеличивает экспрессию циклина E [50]. Показано, что система ИФР вовлечена в каскад метаболических процессов при активации семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR - epidermal growth factor receptors), что ведет к росту и выживаемости опухолевых клеток [35, 40]. Было установлено перекрестное взаимодействие между сигнальными путями ИФР, EGF и фактора роста фибробластов (FGF - fibroblast growth factor) в ткани аденокарциномы эндометрия [53]. Показано, что высокие концентрации ИФР-Р1 связаны с резистентностью к терапии ингибиторами HER2, в том числе и трастузумабом [17]. Было продемонстрировано взаимодействие между ИФР-сигнальным путем и опухолевым супрессором р53 и BRCA1. Уровень экспрессии гена ИФР-Р1 зависит от сложного взаимодействия между стимулирующими и ингибирующими транскрипционными факторами, такими как p53, p63, p73 и BRCA1. Мутации этих белков могут увеличить концентрацию ИФР-Р1, предрасполагая к развитию злокачественной опухоли [12, 48, 60]. Клинические работы подтверждают необходимость участия ИФР-сигнального пути в развитии и прогрессировании рака. Показано увеличение уровней отдельных компонентов системы ИФР при ЗНО толстой кишки [49], предстательной железы [16], молочной железы [33] и тела матки [22]. Ведутся работы по изучению ИФР при РЯ. Так, в работе Y.An и соавт. изучили 132 свежих образца опухолевой ткани, полученных от больных РЯ, ранее не находившихся на лечении. Уровни ИФР-I и ИФР-Р1 были достоверно выше у пациенток со ЗНО яичников, чем в группе контроля, а также в группе лиц с распространенным опухолевым процессом [6]. К аналогичным выводам приходят и R.Sayer и соавт., которые на образцах тканей серозной аденокарциномы яичников определили уровень ИФР-II. Авторами установлено, что концентрация ИФР-II в ткани опухоли превышала более чем в 300 раз уровни ИФР-II в ткани яичников здоровых женщин. В данном исследовании гиперэкспрессия ИФР-II ассоциировалась с низкой степенью дифференцировки, распространенным опухолевым процессом и как следствие - большой остаточной опухолью после циторедуктивной операции [52]. Однако имеются исследования, в которых не определили взаимосвязь между уровнем ИФР и риском развития рака [41]. Так, F.Tas и соавт. не выявили достоверных различий сывороточных уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 у больных РЯ и группы контроля [56]. Интересным представляется изучение компонентов системы ИФР в прогрессии РЯ. Так, L.Lu и соавт. определили, что у пациенток с увеличенным содержанием ИФР-II повышен риск прогрессирования заболевания [39]. При многофакторном анализе R.Sayer и соавт. установили, что повышенное содержание ИФР-II является независимым фактором неблагоприятного прогноза у пациенток с РЯ [52]. Разделив больных аденокарциномой яичников, получивших комбинированное лечение, на основании клинико-патологических характеристик на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза с медианой выживаемости 63 и 33 мес соответственно, D.Spentzos и соавт. установили, что сывороточный уровень ИФР-I в группе неблагоприятного прогноза превышал таковой в группе благоприятного прогноза в 4,7 раза [54]. J.Brokaw и соавт. продемонстрировали, что свободный, но не связанный ИФР-I соотносится с повышенным риском прогрессирования РЯ и не зависит от клинико-патологических характеристик заболевания [11]. Другие результаты приводят F.Tas и соавт. В исследовании повышенные уровни ИФР-I ассоциированы с более благоприятной ОВ и безрецидивной выживаемостью (БРВ) больных РЯ [56]. Такие же данные продемонстрировали Y.Huang и соавт., при повышении сывороточных уровней ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-3 наблюдаются лучшие показатели ОВ и БРВ пациенток с РЯ, а высокие уровни ИФРСБ-2 ассоциированы с повышенным риском смерти [34]. Таким образом, место ИФР-сигнального пути в канцерогенезе определено не до конца. Хотя известно, что у людей с врожденной недостаточностью ИФР-I риск развития рака меньше [55], а у лиц, страдающих акромегалией, ЗНО встречаются чаще [36]. В женском организме во время менструального цикла ангиогенез неразрывно связан с процессами изменения эндометрия, ткани яичников и молочных желез, которые регулируются не только половыми гормонами и системой ИФР, но и разными ангиогенными факторами. ИФР-I и ИФР-II через экспрессию транскрипционного фактора, индуцированного гипоксией 1-го типа (HIF-1a), активируют ангиогенные факторы, в том числе и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - vascular endothelial growth factor), или вазоэндотелиальный фактор роста, являющиеся ключевыми медиаторами неоангиогенеза [51]. Экспрессия VEGF наблюдается при многих опухолях, включая и РЯ. Исследования последних лет выявили значимость семейства VEGF в развитии, прогрессировании и метастазировании ЗНО. Получены клинические данные о роли VEGF в этиопатогенезе рака молочной железы [57], желудка [20], предстательной железы [18], поджелудочной железы [7], толстой кишки [37], тела матки [47]. F.Wang и соавт. на примере клеточных линий РЯ DOV 13 показали, что VEGF-индуцированная инвазия in vitro опосредована системой ММП. Авторы продемонстрировали, что VEGF повышает способность клеток к инвазии и миграции за счет увеличения секреции предшественников ММП-2, ММП-7 и ММП-9 [58]. D.Cheng и соавт. обнаружили, что показатели сывороточных уровней VEGF-C выше при РЯ, чем при доброкачественных опухолях или в сыворотке здоровых женщин [19]. D.Herr и соавт. также выявили достоверно более высокие уровни VEGF в сыворотке крови и асцитической жидкости у больных РЯ [32]. Содержание VEGF и его рецепторов 1 и 2-го типа (VEGFR-1 и VEGFR-2) в ткани опухолей яичников при помощи иммуногистохимического анализа определили H.Wang и соавт. Экспрессия VEGF и VEGFR-1 наблюдалась чаще при РЯ, чем при доброкачественных опухолях, а экспрессия VEGFR-2 связана с наличием асцита и отдаленных метастазов [59]. Было установлено, что высокие уровни VEGF определяются в ткани первичной и метастатической аденокарциномы яичников и коррелируют c высокой митотической активностью опухолевых клеток и стадией по Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics) [14, 61]. В другой работе показано, что содержание VEGF-D прямо пропорционально уровню плотности лимфатических капилляров и значительно выше в ткани опухоли больных с метастатическим поражением лимфатических сосудов, чем в группе пациенток без метастазов [31]. В ткани первичной и метастатической опухоли интенсивное иммуногистохимическое окрашивание A.Gadducci и соавт. зарегистрировали в 14 и 36 случаях (31,1 и 80,0%) соответственно [23]. D.Cheng и соавт. продемонстрировали, что уровень VEGF-C в сыворотке крови коррелировал со стадией заболевания по FIGO, метастатическим поражением лимфатических узлов, резектабельностью опухоли и выживаемостью. При многофакторном анализе авторы установили, что сывороточный уровень VEGF-C является фактором неблагоприятного прогноза при РЯ [19]. Аналогичные данные приводят B.Liang и соавт., которые установили неблагоприятное прогностическое значение VEGF-C, определенного не только в сыворотке крови, но и асцитической жидкости [38]. Однако A.Gadducci и соавт. не выявили взаимосвязи между уровнем VEGF и безрецидивной выживаемостью, а также чувствительностью опухоли к последующей химиотерапии [23]. Неудовлетворительные показатели выживаемости больных РЯ инициируют изучение новых групп лекарственных препаратов, схем комбинированной терапии, эффективности отдельных медикаментозных средств в зависимости от клинических, а также молекулярно-биологических характеристик опухоли. В результате врач принимает решение о выборе лекарственного препарата и времени его применения у каждой конкретной пациентки и ставит вопрос об индивидуализации или персонализации терапии. Изучение молекулярной биологии рака позволяет ученым исследовать новую группу лекарственного лечения, а именно таргетную терапию. Наиболее исследованным препаратом этой группы при раке женских половых органов является бевацизумаб - ингибитор VEGF, который в комбинации со стандартными схемами химиотерапии показал свою эффективность в лечении РЯ III-IV стадии заболевания [4, 15]. Ведутся экспериментальные и клинические исследования по изучению новых лекарственных препаратов анти-VEGF-терапии в лечении больных РЯ [26, 44]. Так, при применении афлиберцепта, прямого ингибитора VEGF, в сочетании с доцетакселом объективный ответ зарегистрирован в 54% [43]. В последнее время врачей привлекает внимание ИФР-Р1 в качестве мишени для терапевтического воздействия, результатом которого могут стать подавление экспрессии ИФР-Р1, нарушение его активации, блокирование лиганд-рецепторного взаимодействия. С этой целью могут быть использованы моноклональные антитела или ингибиторы тирозинкиназных рецепторов. Гуманизированные антитела к ИФР-Р1 разработаны для предотвращения связывания с ИФР-I с последующим разрушением рецептора, а ингибиторы тирозинкиназных рецепторов препятствуют активности ИФР-Р1 без его деградации [13]. Применение моноклональных антител к ИФР-Р1 изучали и в монорежиме, а также комбинации с химио- или лучевым лечением. В настоящее время наиболее значимым эффектом воздействия на ИФР является предотвращение или преодоление лекарственной устойчивости к противоопухолевым препаратам. В фазе I AMG-479 - клинического исследования ганитумаба («Амджен», моноклональное антитело к ИРФ-Р1) среди 33 больных РЯ объективный ответ наблюдали у 3 пациенток, стабилизацию - у 5. Тромбоцитопения явилась лимитирующей дозу токсичностью, из других побочных эффектов наблюдали артралгию, диарею и гипергликемию [10]. В двух клинических исследованиях I фазы изучали применение CP-751, 871 (фигитумумаб, «Пфайзер», моноклональное антитело к ИФР-Р1) в комбинации с доцетакселом или карбоплатином с паклитакселом у лиц с распространенными солидными опухолями разных локализаций. Авторы показали, что эти схемы достаточно хорошо переносились пациентками [42]. На данный момент ведутся клинические испытания I и II фазы фигитумумаба у больных раком легкого, толстой кишки, поджелудочной железы и яичников [24]. Некоторые антитела к ИФР-Р1 имеют перекрестное взаимодействие с инсулиновыми рецепторами (ИР), следствием активации которых является гипергликемия. Такие антитела также могут нарушить функцию ИР, что ведет к развитию толерантности к инсулину и нарушению углеводного обмена. С другой стороны, воздействие на инсулиновые рецепторы может повысить эффективность противоопухолевого лечения [9]. В экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, и, в частности, ингибитора ИФР-Р1. Такое лечение подразумевает подавление не только ИФР-Р1, но и ИР вследствие их высокой гомологичности. Тем не менее несколько новых лекарственных препаратов обладают в 15-30 раз большей эффективностью в отношении ИФР-Р1, чем ИР. Так, NVP-AEW541 («Новартис», специфический ингибитор ИФР-Р1) подавляет ИФР-сигнальный путь в опухолевых ксенотрансплантатах и значительно снижает темпы роста ИФР-Р1-обусловленных сарком [25]. OSI-906 (линситиниб, «Астеллас Фарма») - потенциальный селективный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий ИФР-Р1 и ИР, находится на этапе клинических исследований [21]. Комбинация линситиниба с паклитакселом 80 мг/м2 еженедельно среди 58 больных солидными опухолями была эффективна у 6 пациенток, стабилизация зарегистрирована в 25 случаях [30]. Несколько экспериментальных исследований показали противоопухолевую активность моноклональных антител к ИФР и ИР. Хотя только MEDI-573 дошел до этапа клинических исследований [29]. Таким образом, компоненты системы ИФР, обладающие сильным митогенным и антиапоптотическим действием, необходимы в процессах клеточного роста и дифференцировки. Взаимосвязь ИФР с VEGF, ключевым медиатором ангиогенеза, играет немаловажную роль в этиопатогенезе РЯ. А понимание молекулярной биологии рака станет основой для изучения таргетной терапии, направленной на блокирование активности отдельных молекул, ответственных за развитие и прогрессирование заболевания.About the authors
R I Knyazev
Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian
Email: sluwba@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
I V Poddubnaya
Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
V V Barinov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
I I Bokin
Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
References
- Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2014; с. 51-66.
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2015.
- Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. Под ред. В.П.Козаченко. М.: Медицина, 2005.
- Хохлова С.В. Роль бевацизумаба в лечении рака яичников. Онкогинекология. 2012; 3: 33-45.
- Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2013.
- An Y et al. Local expression of insulin - like growth factor-I, insulin - like growth factor-I receptor, and estrogen receptor alpha in ovarian cancer. Oncol Res Treat 2009; 32 (11): 638-44.
- Bao B et al. Hypoxia - induced aggressiveness of pancreatic cancer cells is due to increased expression of VEGF, IL-6 and miR-21, which can be attenuated by CDF treatment. PloS one 2012; 7 (12): e50165.
- Baxter R.C. IGF binding proteins in cancer: mechanistic and clinical insights. Nature Rev Cancer 2014; 14 (5): 329-41.
- Belfiore A, Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocrine - related cancer 2011; 18 (4): R125-R147.
- Beltran P.J et al. Ganitumab (AMG 479) Inhibits IGF-II-Dependent Ovarian Cancer Growth and Potentiates Platinum-Based Chemotherapy. Clin Cancer Res 2014; 20 (11): 2947-58.
- Brokaw J et al. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression. Growth Factors 2007; 25 (5): 346-54.
- Bruchim I et al. BRCA1/2 germline mutations in Jewish patients with uterine serous carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2010; 20; 7: 1148-53.
- Bruchim I, Sarfstein R, Werner H. The IGF hormonal network in endometrial cancer: functions, regulation, and targeting approaches. Frontiers in Endocrinol 2014; 5.
- Brustmann H. Vascular endothelial growth factor expression in serous ovarian carcinoma: relationship with topoisomerase IIa and prognosis. Gynecol Oncol 2004; 95 (1): 16-22.
- Burger R.A et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365 (26): 2473-83.
- Cao Y et al. Prediagnostic plasma IGFBP-1, IGF-1 and risk of prostate cancer. Int J Cancer 2015; 136 (10): 2418-26.
- Chakraborty A.K, Welsh A, Di Giovanna M.P. Co - targeting the insulin - like growth factor I receptor enhances growth - inhibitory and pro - apoptotic effects of anti - estrogens in human breast cancer cell lines. Breast Cancer Res Treat 2010; 120 (20): 327-35.
- Chen H et al. Correlation of the expressions of VEGF-C and VEGFR-3 to the pathological grade of prostate cancer. Nan fang yi ke da xue xue bao. J South Med Univ 2011; 31 (1): 155-9.
- Cheng D, Liang B, Li Y. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PloS One 2013; 8 (2): e55309.
- Crociani O et al. hERG1 channels regulate VEGF-A secretion in human gastric cancer: clinicopathological correlations and therapeutical implications. Clin Cancer Res 2014; 20 (6): 1502-12.
- Evans T et al. Phase I dose - escalation study of continuous oral dosing of OSI-906, a dual tyrosine kinase inhibitor of insulin - like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and insulin receptor (IR), in patients with advanced solid tumors. ASCO Meeting Abstracts 2010; 28: 2531.
- Flannery C.A et al. SAT-0017: Differential Expression of IR-a, IR-B and IGF-1R in Endometrium Reflects Physiology during the Menstrual Cycle and Demonstrates a Distinct Expression Signature in Endometrial Adenocarcinoma. 2014.
- Gadducci A et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in primary tumors and peritoneal metastases from patients with advanced ovarian carcinoma. Anticancer Res 2002; 23 (3C): 3001-8.
- Gao J et al. Targeting the insulin - like growth factor axis for the development of novel therapeutics in oncology. Cancer Res 2012; 72 (10): 3-12.
- Garcı́a-Echeverrı́a C et al. In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - a novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Cancer Cell 2004; 5 (3): 231-9.
- Gotlieb W.H et al. Intravenous aflibercept for treatment of recurrent symptomatic malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer: a phase 2, randomised, double - blind, placebo - controlled study. Lancet Oncol 2012; 13 (20): 154-62.
- Guleria S, Sharma J, Kaushik S. Laron syndrome. J Postgraduate Med 2014; 60 (3): 322.
- Gungor A et al. FRI-319: Hypoinsulinemic Hypoglycemia Secondary to Solitary Fibrous Tumor of the Pleura: Doege-Potter Syndrome; A Case Report 2015.
- Haluska P et al. Phase I dose - escalation study of MEDI-573, a bispecific, antiligand monoclonal antibody against IGFI and IGFII, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2014; 20 (18): 4747-57.
- Harb W.A et al. Final results of a phase I study evaluating the combination of linsitinib, a dual inhibitor of insulin - like growth factor-1 receptor (IGF-1R), and insulin receptor (IR) with weekly paclitaxel (PAC) in patients (Pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2013; 31 (15).
- He L, He J, Zhao X. Expression of VEGF-D in epithelial ovarian cancer and its relationship to lymphatic metastasis. Asia-Pacific J Clin Oncol 2013.
- Herr D et al. VEGF induces ascites in ovarian cancer patients via increasing peritoneal permeability by downregulation of Claudin 5. Gynecol Oncol 2012; 127 (1): 210-6.
- Hormones T.E, Group B.C.C. Insulin - like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol 2010; 11 (6): 530-42.
- Huang Y.F et al. Circulating IGF system and treatment outcome in epithelial ovarian cancer. Endocrine - related cancer 2014; 21 (2): 217-29.
- Ioannou N et al. Treatment with a combination of the ErbB (HER) family blocker afatinib and the IGF-IR inhibitor, NVP-AEW541 induces synergistic growth inhibition of human pancreatic cancer cells. BMC cancer 2013; 13 (1): 41.
- Kauppinen-Mäkelin R et al. Increased cancer incidence in acromegaly - a nationwide survey. Clin Endocrinol 2010; 72 (2): 278-9.
- Khromova N et al. Downregulation of VEGF-C expression in lung and colon cancer cells decelerates tumor growth and inhibits metastasis via multiple mechanisms. Oncogene 2011; 31 (11): 1389-97.
- Liang B et al. Elevated VEGF concentrations in ascites and serum predict adverse prognosis in ovarian cancer. Scan J Clin Lab Investiga 2013; 73 (4): 309-14.
- Lu L et al. The relationship of insulin - like growth factor-II, insulin - like growth factor binding protein-3, and estrogen receptor - alpha expression to disease progression in epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006; 12 (4): 1208-14.
- Ludovini V et al. Concomitant high gene copy number and protein overexpression of IGF1R and EGFR negatively affect disease - free survival of surgically resected non - small - cell - lung cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71 (3): 671-80.
- Mikami K et al. Prostate cancer risk in relation to insulin - like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3: A nested case - control study in large scale cohort study in Japan. Asian Pacific J Cancer Prevent: APJCP 2009; 10: 57-61.
- Molife L.R et al. The insulin - like growth factor-I receptor inhibitor figitumumab (CP-751,871) in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours: results of a phase Ib dose - escalation, open - label study. Br J Cancer 2010; 103 (3): 332-9.
- Moroney J.W, Sood A.K, Coleman R.L. Aflibercept in epithelial ovarian carcinoma. Future Oncology 2009; 5 (5): 591-600.
- Nakazawa Y et al. A multi - targeting strategy using lenvatinib and golvatinib: Maximizing its anti - angiogenesis activity in preclinical cancer model. Cancer Sci 2014.
- National cancer institute. Surveillance, epidemiology, and end results program. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html
- Park J.H et al. Matrix metalloproteinase 9 promotes breast cancer through regulation of insulin - like growth factor - binding proteins. Cancer Res 2012; 72 (8 Suppl.): 2465.
- Pengchong H, Tao H. Expression of IGF-1R, VEGF-C and D2-40 and their correlation with lymph node metastasis in endometrial adenocarcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 2010; 32 (6): 660-4.
- Reinhardt H.C, Schumacher B. The p53 network: cellular and systemic DNA damage responses in aging and cancer. Trends in Genetics 2012; 28 (3): 128-36.
- Rinaldi S et al. Serum levels of IGF-I, IGFBP-3 and colorectal cancer risk: results from the EPIC cohort, plus a meta - analysis of prospective studies. Int J Cancer 2010; 126 (7): 1702-15.
- Salvesen H.B, Haldorsen I.S, Trovik J. Markers for individualised therapy in endometrial carcinoma. Lancet Oncol 2012; 13 (8): e353-e361.
- Samani A.A et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocrine Rev 2007; 28 (1): 20-47.
- Sayer R.A et al. High insulin - like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005; 96 (2): 355-61.
- Soufla G, Sifakis S, Spandidos D.A. FGF2 transcript levels are positively correlated with EGF and IGF-1 in the malignant endometrium. Cancer letters 2008; 259 (2): 146-55.
- Spentzos D et al. IGF axis gene expression patterns are prognostic of survival in epithelial ovarian cancer. Endocrine - related Cancer 2007; 14 (3): 781-90.
- Steuerman R, Shevah O, Laron Z. Congenital IGF1 deficiency tends to confer protection against post - natal development of malignancies. Eur J Endocrinol 2011; 164 (4): 485-9.
- Tas F et al. Clinical significance of serum insulin - like growth factor-1 (IGF-1) and insulinlike growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in patients with epithelial ovarian cancer. Tumor Biol 2014; 35 (4): 3125-32.
- Wagner A.D et al. Vascular - endothelial - growth - factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7.
- Wang F et al. Vascular endothelial growth factor - regulated ovarian cancer invasion and migration involves expression and activation of matrix metalloproteinases. Int J Cancer 2006; 118 (4): 879-88.
- Wang H et al. The expression of VEGF and Dll4/Notch pathway molecules in ovarian cancer. Clinica Chimica Acta 2014; 436: 243-48.
- Werner H, Bruchim I. IGF-1 and BRCA1 signalling pathways in familial cancer. Lancet Oncol 2012; 13 (12): e537-e544.
- Wong C, Wellman T.L, Lounsbury K.M. VEGF and HIF-1a expression are increased in advanced stages of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2003; 91 (3): 513-7.