The role of nab-paclitaxel in the treatment of patients with metastatic breast cancer

Full Text

Таксаны наряду с антрациклинами являются наиболее активными агентами для лечения раннего и распространенного рака молочной железы (РМЖ). Они стабилизируют микротрубочки, что приводит к аресту клеточного цикла и гибели клетки. Являясь гидрофобными веществами, таксаны нуждаются в растворителе. Так, в качестве растворителя для паклитаксела используется производное касторового масла кремофор (Cremophor EL - CrEL), а для доцетаксела - полисорбат-80 (Р-80). Однако растворители являются биологически и фармакологически активными веществами [1]. Кремофор вызывает экстракцию пластификатора из мешков и систем для вливания, изготовленных из поливинилхлорида, что может вызывать гепатотоксичность [2]. Оба растворителя (СrEL и P-80) нарушают процесс доставки цитостатиков к опухолевой клетке, что может снижать их эффективность [3]. Кроме того, использование растворителей приводит к развитию реакций гиперчувствительности и других побочных явлений, таких как периферическая нейропатия [4]. Проблемы, связанные с использованием растворителей, диктуют необходимость применения премедикации глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами для снижения риска развития реакций гиперчувствительности, а также, в случае паклитаксела, применения специальных систем для введения, не содержащих поливинилхлорид. Технологии, использующие связанные с альбумином наночастицы, позволяют создавать противоопухолевые препараты без применения растворителей. Альбумин является естественным переносчиком нерастворимых молекул в кровеносном русле. Nab-паклитаксел стал первым примером комбинации человеческого альбумина с активным противоопухолевым агентом (паклитаксел) в виде наночастиц (рис. 1). В сравнении со стандартным паклитакселом, в доклинических моделях nab-паклитаксел лучше проходил через эндотелий и демонстрировал лучшую доставку паклитаксела к опухоли [6]. При использовании nab-паклитаксела не происходит захвата паклитаксела в мицеллах, которые образуются в плазме под воздействием кремофора [7]. Все это повышает биодоступность и, как следствие, внутриопухолевую концентрацию паклитаксела. В исследованиях на мышиных ксенографтах было показано, что при использовании nab-паклитаксела концентрация паклитаксела в опухоли на 33% выше, чем при использовании стандартного паклитаксела [6]. Интересно, что более высокая концентрация nab-паклитаксела определяется именно в опухоли, в здоровых же тканях она ниже, чем при применении стандартного паклитаксела [8]. Таким образом, можно говорить о высокой противоопухолевой селективности nab-паклитаксела. При использовании стандартного паклитаксела примерно в 40% случаев наблюдаются реакции гиперчувствительности, даже несмотря на использование премедикации кортикостероидами, антигистаминными средствами и блокаторами Н1-Н2-гистаминовых рецепторов, в 1,5-3% эти реакции являются жизнеугрожающими [9, 10]. Поскольку в nab-паклитакселе отсутствует кремофор, при использовании данного препарата реакций гиперчувствительности не наблюдается, что не требует премедикации и позволяет уменьшить время введения препарата. Кроме того, нет необходимости использования специальных систем для введения. Одним из наиболее частых и дозолимитирующих осложнений стандартного паклитаксела является периферическая нейропатия [11]. Кремофор вызывает отек и дегенерацию аксонов и демиелинизацию нервных волокон, усиливая нейропатию, обусловленную применением паклитаксела [12]. При использовании nab-паклитаксела не происходит демиелинизации, которая обусловливает длительную и часто необратимую сенсорную нейропатию [13]. Таким образом, nab-паклитаксел имеет ряд потенциальных преимуществ перед стандартными таксанами (см. таблицу). В статье приводится обзор наиболее важных исследований с nab-паклитакселом для определения оптимальных доз и режима введения препарата, а также целевой популяции больных. Поскольку современным подходом лечения метастатического РМЖ является последовательное назначение цитостатических агентов в монорежиме, в анализ были включены исследования, где nab-паклитаксел использовался в самостоятельном варианте либо в сочетании с таргетными препаратами. Клинические исследования с nab-паклитакселом Терапия 1-й линии метастатического РМЖ В исследовании III фазы W.Gradishar и соавт. сравнивали nab-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 каждые 3 нед со стандартным паклитакселом в дозе 175 мг/м2 каждые 3 нед у 454 больных метастатическим РМЖ [14]. Примерно 40% больных в каждой группе не получали ранее терапию по поводу метастатического рака. Частота объективных ответов была достоверно выше в группе nab-паклитаксела по сравнению со стандартным паклитакселом как во всей группе (33% vs 19%; р=0,001), так и в группе терапии 1-й линии (42% vs 27%; p=0,029). Выше также оказалось и время до прогрессирования во всей группе больных (23 нед vs 16,9 нед; р=0,006) и среди получавших терапию 1-й линии (24 нед vs 19,7 нед), хотя у последних различия не достигли статистической значимости. Частота нейтропении 4-й степени была достоверно ниже в группе nab-паклитаксела по сравнению со стандартным паклитакселом (9% vs 22%; p<0,001). В группе nab-паклитаксела чаще наблюдалась сенсорная нейропатия 3-й степени (10% vs 2%; р<0,001), однако улучшение до 1-2-й степени наступало в среднем через 22 дня на фоне отмены препарата по сравнению с 79 днями в группе стандартного паклитаксела. Несмотря на отсутствие премедикации и короткое (30 мин) время введения nab-паклитаксела, реакций гиперчувствительности отмечено не было. Позднее W.Gradishar и соавт. провели исследование II фазы, в котором больные (n=302) в качестве 1-й линии лечения метастатического РМЖ получали nab-паклитаксел в различных вариантах: 300 мг/м2 каждые 3 нед, по 100 мг/м2 или 150 мг/м2 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед (здесь и далее 3 из 4 нед) либо доцетаксел 100 мг/м2 каждые 3 нед [15]. Результаты в отношении контроля над заболеванием (полный или частичный ответ, стабилизация 16 нед и более) были выше в группах еженедельного nab-паклитаксела по сравнению с доцетакселом (150 мг/м2: 80%; р=0,017; 100 мг/м2: 75%; р=0,009; доцетаксел: 58%). Nab-паклитаксел в еженедельной дозе 150 мг/м2 продемонстрировал достоверно лучшее время до прогрессирования по сравнению с доцетакелом как по оценке исследователей (14,6 мес vs 7,8 мес; р=0,012), так и по независимой радиологической оценке (12,9 мес vs 7,5 мес; р=0,006). Что касается профиля безопасности, слабость 3-4-й степени, нейтропения и фебрильная нейтропения реже встречались во всех группах с nab-паклитакселом. Частота и степень выраженности периферической нейропатии не отличалась между группами, однако время до разрешения до 1-й степени и менее составило 22 дня в группах с nab-паклитакселом и 41 день в группе доцетаксела. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 27,7 мес при назначении nab-паклитаксела в дозе 300 мг/м2; 22,2 мес - в дозе 100 мг/м2; 33,8 мес в группе nab-паклитаксела в дозе 150 мг/м2 и 26,6 мес - в группе доцетаксела (рис. 2) [16]. Медиана ОВ 33,8 мес при применении дозы nab-паклитаксела 150 мг/м2 - это наилучший показатель для всех таксанов при метастатическом РМЖ. При назначении в этой дозе наилучший ответ достигается на втором цикле терапии, в то время как редукции дозы препарата из-за токсичности производятся на более поздних циклах. Не было выявлено, что последующая редукция доз препарата приводила к ухудшению показателей выживаемости. Таким образом, nab-паклитаксел в дозе 150 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед позволяет достичь оптимального клинического ответа до того, как появится дозолимитирующая токсичность и обеспечивает лучшую выживаемость по сравнению с другими режимами дозирования nab-паклитаксела и доцетакселом. Редукция дозы nab-паклитаксела позволяет справляться с побочными явлениями, не снижая при этом эффективности лечения. В исследовании II фазы B.Mirtsching и соавт. изучали эффективность и безопасность nab-паклитаксела в качестве 1-й линии лечения метастатического РМЖ [17]. Из 72 больных, включенных в исследование, 22 имели опухоли с гиперэкспрессией Her2. Больные получали nab-паклитаксел в дозе 125 мг/м2 еженедельно, при гиперэкспрессии Her2 дополнительно назначался трастузумаб. Частота объективных ответов составила 42% во всей группе больных и 52% - при Her2-позитивных опухолях. Медиана времени до прогрессирования составила 14,5 мес для всей популяции больных и была выше при Her2-позитивных опухолях (18,7 мес) по сравнению с Her2-негативными (12,8 мес). Медиана ОВ также была выше для больных, чьи опухоли экспрессировали Her2 (36,8 мес vs 27,3 мес). Наиболее частыми побочными явлениями были боль, слабость и нейропатия и в большинстве своем были 1-2-й степени выраженности. В исследовании III фазы CALGB 40502/NCCTG N063H 799 больных получали в качестве терапии 1-й линии: паклитаксел 90 мг/м2, иксабепилон 16 мг/м2 или nab-паклитаксел 150 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед в сочетании с бевацизумабом [18]. Так как иксабепилон показал наименьшую эффективность, эта группа лечения была прекращена досрочно. Хотя в исследовании не было запланировано прямое сравнение между группами стандартного паклитаксела с бевацизумабом и nab-паклитаксела с бевацизумабом, различий между группами в плане эффективности обнаружено не было. Медиана времени до прогрессирования составила 11 мес для стандартного паклитаксела и 9,3 - мес для nab-паклитаксела (отношение рисков 1,20, 1,00-1,45). Объяснением этому могут служить неоптимальная доза nab-паклитаксела в сочетании с бевацизумабом в виду недостаточной изученности фармакокинетики данной комбинации - редукция дозы и перерывы в лечении проводились гораздо чаще в группе nab-паклитаксела по сравнению со стандартным паклитакселом. Так, редукция дозы к третьему циклу терапии была проведена у 45% больных из группы nab-паклитаксела и только у 15% больных из группы стандартного паклитаксела. Частота развития сенсорной нейропатии 2-й степени составила 48% для nab-паклитаксела и 37% - для стандартного паклитаксела, гематологические осложнения 3-й степени отмечались у 49% больных в группе nab-паклитаксела и у 12% - в группе стандартного паклитаксела. Учитывая то, что Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США отозвало РМЖ из показаний к применению бевацизумаба, представляется целесообразным проведение исследований, сравнивающих стандартный паклитаксел в еженедельном режиме в монотерапии с разными дозовыми режимами nab-паклитаксела в монотерапии в еженедельном режиме. Такой дизайн позволит судить о преимуществе одного препарата над другим в плане эффективности и токсичности. 2-я и последующие линии терапии метастатического РМЖ В упомянутом выше исследовании W.Gradishar (2005 г.) около 60% из 454 больных получали nab-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 каждые 3 нед или стандартный паклитаксел 175 мг/м2 в качестве 2-й и более линии терапии [14]. Для этих больных частота объективного ответа была достоверно выше в группе nab-паклитаксела по сравнению со стандартным паклитакселом (27% vs 13%; р=0,006). Медиана времени до прогрессирования также была выше в группе nab-паклитаксела (20,9 нед vs 16,1 нед; p=0,020), как и медиана ОВ (56,4 нед vs 46,7 нед; р=0,024); рис. 3. Профиль токсичности препарата в 1, 2-й и более линиях химиотерапии не различался. N.Ibrahim и соавт. изучали эффективность nab-паклитаксела в максимально переносимой дозе 300 мг/м2 каждые 3 нед. В исследование были включены 63 пациентки, 9 из которых получили 2 и более линии химиотерапии по поводу метастатического РМЖ [19]. Частота объективных ответов для больных, получавших лечение по поводу метастатической болезни составила 21%, для больных, получавших nab-паклитаксел в качестве 1-й линии терапии, - 64%. Медиана времени до прогрессирования составила 26,6 нед для всех больных. У 25% пациенток пришлось редуцировать дозу nab-паклитаксела до 225 мг/м2 из-за побочных явлений, таких как нейтропения, включая фебрильную, сенсорная нейропатия, миалгия, слабость. Nab-паклитаксел при резистентности/рефрактерности к таксанам В исследовании II фазы изучалась эффективность nab-паклитаксела в дозах 100 мг/м2 (106 больных) и 125 мг/м2 (75 больных) еженедельно 3 из 4 нед у больных, получивших в среднем 3 линии химиотерапии по поводу метастатического РМЖ [20]. У 89% больных прогрессирование болезни развилось на фоне терапии стандартными таксанами. Эффективность не отличалась между группами: частота объективных ответов составила 14% в группе nab-паклитаксела 100 мг/м2 и 16% - в группе 125 мг/м2. Медиана времени до прогрессирования составила 3 и 3,5 мес, медиана ОВ - 9,2 и 9,1 мес соответственно. Несмотря на то что в исследовании получали лечение сильно предлеченные больные, нейтропения 4-й степени развилась менее чем у 5% больных. Частота нейропатии 3-й степени составила 19% в группе nab-паклитаксела в дозе 125 мг/м2 и 8% - в дозе 100 мг/м2. Nab-паклитаксел у больных пожилого возраста M.Aapro и соавт. провели дополнительный анализ двух исследований по эффективности и безопасности различных режимов nab-паклитаксела (100 мг/м2, 150 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед, 260 мг/м2 и 300 мг/м2 каждые 3 нед) в сравнении со стандартным паклитакселом (175 мг/м2 каждые 3 нед) и доцетакселом (100 мг/м2 каждые 3 нед) у больных 65 лет и старше [21]. В исследовании II фазы (n=52) частота объективных ответов составила 60-64% для еженедельного nab-паклитаксела, 22% - для nab-паклитаксела каждые 3 нед и 32% - для доцетаксела. Медиана времени до прогрессирования составила 18,9 мес для nab-паклитаксела в дозе 150 мг/м2, 9,2 мес - для дозы 100 мг/м2, 13,8 мес - для nab-паклитаксела в дозе 300 мг/м2 каждые 3 нед и 8,5 мес - для доцетаксела. В исследовании III фазы были проанализированы 62 больные пожилого возраста, частота объективных ответов составила 27% - для nab-паклитаксела и 19% - для стандартного паклитаксела, оба препарата назначались каждые 3 нед. Медиана времени до прогрессирования составила 5,6 мес в группе nab-паклитаксела по сравнению с 3,5 мес в группе стандартного паклитаксела. Частота сенсорной нейропатии 3-й степени в исследовании II фазы не отличалась при назначении еженедельных режимов nab-паклитаксела (20-21%) и доцетаксела (16%), но была ниже в группе nab-паклитаксела каждые 3 нед (11%). В исследовании III фазы данное осложнение встречалось в 17% случаев в группе nab-паклитаксела и отсутствовало в группе стандартного паклитаксела. Нейтропения 4-й степени реже наблюдалась у больных, получавших nab-паклитаксел (7-22%), в сравнении со стандартным паклитакселом (34%) и доцетакселом (74%). В целом частота побочных явлений 3 и 4-й степени не отличалась у больных старше 65 лет по сравнению со всей популяцией. Nab-паклитаксел у больных с реакциями гиперчувствительности на стандартные таксаны J.Timoney и соавт. провели ретроспективный анализ частоты реакций гиперчувствительности при проведении терапии nab-паклитакселом у больных с предшествующими реакциями гиперчувствительности на стандартный паклитаксел [22]. Из 69 больных, которые были переведены на nab-паклитаксел, у 93% не было зафиксировано каких-либо реакций гиперчувствительности, при том что 68% из них не получали премедикацию перед введением nab-паклитаксела. Из 5 больных, у которых развились реакции гиперчувствительности на nab-паклитаксел, они были 1 и 2-й степени выраженности и проявлялись приливами и сыпью. В основном реакции развивались непосредственно при введении первой дозы nab-паклитаксела или сразу после. Четырем больным из пяти удалось возобновить введения nab-паклитаксела, и они получили весь запланированный объем лечения. Nab-паклитаксел у больных сахарным диабетом Глюкокортикоиды широко используются в качестве пре- и постмедикации при лечении таксанами и другими химиопрепаратами. Как известно, применение глюкокортикоидов сопровождается нарушением чувствительности к инсулину, повышением уровня глюкозы в крови и подавлением гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [23]. Уровень глюкозы крови был единственным биохимическим параметром, который достоверно отличался у больных, получавших nab-паклитаксел и стандартный паклитаксел. Кроме того, частота такого побочного явления, как гипергликемия, была также выше при лечении стандартным паклитакселом по сравнению с nab-паклитакселом (7% vs 1% соответственно; р=0,03) [14]. Таким образом, применение nab-паклитаксела представляется более безопасным у больных сахарным диабетом по сравнению со стандартным паклитакселом. Обсуждение Метастатический РМЖ по-прежнему является неизлечимым заболеванием. Целью терапии являются продление жизни больного и улучшение ее качества. Наиболее оптимальная последовательность назначения химиотерапии и режимы введения препаратов не определены. Таксаны обладают высокой эффективностью при лечении РМЖ, однако необходимость использования синтетических растворителей для их производства приводит к появлению или усугублению побочных эффектов, таких как реакции гиперчувствительности и нейропатия. Кроме того, большинство больных получают таксаны уже на этапе адъювантного/неоадъювантного лечения, что диктует поиск новых режимов для лечения метастатического рака. Nab-паклитаксел имеет ряд преимуществ перед стандартными таксанами. В силу отсутствия в его составе растворителей, нет необходимости в премедикации кортикостероидами и антигистаминными препаратами, укорачивается время введения. Сочетание таких факторов, как отсутствие растворителей и связь с альбумином, приводит к тому, что более высокие концентрации паклитаксела доставляются к опухоли при назначении nab-паклитаксела по сравнению со стандартным паклитакселом. Нейропатия, развивающаяся на фоне терапии nab-паклитакселом, является менее длительной и в большинстве случаев обратимой по сравнению с терапией стандартным паклитакселом. Nab-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 каждые 3 нед утвержден для лечения метастатического РМЖ. Данный режим продемонстрировал увеличение не только частоты ответов и времени до прогрессирования, но и ОВ при назначении в качестве 2-й и более линии терапии по сравнению со стандартным паклитакселом в дозе 175 мг/м2. В ряде исследований II фазы показана высокая эффективность nab-паклитаксела и в еженедельном режиме. Nab-паклитаксел в дозе 150 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед продемонстрировал наилучшую выживаемость в качестве терапии 1-й линии среди всех таксанов и был достоверно эффективнее доцетаксела в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед в отношении частоты ответов и времени до прогрессирования. Медиана ОВ была лучше на 7,2 мес, однако различия не достигли статистической значимости. Nab-паклитаксел утвержден к применению в качестве 2-й и последующих линий терапии у больных метастатическим РМЖ при прогрессировании на стандартной комбинированной химиотерапии, а также при рецидиве заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать антрациклины (если нет противопоказаний) [24]. Как известно, существует ряд ситуаций, при которых антрациклины противопоказаны. Это серьезные сердечно-сосудистые заболевания, использование максимальной кумулятивной дозы антрациклинов в процессе адъювантной терапии РМЖ или по поводу предшествующих онкологических заболеваний, например лимфопролиферативных, детский возраст. Рецидив заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии встречается в 2-4% случаев и является чрезвычайно неблагоприятным прогностическим фактором [25]. К сожалению, возможности терапии таких больных крайне ограничены. Nab-паклитаксел является единственным таксаном, утвержденным в данном показании. Nab-паклитаксел показал свою высокую эффективность и лучший профиль токсичности по сравнению со стандартными таксанами и у больных старше 65 лет. Другим потенциальным преимуществом nab-паклитаксела является возможность его использования у пациенток с предшествующими реакциями гиперчувствительности на стандартные таксаны. Также при лечении nab-паклитакселом отсутствует необходимость в премедикации глюкокортикоидами, что позволяет его безопасно назначать больным сахарным диабетом. Недавно были опубликованы рекомендации панели экспертов по индивидуализации применения nab-паклитаксела у больных метастатическим РМЖ [26]. В составлении рекомендаций приняли участие 6 ведущих онкологов из Германии, Италии, Испании и Великобритании. Все пациентки могут быть условно разделены на 4 группы в зависимости от агрессивности заболевания и состояния больного. Для определения агрессивности болезни использовались такие параметры, как распространенность опухолевого процесса, наличие висцеральных метастазов, необходимость достижения быстрого противоопухолевого ответа, а также симптоматического контроля. Состояние больного («хорошее» vs «плохое») определялось на основании следующих факторов: более молодой возраст, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, статус ECOG 0-1. Также принимались во внимание такие параметры, как сохраняющаяся токсичность после предыдущей химиотерапии, а также возможное усугубление токсичности. На основании этих факторов были сформированы следующие группы: агрессивное течение заболевания/хорошее состояние больного; агрессивное течение заболевания/плохое состояние больного; индолентное течение заболевания/хорошее состояние больного; индолентное течение заболевания/плохое состояние больного. Возможными режимами лечения являются nab-паклитаксел в дозе 260 мг/м2 каждые 3 нед, в дозе 125 и 100 мг/м2 - еженедельно 3 из 4 нед. Еженедельная доза 150 мг/м2 не рассматривается, учитывая высокую потенциальную токсичность данного режима. На рис. 4 представлены итоговые рекомендации экспертов по назначению nab-паклитаксела для каждой из групп. Их коротко можно сформулировать следующим образом: 1. Агрессивное течение заболевания/хорошее состояние больного: nab-паклитаксел в дозе 125 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед - является наиболее предпочтительным режимом, когда требуется быстрое достижение противоопухолевого ответа и/или контроля над симптомами. Данный режим имеет наибольшую дозовую интенсивность при удовлетворительной переносимости. 2. Агрессивное течение заболевания/плохое состояние больного: предпочтение отдается режиму nab-паклитаксела 100 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед, так как он имеет удовлетворительную эффективность и хорошую переносимость. 3. Индолентное течение заболевания/хорошее состояние больного: в данной группе может быть использован любой режим, для выбора тактики лечения может быть принято во внимание предпочтение больного (например, 3-недельный режим вместо еженедельного). 4. Индолентное течение заболевания/плохое состояние больного: nab-паклитаксел в дозе 100 мг/м2 еженедельно 3 из 4 нед является наиболее предпочтительным режимом, так как позволяет добиться удовлетворительного противоопухолевого ответа с минимальной токсичностью. Данный алгоритм представляет собой четкое руководство для выбора оптимального дозового режима nab-паклитаксела у больных метастатическим РМЖ на основании имеющихся данных. Дальнейшие исследования, изучающие эффективность и переносимость различных режимов nab-паклитаксела у больных ранним и метастатическим РМЖ, позволят модифицировать данные рекомендации с целью получения наилучших результатов лечения. Заключение Nab-паклитаксел показал высокую эффективность у больных метастатическим РМЖ и лучший профиль токсичности по сравнению со стандартными таксанами. Имеющиеся дозы и режимы введения позволяют выбрать наиболее оптимальную тактику для различных групп больных в зависимости от агрессивности течения заболевания и состояния больного.

About the authors

M A Frolova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: drfrolova@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files