Bioequivalence assessment of BCD-022 (trastuzumab, manufactured by JSC BIOCAD, Russia) as compared with Herceptin® (F.Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland), used in combination with paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer patients: findings of the international, double-blind phase III clinical study

Full Text

В структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место, и частота его неуклонно растет [1]. Гиперэкспрессия/амплификация HER2 обнаруживается у 18-20% всех больных РМЖ и характерна для HER2-обогащенного молекулярного подтипа РМЖ и люминального В-подтипа с гиперэкспрессией HER2 [2]. Несмотря на определенные различия в прогнозе и терапевтических подходах, использование анти-HER2-препаратов имеет решающее значение для судьбы больных в обеих группах. Основным препаратом, не только прочно вошедшим в клиническую практику, но и позволяющим реально улучшить прогноз у пациенток с РМЖ с гиперэкспрессией HER2, является трастузумаб, оригинальный препарат которого выпускается под названием Герцептин® компанией Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария [3-7]. Ряд рандомизированных клинических исследований препарата Герцептин® (трастузумаб) показал, что применение трастузумаба у больных ранними стадиями HER2+ РМЖ значительно повышает эффективность лечения. Добавление трастузумаба к терапии больных HER2+ РМЖ снижает частоту рецидивов приблизительно в 2 раза, а смертность - примерно на 1/3 [8]. На основании этих данных Герцептин® (трастузумаб) признан стандартом терапии ранних стадий HER2+ РМЖ [9]. При метастатическом HER2+ РМЖ применение трастузумаба также значительно повышает эффективность лечения [7]. В настоящее время разработан биоаналог трастузумаба BCD-022 (ЗАО «Биокад», Россия), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, подобное по всем своим свойствам оригинальному препарату Герцептин®. Программа доклинических исследований препарата BCD-022 показала аналогичность его физико-химических свойств, специфической активности и перекрестной реактивности, фармакокинетических и токсикологических показателей оригинальному препарату. По результатам исследования I фазы показано, что исследуемый препарат BCD-022 по своему профилю безопасности и фармакокинетическим свойствам эквивалентен оригинальному препарату трастузумаба Герцептин® и может быть рекомендован для дальнейшего клинического изучения [10]. Целью исследования III фазы явилось сравнение биоэквивалентности (непосредственной эффективности, безопасности и фармакокинетики) препаратов BCD-022 и Герцептин®, применяемых в сочетании с паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у больных метастатическим РМЖ (мРМЖ) с гиперэкспрессией HER2/neu (HER2(+) мРМЖ). Материалы и методы По своему дизайну данное исследование представляет собой многоцентровое международное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование III фазы, проводимое в 2 этапа. Лечение всех больных на обоих этапах было идентичным, однако отличались цели. Целью первого этапа были сравнение фармакокинетических (ФК) показателей препаратов BCD-022 и Герцептин® после однократного применения, а также оценка безопасности BCD-022 на ограниченном числе больных. Целью второго этапа явилось сравнение непосредственной эффективности и безопасности препаратов BCD-022 и Герцептин® в большой популяции пациентов после проведения 6 курсов терапии. Исследование III фазы явилось объединенным анализом непосредственной эффективности, безопасности и ФК препаратов BCD-022 и Герцептин®, применяемых в сочетании с паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у больных HER2(+) мРМЖ, включенных как в I, так и во II этап исследования. Исследование проведено на базе 31 исследовательского центра в 4 странах мира - России, Белоруссии, Украине и Индии. В исследовании допускалось участие пациенток с HER2(+) мРМЖ, которым ранее проводилась адъювантная и/или неоадъювантная химиотерапия (ХТ), в том числе таксанами, трастузумабом и/или другими анти-HER2-препаратами. Также было допустимо участие больных, которым проводилась эндокринная терапия в анамнезе. Не допускалось участие пациенток, которым уже проводилась ранее ХТ 1-й линии по поводу мРМЖ. После подписания информированного согласия на участие в исследовании и скринингового обследования больные стратифицировались и рандомизировались в соотношении 1:1 в одну из двух групп: исследуемого препарата BCD-022 или препарата сравнения Герцептин®. Стратификация выполнялась в зависимости от предшествующего лечения (применялись либо нет антрациклины и/или таксаны, трастузумаб и/или другие анти-HER2-препараты), экспрессии гормональных рецепторов (есть/нет рецепторы эстрогенов и/или рецепторы прогестерона) и возраста (моложе 55/55 лет и старше). Все пациентки получали лечение по следующей схеме: BCD-022 или Герцептин® в нагрузочной дозе 8 мг/кг (1-й курс), затем в поддерживающей дозе 6 мг/кг, паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 недели. Лечение продолжалось в течение 6 курсов или до прогрессирования/развития явлений непереносимой токсичности. По окончании 6 курсов терапии больные с объективным полным и частичным ответом или стабилизацией заболевания по решению врача переводились в период поддерживающего лечения и наблюдения. В рамках поддерживающего лечения пациенты получали терапию BCD-022 вплоть до прогрессирования заболевания или развития явлений непереносимой токсичности. При оценке непосредственной эффективности терапии первичной конечной точкой являлась общая частота ответов (частота полных ответов + частота частичных ответов) после получения до 6 курсов терапии. Вторичными конечными точками были частота полных ответов, частота частичных ответов, частота стабилизации и частота прогрессирования заболевания. Непосредственная эффективность терапии оценивалась путем определения частоты общего ответа на терапию по данным компьютерной томографии (КТ) с использованием критериев RECIST 1.1. КТ проводили на скрининге, после 3 и 6 циклов терапии. При первичной регистрации полного или частичного ответа через 4 недели проводилась подтверждающая КТ. Оценивался лучший ответ, зарегистрированный на протяжении исследования. Оценка выполнялась централизованно, независимым «заслепленным» специалистом. При оценке безопасности первичной конечной точкой являлась частота нежелательных явлений (НЯ), вторичными - частота отмены лечения вследствие развития НЯ, относительное число (процент) циклов ХТ, отложенных вследствие развития НЯ, иммуногенность исследуемых препаратов. Анализ безопасности производился на основании данных о регистрации НЯ и серьезных НЯ (СНЯ), результатов клинико-лабораторных анализов, инструментальных обследований и данных физикального осмотра, которые проводились согласно графику процедур. Иммуногенность оценивалась путем анализа частоты образования и титра связывающих и нейтрализующих антител к трастузумабу. При анализе ФК основными конечными точками являлись AUC0-504 (площадь под фармакокинетической кривой) трастузумаба после однократного применения, Сmax (максимальная сывороточная концентрация), Тmaх (время достижения максимальной сывороточной концентрации), T1/2 (период полувыведения) трастузумаба после однократного применения, а также Ctrough (изменение минимальной сывороточной концентрации) трастузумаба на протяжении 6 циклов терапии. Для анализа ФК у всех больных, включенных в исследование, проводилась оценка концентраций препарата в следующие временные точки: на 1 и 6-м циклах непосредственно перед введением трастузумаба, затем через 1,5 ч (по окончании инфузии) и через 3 (±15 мин), 4,5 (±15 мин), 6 (±15 мин), 24±1, 96±8, 168±8, 336±8 и 504±8 ч после инфузии. Кроме того, для измерения минимальной сывороточной концентрации трастузумаба Ctrough с целью оценки кумуляции препарата забор образцов крови производился непосредственно перед каждым введением трастузумаба и через 504±8 ч после 6-го введения препарата. Статистическая обработка данных производилась с помощью программного обеспечения Statistica 10.0. Первичная конечная точка для оценки непосредственной эффективности (общая частота ответов) анализировалась с помощью расчета 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы частот в двух группах. Гипотеза о неменьшей эффективности подтверждалась в случае, если нижняя граница рассчитанного 95% ДИ для отношения общей частоты ответов в группах не выходила за пределы установленной границы неменьшей эффективности, равной -20% (-0,20). Для демонстрации отсутствия значимых различий в общей частоте опухолевых ответов после получения до 6 циклов исследуемого препарата и препарата сравнения было запланировано включить в анализ не менее 110 пациентов, страдающих HER2(+) мРМЖ. Статистическое сравнение ФК-свойств проводилось с учетом европейских рекомендаций для проведения клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств, содержащих в качестве активного вещества моноклональные антитела (EMA/CHMP/BMWP/403543/ 2010), а также в соответствии с Методическими рекомендациями ФГБУ «НЦЭСМП» по изучению биоэквивалентности, представленными в «Руководстве по экспертизе лекарственных средств» (2013 г.) [1, 10, 11]. С целью подтверждения эквивалентности ФК-показателей по первичной конечной точке (на 1-м цикле) строился параметрический двусторонний 90% ДИ для отношения средних геометрических значений AUC0-504 трастузумаба после применения исследуемого препарата и препарата сравнения. Фармакокинетика считалась эквивалентной, если границы рассчитанных 90% ДИ для отношений средних геометрических AUC0-504 и Сmax находились в пределах 80-125%. Согласно формуле для расчета объема выборки в исследованиях эквивалентности ФК-показателей достаточно включения 22 пациентов в каждую группу, чтобы при мощности исследования 80% и уровне значимости 0,05 показать, что двусторонний ДИ для отношения AUC0-t BCD-022 и препарата Герцептин® лежит в пределах 80-125%. Данный метод был использован и для сравнения тех же ФК-показателей после первого введения трастузумаба и на втором этапе исследования, поскольку популяция, включенная в данный анализ, превысила необходимое значение выборки, рассчитанное для первого этапа (44 пациента). Показатели безопасности (категориальные и количественные) сравнивались с помощью стандартных методов статистического сравнения. Результаты и обсуждение Популяция В общей сложности в исследование, согласно протоколу, были рандомизированы 126 больных HER2(+) мРМЖ: в группу BCD-022 были включены 65, а в группу препарата Герцептин® - 61 пациентка. Из 126 пациенток хотя бы одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения в комбинации с паклитакселом получили 124 пациентки: 63 - в группе BCD-022 и 61 - в группе препарата Герцептин®. Две больные выбыли досрочно, не получив ни одной дозы одного из испытуемых препаратов. Обе исследуемые группы были уравновешены по демографическим характеристикам включенных пациенток. Так, медиана (интерквартильный интервал) возраста пациентов, включенных в группу BCD-022, составила 54,00 [44, 00; 60, 50] года, в группу препарата Герцептин® - 55,00 [45, 00; 61, 00]. Результаты оценки общего состояния по шкале ECOG в данной популяции также были сопоставимы в двух группах. Группы были уравновешены по характеристикам основного заболевания. По гистологическому типу в большинстве случаев была диагностирована инвазивная карцинома неспецифического типа: 25/63 (39,68%) и 64/61 (39,34%) в группах BCD-022 и Герцептин®, соответственно; у 12/63 (19,05%) в группе BCD-022 и 14/61 (22,95%) в группе препарата Герцептин® выявлялась тубулярная карцинома. Прочие гистологические типы РМЖ также встречались в группах с эквивалентной частотой. У всех пациенток, по данным иммуногистохимического исследования, выявлялась экспрессия HER2: экспрессия HER2 (3+) - у 58/63 (92,06%) пациенток в группе BCD-022 и 54/61 (88,52%) - в группе препарата Герцептин®, экспрессия HER2 (2+) у 5/63 (7,94%) и 7/61 (11,48%) пациенток в группе BCD-022 и Герцептин®, соответственно. Результат FISH у всех пациенток с экспрессией HER2 (2+) был положительным. Положительная экспрессия рецепторов эстрогена выявлялись у 25/63 (39,68%) пациенток в группе BCD-022 и 25/61 (40,98%) - в группе препарата Герцептин®, положительная экспрессия рецепторов прогестерона - у 6/63 (9,52%) пациенток в группе BCD-022 и 5/61 (8,20%) - в группе препарата Герцептин®. Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона отсутствовала у 32/63 (50,79%) пациенток в группе BCD-022 и 31/61 (50,82%) - в группе препарата Герцептин®. Медианы продолжительности заболевания с момента постановки диагноза РМЖ составили 10,50 месяца в группе препарата BCD-022 и 10,03 месяца - в группе препарата Герцептин®. У большинства пациенток регистрировалось метастатическое поражение двух и более органов: у 45/63 (71,4%) и 44/61 (72,1%) больных в группах препаратов BCD-022 и Герцептин®, соответственно. Основными местами локализации отдаленных метастазов были следующие органы: печень, легкие и плевра, кости. Частота встречаемости метастазов в тех или иных органах была сопоставимой в двух группах. 37 из 63 (58,7%) пациенток из группы BCD-022 и 36 из 61 (59,0%), из группы препарата Герцептин® в анамнезе получали какую-либо терапию по поводу РМЖ. Большинству больных были проведены лучевая терапия и хирургическое лечение по поводу РМЖ, около 1/2 пациенток в обеих группах получали ХТ по поводу основного заболевания. Подробная характеристика больных представлена в табл. 1. Таким образом, группы были сопоставимы по демографическим характеристикам и характеристикам основного заболевания. Анализ непосредственной эффективности В анализ непосредственной эффективности были включены все больные, получившие хотя бы одно введение трастузумаба, у которых представлялось возможным оценить достигнутый ответ: 56 (86,15%) пациенток из группы препарата BCD-022 и 54 (88,52%) - из группы препарата Герцептин® (р=0,8). У 16 женщин не представлялось возможным провести оценку эффекта ввиду отсутствия необходимых данных: 9 - в группе препарата BCD-022 и 7 - в группе препарата Герцептин® (р=0,9). Из них 2/16 больные выбыли до начала лечения, 4/16 пациентки выбыли до первой оценки эффекта по причинам, не связанным с подтвержденным прогрессированием. У 1/16 больной нарушен режим дозирования трастузумаба, в связи с чем сравнение непосредственной эффективности некорректно. У 1/16 пациентки выявлено несоответствие критериям включения/невключения, она исключена из исследования. У 8/16 пациенток характеристики очагов или методика их визуализации не позволяли провести оценку в соответствии с критериями RECIST 1.1. Эти больные получили терапию в объеме 6 курсов по протоколу с достижением клинической эффективности. На основании оценки результатов КТ независимым специалистом, общая частота ответа (частота полных и частичных ответов) в группе BCD-022 составила 30/56 (53,57%) [95% ДИ 40,70-65,98%], а в группе препарата Герцептин® - 29/54 (53,70%) [95% ДИ 40,60-66,31%], соответственно. Разница общей частоты ответов в группе исследуемой терапии и в группе препарата сравнения составила -0,13% (95% ДИ -19,83-18,35%); р=0,8). Нижняя граница рассчитанного 95% ДИ (-19,83%) превышает установленную границу неменьшей эффективности, а следовательно, принимается гипотеза о неменьшей эффективности препарата BCD-022, по сравнению с препаратом Герцептин®. Отношение шансов для общей частоты ответов составило 0,9947 (95% ДИ 0,470-2,105), что также указывает на отсутствие статистически значимых различий в непосредственной эффективности между группами терапии. Статистически значимых различий не выявлено при сравнении дополнительных параметров оценки непосредственной эффективности: полный ответ зарегистрирован у 3/56 (5,4%) и 2/54 (3,7%) пациенток, частичный - у 27/56 (48,2%) и 27/54 (50,0%), стабилизация - у 14/56 (25,0%) и 14/54 (25,9%), прогрессирование - у 12/56 (21,4%) и 11/54 (20,4%) больных в группах препаратов BCD-022 и Герцептин®, соответственно (р>0,05). Результаты сравнительной оценки непосредственной эффективности, проведенной независимыми специалистами, представлены в табл. 2. Как видно на основании представленных выше данных, проведенный анализ продемонстрировал неменьшую эффективность препарата BCD-022 (ЗАО «Биокад», Россия) по сравнению с препаратом Герцептин® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария). Следует отметить, что настоящее клиническое исследование проведено в соответствии с действующими правилами проведения клинических испытаний биоаналогов в России и странах Европейского союза. Выбор частоты объективных ответов в качестве первичной конечной точки для оценки эффективности не является оптимальным в исследованиях инновационных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний [12, 13]. Однако именно эта конечная точка рекомендуется для оценки сравнительной эффективности биоаналогов. Указание на целесообразность использования частоты объективных ответов (ОЧО) в качестве конечной точки для сравнительной оценки эффективности приведено в руководстве ЕМА «Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues» (раздел 5.3.1) [14]. Безусловно, для формирования более полной картины эффективности препарата BCD-022 целесообразно проведение анализа и по пациент-ориентированным конечным точкам: выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни. Оценка эффективности по данным точкам не была целью настоящего исследования. Размер выборки был рассчитан с целью демонстрации не меньшей эффективности по величине ОЧО и недостаточен для корректной интерпретации отдаленных результатов лечения. Анализ эффективности BCD-022 по отдаленным конечным точкам (выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость) планируется в ходе пострегистрационного сравнительного клинического исследования препарата BCD-022 в популяции пациентов с ранними стадиями HER2+ РМЖ в неоадъювантном режиме, которое стартует в 2017 г. Анализ безопасности Из 126 больных, рандомизированных в исследование, в анализ безопасности вошли 124 пациентки: 63 - в группу BCD-022 и 61 - в группу препарата Герцептин®. Две больные выбыли из исследования до начала лечения. Оба препарата продемонстрировали благоприятные профили безопасности и переносимости. В целом на протяжении исследования какие-либо НЯ были зарегистрированы у 62/63 (98,41%) в группе BCD-022 и 60/61 (98,36%) женщин в группе препарата Герцептин®. Среди НЯ наиболее часто встречались явления гематологической токсичности, включавшие нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Несколько реже регистрировались отклонения ряда биохимических показателей: гипергликемия, повышение уровней лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотранс-феразы, щелочной фосфатазы (ЩФ), мочевины, гиперурикемия. Среди прочих НЯ наиболее распространенными были следующие: алопеция, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы - артралгии, миалгии, оссалгии, боль в спине, со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея, стоматит, со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия, пароксизмальная фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, слабость, головная боль, со стороны органов дыхания - острая пневмония, острые респираторные заболевания. Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из НЯ (табл. 3). СНЯ были выявлены в общей сложности у 10 пациентов: 4/63 (6,35%) - в группе BCD-022 и 6/61 (9,84%) - в группе препарата Герцептин® (причем у 1 пациента было зарегистрировано 2 СНЯ). Таким образом, СНЯ в группе препарата сравнения было 7 (11,48%). В большинстве случаев СНЯ обусловлены наличием сопутствующей патологии, воздействием химиопрепаратов, применяемых в рамках комбинированной ХТ, либо другими, не связанными с исследуемой терапией, причинами. По мнению исследователей, только у 1/63 (1,59%) пациентки в группе BCD-022 и 4/61 (6,56%) в группе препарата Герцептин® связь с исследуемой терапией была расценена как «вероятная» или «возможная». В группе BCD-022 «возможная» связь с исследуемым препаратом была расценена в случае развития у пациентки СНЯ - желудочного кровотечения. В группе препарата Герцептин® у 2 пациенток зарегистрированы СНЯ - фибрилляции предсердий с «возможной» связью с препаратом, у 1 пациентки имело место СНЯ желудочковая экстрасистолия с «вероятной» связью с препаратом и 1 пациентки - СНЯ фебрильная нейтропения с «возможной» связью с препаратом. Группы не имели статистически значимой разницы по частоте встречаемости любых СНЯ (р=0,2), также не было выявлено различий по частоте встречаемости СНЯ, связанных с исследуемой терапией (р=0,2). В табл. 4 представлены СНЯ в двух группах. На протяжении исследования было зарегистрировано 3 случая летальных исходов: у 2/63 (3,17%) пациенток из группы BCD-022 и 1/61 (1,64%) - из группы препарата Герцептин®, статистически значимой разницы выявлено не было (р=1,00). Все случаи летальных исходов не были связаны с применением исследуемой терапии и наступили по причине основного заболевания. Для оценки иммуногенности проводилось исследование частоты образования и титра связывающих и нейтрализующих антител к трастузумабу. Исследование иммуногенности выявило 3/63 (4,76%) случая появления связывающих антител к трастузумабу в группе BCD-022 и 1/61 (1,64%) - в группе препарата Герцептин® (р=0,6). Из них нейтрализующая активность антител была выявлена у 1/63 пациентки в группе исследуемого препарата и 1/61 больной в группе препарата сравнения (р=1,0). Таким образом, можно сделать заключение, что оба препарата характеризуются низкой частотой выявления антител к трастузумабу (при этом иммуногенность препарата BCD-022 эквивалентна таковой препарата Герцептин®). В табл. 5 приведены общие данные о безопасности в двух группах исследования. На основании представленных выше данных можно сделать заключение о том, что в рамках проведенного клинического исследования препараты BCD-022 и Герцептин® продемонстрировали аналогичные профили безопасности. Анализ фармакокинетики В анализ основных ФК-показателей в рамках первого цикла терапии включались все пациенты, у которых на протяжении 504 ч после окончания инфузии препарата было пропущено не более одного забора образца крови (n=119): 60 - в группу BCD-022 и 59 - в группу препарата Герцептин®. В анализ минимальной концентрации включались все больные, получившие все 6 циклов терапии и пропустившие не более одного забора крови перед очередным введением или через 504 часов после последнего 6-го введения (n=88): 43 - в группу препарата BCD-022 и 45 - в группу препарата Герцептин®. В обеих группах концентрация трастузумаба после введения исследуемого препарата BCD-022 и препарата сравнения Герцептин® изменялась аналогичным образом, как после однократного, так и после многократного введения. На рис. 1представлена динамика медиан концентраций трастузумаба в двух группах от момента введения препаратов и до 504 часов после 1 и после 6 курсов терапии. Статистическое сравнение по фармакокинетическим конечным точкам (AUC0-504 и Сmах) производилось путем расчета 90% ДИ для отношения средних геометрических соответствующих показателей исследуемого препарата BCD-022 и препарата Герцептин®. 90% ДИ для отношения AUC0-504 исследуемого препарата и препарата сравнения составил 83,31-113,55%, для Сmах - 88,33-111,14%, что соответствует установленным пределам эквивалентности ФК-показателей 80-125% (табл. 6). Все расчетные ФК-показатели исследуемого препарата BCD-022 и препарата Герцептин® были сходными и не имели статистически значимых различий. ФК-показатели испытуемых препаратов характеризуются высокой вариабельностью. Тmax характеризовалось наибольшей вариабельностью. Концентрации обоих препаратов быстро нарастали в крови с достижением максимальной концентрации примерно через 3,75 часов в группе исследуемого препарата BCD-022 и через 4,50 часа в группе препарата сравнения Герцептин® с коэффициентами вариации (КВ) 186,02% и 109,7%, соответственно. Сmах характеризовалась меньшей вариабельностью: 234,6 мкг/мл (КВ 38,7%) и 236,8 мкг/мл (КВ 41,8%) в группе BCD-022 и Герцептин®, соответственно. T1/2 в группе исследуемого препарата BCD-022 - 101,7 ч (КВ 26,5%), в группе препарата сравнения Герцептин® - 105 ч (КВ 23,9%); табл. 7. Статистически значимых различий по показателю Ctrough между группами не было зарегистрировано ни в одном из циклов, концентрации трастузумаба после применения исследуемого препарата и препарата сравнения меняются аналогичным образом (рис. 2). Рассчитанные медианы Ctrough (среди 6 точек забора крови перед каждым введением) составили 29,4 мкг/мл в группе ВCD-022 и 31,3 мкг/мл в группе препарата Герцептин®, исследуемые группы также не имели значимых различий по данному параметру. Таким образом, сравнение испытуемых групп по первичной фармакокинетической конечной точке (AUC0-504) и вторичным конечным точкам (Сmах, Тmax, T1/2), а также по Ctrough показало отсутствие статистически значимых различий между группами. На основании изложенного можно сделать заключение об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов BCD-022 и Герцептин® как при однократном, так при многократном внутривенном введении пациентам. Заключение Исследуемый препарат BCD-022 (трастузумаб, ЗАО «Биокад», Россия) по своей непосредственной эффективности, а также по профилю безопасности и фармакокинетическим свойствам эквивалентен оригинальному препарату трастузумаба Герцептин® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария).

About the authors

E O Ignatova

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O N Burdaeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

163045, Russian Federation, Arkhangelsk, pr. Obvodnyi kanal, d. 145, korp. 1

M V Kopp

Samara Regional Clinical Oncology Center

443031, Russian Federation, Samara, ul. Solnechnaia, d. 50

B N Kotiv

S.M.Kirov Medico-Military Academy

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

D P Udovitsa

2 Sochi Clinical Oncology Dispensary №2

354067, Russian Federation, Sochi, ul. Dagomysskaia, d. 38

D L Stroiakovskii

Moscow City Oncological Hospital №62 of the Department of Health of Moscow

143423, Russian Federation, Moscow oblast, p/o Stepanovskoe, pos. Istra, d. 27

S M Alekseev

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

L P Sheveleva

Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary №1

400138, Russian Federation, Volgograd, ul. im. Zemliachki, d. 78

A V Khorinko

Perm Regional Oncological Dispensary

614066, Russian Federation, Perm, ul. Baumana, d. 15

Iu S Shapovalova

Road Clinical Hospital at st. Chelyabinsk

454000, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Dovatora, d. 23

V M Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (oncological)

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68A

R A Ivanov

Biocad

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Sviazi, d. 34A

References

Supplementary files