The use of PARP inhibitor - olaparib for the treatment of ovarian cancer in clinical practice

Full Text

Эпителиальный рак яичников (РЯ) является наиболее распространенной причиной смерти от гинекологических злокачественных заболеваний в мире [1, 2]. Пятилетняя выживаемость у больных РЯ с распространенной стадией процесса (IV и III) составляет менее 30% [3]. РЯ является гетерогенным заболеванием, где в 60-80% случаев встречается низкодифференцированная серозная карцинома или high grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), являясь одновременно и наиболее распространенным, и самым агрессивным гистологическим подтипом опухоли [4]. Стандартное лечение распространенных стадий заболевания состоит из циторедуктивной операции и химиотерапии (ХТ) на основе препаратов платины [5]. Несмотря на высокую эффективность первичного лечения, у большинства больных (около 70%) в первые 3 года развивается рецидив заболевания [5-7]. Реиндукция платиновой терапии является стандартом лечения платиночувствительных рецидивов, которых на этапе лечения конкретной больной может быть несколько, и в конечном итоге все равно развивается через какое-то время резистентность и к платиновым производным [5, 8]. При платиновой резистентности стандартом считается применение неплатиновой терапии [5]. Более глубокое понимание биологии РЯ привело к разработке таргетных противоопухолевых препаратов, которые увеличивают эффективность лечения [3, 9]. Наиболее изучены в этом отношении бевацизумаб, ингибитор сосудистого фактора роста эндотелия [10], и недавно одобренный для применения при раке яичников в мире и России олапариб (Линпарза), первый в своем классе, ингибитор PARP - поли(АДФ-рибозы)-полимеразы [11-13]. Повреждение ДНК восстанавливается через шесть основных путей репарации: четыре пути восстанавливают однонитевые разрывы или другие нарушения (BER - базовая эксцизионная репарация, NER - эксцизионная репарация нуклеотидов, MSH2- и MLH1-восстановление несоответствующих участков ДНК и прямой разворот с помощью MGMT) и два пути восстанавливают двунитевые разрывы (HR - гомологичная рекомбинация и NHEJ - негомологичное концевое присоединение). PARP является важным компонентом пути BER. Ингибирование PARP с помощью PARP-ингибитора фиксирует ее на ДНК в месте однонитевых разрывов, что во время репликации ДНК приводит к формированию двунитевых разрывов ДНК, которые не могут быть восстановлены в HR-дефицитных клетках, таких как раковые клетки, несущие мутации BRCA [12, 14-16]. Таким образом, ингибирование PARP приводит к селективной опосредованной гибели HR-дефицитных опухолевых клеток, что является проявлением «синтетической летальности» [17, 18]. У около 1/2 пациенток с HGSOC может быть нарушена система репарации HR из-за герминальных, соматических мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, их эпигенетических инактиваций и мутаций в других генах системы репарации HR [6, 19]. По данным литературы, примерно 1/4 пациенток имеют герминальные мутации BRCA1 или BRCA2 (15-22%) и около 7% - соматические BRCA-мутации [6, 20]. Особенности BRCA-ассоциированного РЯ Вероятность носительства мутаций BRCA1 или BRCA2 выше у пациенток с наличием семейной истории рака молочной железы (РМЖ) или РЯ. Частота мутаций у таких женщин колеблется от 9 до 46% в зависимости от критериев отбора и этнической принадлежности [21-27]. В семьях, имеющих по крайней мере два случая развития РЯ, герминальные мутации встречаются в 43% случаев (мутации BRCA1 - 36% и BRCA2 - 7%) [28]. О роли мутации BRCA в развитии РЯ на сегодня имеется достаточно много публикаций. Ранние популяционные исследования сообщали, что частота встречаемости мутации BRCA1 у пациенток с РЯ варьирует от 1,9 до 7,2% [29-32]. В недавнем популяционном исследовании, где была проанализирована 1001 пациентка с РЯ в Австралии, обнаружены мутации BRCA1 и BRCA2 у 141 (14,1%) больной, причем эта доля составила 16,6% в группе пациенток только с серозным раком, а среди женщин с низкодифференцированным серозным РЯ процент мутаций увеличился уже до 17,1%. У 44% носителей мутации не было семейного анамнеза [33]. Другое большое исследование проводилось в Онтарио (Канада): среди 1342 пациенток с РЯ у 176 (13%) была обнаружена мутация в гене BRCA1. Более высокая распространенность мутаций была выявлена у женщин итальянского, еврейского или индо-пакистанского происхождения, с серозным гистологическим вариантом опухоли, в молодом возрасте постановки диагноза и с семейной историей РМЖ или РЯ. Среди женщин без семейной истории мутация гена встречалась в 7,9% случаев [34]. Также было проведено несколько небольших исследований в разных странах: в греческой когорте 592 пациенток с РЯ наиболее распространенные мутации BRCA1 были обнаружены у 4,6% больных [35]. В Бельгии, K. de Leeneer и cоавт. протестировали 193 случая РМЖ и РЯ на носительство мутаций в генах BRCA1/2 и обнаружили у 3 (42,9%) из 7 женщин с первично-множественной опухолью РМЖ и РЯ мутации данного гена, но ни у одной больной только РЯ мутации BRCA1/2 не было [36]. В Польше мутации BRCA1/2 были выявлены у 21 (13,9%) из 151 пациентки с РЯ [37], а в выборке из 74 женщин распространенность данных мутаций составила 19% [38]. В корейской популяции больных мутации BRCA1/2 были обнаружены у 13 (33%) из 40 пациенток с семейной историей, а у 23 (8%) больных (из 283) данная мутация была обнаружена без семейной истории [39]. Подавляющее большинство случаев РЯ, связанных с герминальной мутацией BRCA, по данным литературы, являются низкодифференцированными серозными аденокарциномами в распространенных стадиях заболевания [40]. Исследования, которые включают систематический обзор гистологического заключения, подтверждают большую частоту встречаемости низкодифференцированных серозных аденокарцином в BRCA1-ассоциированных опухолях с частотой в диапазоне от 67 до 100% [41-45]. Мутации BRCA1 в пограничных опухолях встречаются крайне редко [32], что еще раз доказывает, что мутации BRCA1 не играют роли в развитии этого типа опухолей. Рак маточных труб и перитонеальные карциномы также являются частью спектра заболеваний, ассоциированных с BRCA-мутациями. Большой набор данных об особенностях BRCA-ассоциированного РЯ недавно сообщил Consortium of Investigators of Modifiers BRCA1/2 (CIMBA), который представляет собой самое крупное совместное исследование мутаций BRCA1 и BRCA2 с участием более чем 37 групп из более чем 20 стран [46]. Морфологические заключения опухоли были собраны через медицинские записи и отчеты патологов. Лабораторные методы подготовки ткани, иммуногистохимические и биохимические анализы, интерпретация данных значительно разнились, тем не менее данные CIMBA были упорядочены. Результаты CIMBA подтверждают, что более 70% больных РЯ с наличием мутаций BRCA1 и BRCA2 имеют серозную карциному 3-й степени злокачественности (табл. 1). Таким образом, последние данные свидетельствуют о том, что тестирование на носительство мутации BRCA следует проводить не только больным с семейным анамнезом и серозным раком, где, конечно же, частота данных мутаций выше, но и пациенткам с эндометриоидной и светлоклеточной карциномами и без семейного анамнеза. Особенности лечения больных с мутацией BRCA В большом метаанализе было проведено сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от статуса BRCA, где было включено 35 исследований. В 23 исследованиях дисфункция BRCA была определена как благоприятный прогностический фактор для общей выживаемости - ОВ (отношение рисков - ОР 0,69; 95% доверительный интервал - ДИ 0,61-0,79). Эти исследования были разделены на анализ в зависимости от мутации BRCA1/2 и в зависимости от низкой экспрессии белка BRCA1, все они продемонстрировали положительные результаты (ОР 0,67; 95% ДИ 0,57-0,78; ОР 0,62; 95% ДИ 0,51-0,75, а также ОР 0,51; 95% ДИ 0,33-0,78 соответственно), за исключением метилирования промотора BRCA1 (ОР 1,59; 95% ДИ 0,72-3,50). Метаанализ выживаемости без прогрессирования (ВБП), который включал 18 оцениваемых исследований, также продемонстрировал, что статус дисфункции BRCA был связан с более длительной ВБП (ОР 0,69; 95% ДИ 0,63-0,76). Улучшение ВБП и ОВ с более высоким частичным (PR) и полным ответом (CR) и более длительными интервалами без лечения на платиносодержащие схемы лечения отмечались в ретроспективных исследованиях у пациенток с наличием мутации BRCA1/2 по сравнению с пациентками без мутаций. В опухолях с нарушенной системой репарацией могут быть эффективны и другие препараты, механизм действия которых связан с разрушением ДНК. В настоящее время существует ограниченное число исследований об эффективности неплатиновых цитостатиков у BRCA-мутированных больных (табл. 2). Наиболее убедительные данные на сегодня представлены по эффективности пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) у больных РЯ в зависимости от статуса BRCA1/2. T.Safra и соавт. представили результаты достоверного увеличения и ВБП (15,8 мес против 8,1 мес; p=0,009) и ОВ (56,8 мес против 22,6 мес; p=0,002) у больных РЯ с мутацией BRCA1/2 по сравнению со спорадическим РЯ при лечении либо ПЛД в монорежиме, либо комбинацией ПЛД с препаратами платины [47]. В исследовании S.Adams и соавт. ответ ПЛД не зависел от платиновой чувствительности (57% при платиночувствительном рецидиве и 77% - при платинорезистентном) [48]. Высокий ответ на ПЛД отмечался и в рандомизированном исследовании у пациенток с РЯ с наличием мутации BRCA1/2 и рецидивом заболевания в течение 12 мес после завершения платиносодержащей ХТ. Пациентки получали либо ПЛД, либо олапариб в двухдозовых режимах. Эффективность олапариба в дозе 400 мг дважды в день составила 59% с медианой ВБП 8,8 мес, а эффективность ПЛД - 39% при медиане ВБП 7,1 мес [49]. Учитывая, что доксорубицин является ингибитором топоизомеразы II-a, который вызывает разрывы в ДНК путем ингибирования раскручивания ДНК для транскрипции и репликации, увеличение эффективности ПЛД у пациенток с наличием мутации BRCA1/2 также может быть непосредственно связано с дефектной гомологичной рекомбинацией (HR) в клетках [50]. Интересным фактом оказалось отсутствие эффективности топотекана, который является ингибитором топоизомеразы I, у 9 больных РЯ с наличием мутации BRCA1/2 в небольшом исследовании D.Hyman и соавт. [51]. T.Safra и соавт. также продемонстрировали отсутствие различий в ВБП в случае лечения топотеканом по сравнению с больными без мутации (медиана ВБП 4 мес в обеих группах) [52]. Непонятно, почему выявляются такие различия в результатах, наблюдаемых для ингибиторов топоизомеразы I и II. Возможно, доксорубицин кроме ингибирования топоизомеразы II обладает дополнительным цитотоксическим действием (например, интеркаляция в ДНК приводит к дополнительным ее разрывам, ингибированию синтеза ДНК, а также возможно образование свободных радикалов) [53, 54]. Паклитаксел является широко используемым препаратом при РЯ. В отношении его эффективности у пациенток с РЯ и наличием мутации BRCA1/2 данные противоречивые [56, 57]. В доклинических исследованиях не было отмечено чувствительности BRCA1/2 мутированных клеток к ингибиторам микротрубочек, таких как таксаны [58]. Ингибирование экспрессии BRCA1 в клетках РЯ показало увеличение чувствительности клеток к платиновым соединениям и снижение противоопухолевой активности таксанов. Клинические данные также позволяют предположить отсутствие эффективности таксанов, так как ОВ была лучше у пациентов с более высоким уровнем экспрессии BRCA1, хотя и без достоверных различий (23,0 мес против 18,2 мес; р=0,12; ОР 0,53) [59]. На клеточных линиях РМЖ также была продемонстрирована устойчивость BRCA1-мутированных клеток к паклитакселу в отличие от клеток с BRCA1 дикого типа [60]. Однако ряд других доклинических исследований указывает на факт увеличения чувствительности к паклитакселу при низкой экспрессии BRCA1 [61]. D.Tan и соавт. изучали паклитаксел у 26 пациенток с наличием мутации BRCA1 и описали эффективность данного препарата в 46% случаях с достоверным преимуществом эффективности у пациенток с платиночувствительным рецидивом в сравнении с резистентным (80% против 36%; р=0,04) [59]. Эти данные не свидетельствуют о каком-либо негативном влиянии статуса BRCA1/2 на активность паклитаксела. В этом исследовании также было показано статистически достоверное увеличение ВБП при платиночувствительном рецидиве в сравнении с резистентным (42 нед против 21 нед; р=0,003). В ретроспективном исследовании T.Safra и соавт. продемонстрировали равные результаты ВБП для пациенток с наличием мутации BRCA1/2 и без нее (р=0,572) [52]. В целом данные указывают на то, что паклитаксел обладает одинаковой эффективностью и при мутации BRCA1/2, и без нее, и таксаны должны оставаться стандартом лечения РЯ у больных при любом статусе BRCA1/2. В общем пациентки с наличием мутации BRCA1/2 характеризуются хорошим прогнозом, высоким ответом на платиновую терапию как при платиночувствительных рецидивах, так и при платинорезистентных. Из неплатиновых препаратов лучшим выбором для лечения этих больных являются антрациклины, трабектедин, митомицин и ряд других цитостатиков. Учитывая равные результаты терапии пациенток с мутацией BRCA1/2 и без нее паклитакселом, стандартом первичного лечения остается комбинация таксанов с препаратами платины. Олапариб - первый PARP-ингибитор Ингибиторы PARP являются новым классом препаратов, нацеленных на опухоли с дефектами в репаративной системе ДНК путем гомологичной рекомбинации. Об эффективности первого PARP-ингибитора олапариба в качестве монотерапии было впервые сообщено P.Fong и соавт. в исследовании 1-й фазы, где у 9 из 19 пациенток с РЯ, РМЖ и раком простаты с наличием BRCA-мутации отмечался полный или частичный ответ [62]. В этом исследовании доза и график приема препарата были увеличены с 10 мг в день в течение 2 из каждых 3 нед до 600 мг 2 раза в день при постоянном приеме. Дозолимитирующая токсичность была в виде сонливости и тромбоцитопении при применении 600 мг 2 раза в сутки, и в результате доза 400 мг 2 раза в день была признана максимально переносимой. В дальнейшем когорта пациентов в этом исследовании была расширена за счет включения 50 женщин с РЯ с герминальной BRCA-мутацией, и эффективность лечения в данной группе больных составила 40% [63]. Исследование 2-й фазы подтвердило эти результаты у больных РЯ с мутацией BRCA, где были изучены две последовательные когорты женщин, которые получали олапариб по 400 мг 2 раза в день или 100 мг 2 раза в день [64]. В этом исследовании до начала терапии олапарибом женщины получили в среднем три предшествующих режима ХТ. Частота ответа в группе больных, которые получали 400 мг 2 раза в день, составила 33%, в то время как в группе пациенток, получавших 100 мг 2 раза в день, - 13%. В другом исследовании 2-й фазы монотерапия олапарибом в дозе 400 мг 2 раза в день у больных РЯ с мутацией BRCA продемонстрировала эффективность лечения у 31,1% больных [65]. У 137 женщин с измеряемыми очагами перед началом лечения, которые получили три или более линии ХТ, общий ответ составил 34% со средней продолжительностью ответа 7,9 мес [66]. Общий ответ в группе пациенток с платиночувствительным рецидивом составил 46% (18 из 39), в то время как в группе платинорезистентных - 30% (24 из 81). Продолжительность ответа в обеих группах была одинаковой (8,2 и 8,0 мес соответственно). Далее стали изучаться комбинированные режимы ХТ с олапарибом. В исследовании 1/1b фазы изучалось сочетание карбоплатина с олапарибом у BRCA-мутированных больных РМЖ или РЯ. При применении дозы олапариба 200 мг 2 раза в день постоянно и через каждые 3 нед карбоплатина AUC3 привело к 3-й степени тромбоцитопении продолжительностью более 7 дней у 2 из 2 пациенток с РЯ [67]. В другом рандомизированном исследовании 2-й фазы сравнивали комбинированный режим карбоплатина с паклитакселом и олапарибом только с комбинацией карбоплатина и паклитаксела у женщин с рецидивирующим платиночувствительным РЯ с низкодифференцированной аденокарциномой, которые получили до трех предшествующих линий платиносодержащей ХТ [68]. У пациенток, получавших комбинацию с олапарибом, карбоплатин был в дозе AUC4, паклитаксел - в дозе 175 мг/м2, а олапариб - в дозе 200 мг 2 раза в день с 1 по 10-й дни каждого 21-дневного цикла и далее в поддерживающем режиме олапариб в дозе 400 мг дважды в день после окончания ХТ. В группе сравнения женщины получали стандартную комбинацию паклитаксела - 175 мг/м2 с карбоплатином AUC6 каждый 21 день. Включены были 160 женщин с РЯ, и 41 из них имела известную мутацию BRCA. ВБП была значительно больше в группе комбинированной терапии и далее с поддерживающей терапией олапарибом по сравнению только с ХТ (12,2 мес против 9,6 мес; ОР 0,51; p=0,0012), с наибольшими различиями у пациенток с мутацией BRCA (не достигнуто против 9,7 мес, относительный риск 0,21; р=0,0015). Однако расхождение кривых ВБП отмечается начиная с 7-го месяца от рандомизации, т.е. в фазу поддерживающего лечения олапарибом, в сравнении с отсутствием лечения в контрольной группе после окончания ХТ, что позволяет сделать вывод о преимущественном вкладе в увеличение ВБП поддерживающего режима монотерапии олапарибом. Кроме того, в фазу комбинированного с ХТ применения олапариба увеличивался процент токсичности, в то время как монотерапия олапарибом в поддерживающем режиме была сопряжена с относительно низким профилем побочных эффектов, что делает наиболее привлекательным применение данного препарата именно в поддерживающем режиме. Далее было спланировано и проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2-й фазы по применению олапариба в поддерживающем режиме после ответа на платиносодержащую ХТ у женщин с платиночувствительным рецидивом РЯ, которые имели по меньшей мере две предшествующие линии платиносодержащей ХТ [69]. В этом исследовании были рандомизированы 265 женщин, которые после частичного или полного ответа на платиносодержащую ХТ получали либо плацебо, либо олапариб по 400 мг 2 раза в день (рис. 1). ВБП считалась с момента начала поддерживающего лечения, т.е. не учитывались 5-6 мес лечения ХТ, которые всегда оценивались в известных нам исследованиях. ВБП составила 8,4 мес после рандомизации у женщин, получающих олапариб, по сравнению с 4,8 мес у женщин, получающих плацебо (ОР 0,35; p<0,001). При подгрупповом анализе оказалось, что наилучший эффект от применения олапариба наблюдался в группе больных с известной мутацией BRCA и группе больных с неизвестным статусом, что послужило поводом к ретроспективному тестированию на носительство мутаций пациенток с неизвестным статусом, и позже было проведено тестирование 96% больных. При анализе влияния олапариба на ВБП у пациенток с мутацией BRCA, у пациенток с наличием герминальной и соматической мутации BRCA медиана ВБП составляла 11,2 мес в группе олапариба и 4,3 мес в группе плацебо (ОР 0,18; р<0,0001) [70] (рис. 2). В данном исследовании не было задачи оценки статистически значимых различий в ОВ, и анализ, проведенный на 38 и 58% зрелости, не показал значительных преимуществ ОВ от добавления олапариба. А в третьем обновленном анализе ОВ (77% зрелости; данные среза данных на 30.09.2015), что представляет собой анализ добавочных 3 лет с момента предыдущего анализа, наблюдалась тенденция к улучшению ОВ для пациенток, получавших олапариб в поддерживающем режиме по сравнению с плацебо (ОР 0,73; 95% ДИ 0,55-0,96), с наибольшем преимуществом у больных с мутацией BRCA (ОР 0,62; 95% ДИ 0,41-0,94). Тем не менее статистической значимости (p<0,0095) не было отмечено (рис. 3). Возможно, на показатели ОВ мог оказать влияние переход 23% пациенток после прогрессирования на плацебо при последующем лечении на олапариб. Важно также, что, по данным последнего анализа, имеется определенная группа пациенток, длительно получающих олапариб и не имеющих прогрессии: 18 (13%) из 136 пациенток получали олапариб в течение 5 лет и более, 11 из них имели BRCAm (15% из 74 пациенток с BRCAm), и 7 были в группе с диким типом BRCA (12% от 57 пациенток с диким типом BRCA). Также был проведен дополнительный анализ ОВ у больных с мутацией BRCA с исключением центров, где больные при прогрессировании на плацебо впоследствии получали при дальнейшем лечении олапариб (так называемый крос-совер). В данном анализе было продемонстрировало достоверное увеличение ОВ (разница между группами олапариба и плацебо составила 8,3 мес, ОР 0,52; 95% ДИ 0,28-0,97; р=0,039) у 97 включенных пациенток с BRCA-мутациями. Это позволило предположить, что лечение после прогрессирования на олапарибе имеет влияние на выживаемость больных (рис. 4). В исследовании 19 провели анализ времени до первой последующей терапии или смерти и времени до второй последующей терапии или смерти у больных с мутациями BRCA. Медиана времени до первой последующей терапии или смерти (15,6 в сравнении с 6,2 мес, ОР 0,33; 95% ДИ 0,22-0,50; p<0,00001) и времени до второй последующей терапии или смерти (23,8 в сравнении с 15,2 мес, ОР 0,44; 95% ДИ 0,29 - 0,67; p=0,00013) - оба показателя были значительно продлены c применением олапариба по сравнению с плацебо у больных с мутациями BRCA. Оценка качества жизни (HRQoL) в данном исследовании не показала снижения показателей качества жизни в группе олапариба в сравнении с плацебо (ОР 1,37; 95% ДИ 0,56-3,46; p=0,49) [71]. Нежелательные явления при лечении олапарибом и их коррекция Безопасность и переносимость олапариба были хорошо изучены и описаны при его исследовании в монотерапии у больных с рецидивами РЯ. В этих исследованиях сложно было дифференцировать связь возникающих симптомов с препаратом или самим заболеванием. В базе данных Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) по безопасности олапариба наиболее частыми зарегистрированными нежелательными явлениями (НЯ), которые развились у менее 20% больных всех степеней токсичности из 6 исследований (n=223), были усталость, тошнота, боли в животе или дискомфорт, рвота, анемия, диарея, назофарингит либо инфекции верхних дыхательных путей, диспепсия, снижение аппетита, миалгия и артралгия или костно-мышечные боли [72]. Наиболее частые отклонения лабораторных показателей всех степеней тяжести были в виде повышения креатинина, снижения гемоглобина, лимфоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Большинство НЯ и отклонений лабораторных показателей были 1 и 2-й степени токсичности. Временно отменяли применение препарата у 40% больных. Редукция дозы и прекращение лечения потребовалось 4 и 7% пациенток. Процент всех видов токсичности варьировал в зависимости от линии применения препарата, использованной дозы в проведенных исследованиях. Использование олапариба в поддерживающем режиме в исследовании 19 продемонстрировало увеличение частоты в группе олапариба таких видов токсичности, как тошнота, рвота, слабость, диспепсия и анемия по сравнению с плацебо, и в основном эти НЯ встречались в 1 и 2-й степени токсичности, которые требуют проведения сопроводительной терапии без необходимости изменения режима олапариба. В общей популяции больных наиболее распространенным видом токсичности 3-й степени и более были усталость (7% в группе олапариба против 3% в группе плацебо) и анемия (5% в группе против одного 1%); табл. 3. Снижение дозы препарата из-за побочных эффектов были отмечены у 34 (25%) из 136 пациентов в группе олапариба и 5 (4%) из 128 пациентов в группе плацебо. НЯ, связанные с лечением, привели к прекращению лечения у 8 (6%) из 136 пациенток из группы олапариба и 2 (2%) из 128 женщин из группы плацебо. Неблагоприятные события, которые привели к прекращению лечения, - сердцебиения, миалгии (два побочных эффекта у одного пациента) и опоясывающий лишай, тошнота, эритематозная сыпь и геморрагический инсульт (каждый у одного пациента). В группе плацебо неблагоприятными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были зудящая сыпь и тошнота (каждый у одного пациента). Не было никаких дополнительных сообщений о неблагоприятных событиях, приведших к смерти, на момент среза данных в 2015 г. Также необходимо отметить, что в исследовании было зарегистрировано 3 случая миелодиспластического синдрома или острой миелоидной лейкемии (2 в группе олапариба и 1 в группе плацебо). Все 3 пациентки, у которых развились миелодиспластический синдром или острая миелоидная лейкемия, получили две предыдущие линии ХТ. Две из этих пациенток получали поддерживающую монотерапию олапарибом в течение 57 и 10 мес соответственно, и 1 получила плацебо в течение 44 мес. Что должен знать практикующий врач по правильному применению олапариба Пациентки, отобранные для лечения с применением в поддерживающем режиме олапариба, должны быть выбраны в соответствии с критериями включения в исследование 19. Иными словами, должны иметь герминальную или соматическую мутацию BRCA, морфологический тип опухоли, соответствовать серозной карциноме высокой степени злокачественности, и должен быть полный или частичный эффект на платиносодержащую ХТ данного платиночувствительного рецидива. Так как данные о применении олапариба при печеночной и почечной недостаточности ограничены, то он противопоказан этой категории пациенток. Олапариб не следует назначать больным со снижением печеночной функции (повышение билирубина в сыворотке крови более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) или при наличии среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Препарат можно принимать больным с 1-й степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 50 мл/мин) в рекомендуемой дозе при условии постоянного контроля за функцией почек. По поводу применения препарата в условии гемодиализа данных нет. Рекомендуемая доза олапариба составляет 400 мг (8 капсул по 50 мг) 2 раза в день, что эквивалентно общей суточной дозе 800 мг. Лечение следует продолжать до прогрессирования, определяемого объективными методами оценки, или появления симптоматического прогрессирования. Бессимптомный рост маркера СА-125 или появление по данным объективных методов обследования мелких метастазов без наличия симптомов заболевания не являются причиной прекращения применения олапариба. Препарат следует принимать по меньшей мере через 1 ч после еды, и пациентки должны воздерживаться от употребления пищи еще в течение 2 ч после приема олапариба. В исследовании влияния пищи на эффект лечения было показано, что наличие еды в желудке уменьшает скорость абсорбции олапариба (время максимальной концентрации в плазме крови было отсрочено приблизительно на 2 ч). Тем не менее не было большого влияния на максимальную концентрацию препарата в плазме (увеличение на 10%). Учитывая, что ферменты системы CYP3A 4/5 участвуют в метаболизме олапариба, рекомендуется совместно не применять ни мощные индукторы, ни мощные ингибиторы CYP3A 4/5. Наиболее часто встречаемые ингибиторы CYP3A 4/5 - это ряд антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов и грейпфрутовый сок [73]. Данных о влиянии олапариба на заживление ран нет, поэтому прерывать применение препарата при проведении небольших хирургических процедур не рекомендуется. А при серьезных видах хирургических вмешательств олапариб следует приостановить за несколько дней до операции и не возобновлять до заживления раны. В случае появления токсичности на лечении олапарибом коррекция доз препаратов производится в соответствии с видом и степенью выраженности токсичности (табл. 4). Заключение В исследование 19 продемонстрировано увеличение ОВ больных с мутацией BRCA у пациенток с платиночувствительным рецидивом серозного низкодифференцированного РЯ в группе с применением олапариба в качестве поддерживающего лечения. Также олапариб показал значительное увеличение ВБП заболевания и в промежуточных конечных точках - это увеличение времени до первой последующей терапии или смерти и до второй последующей терапии или смерти. Кроме того, 11 (15%) из 74 пациенток с BRCAm продолжают принимать олапариб в течение 5 или более лет, свидетельствуя тем самым, что этот препарат может значительно изменить ход болезни. Для подтверждения данных исследования 19 (2-я фаза исследования) проводится исследование SOLO-2 (NCT01874353) 3-й фазы, целью которого является оценка поддерживающей терапии олапарибом в таблетированной форме у пациенток с мутацией BRCA и платиночувствительным рецидивом серозного РЯ, которые получили по меньшей мере две предыдущие линии ХТ на основе препаратов платины. Олапариб имеет профиль безопасности, позволяющий поддерживать его длительное применение в качестве монотерапии в поддерживающем режиме. В регистрационном исследовании токсичность отмечалась в основном 1 и 2-й степени и легко контролировалась. Важным моментом в лечении является осведомление пациенток о правильном приеме препарата до начала терапии. В 2016 г. внесены изменения в рекомендации ESMO по тестированию больных РЯ и лечению BRCA-ассоциированного РЯ [74]. Рекомендации по BRCA-тестированию имеют отличия в разных странах. По рекомендациям ESMO тестирование на носительство герминальной мутации BRCA следует проводить пациенткам с высокой степенью злокачественности опухоли, вопрос о тестировании на наличие соматической мутации также рекомендуют рассматривать, но данный анализ не является обязательным, так как соматические мутации встречаются редко. Для BRCA-ассоциированного РЯ EMA одобрил олапариб для лечения данной группы больных в поддерживающем режиме после ответа на платиносодержащую ХТ у больных с платиночувствительным рецидивом РЯ. Рекомендации RUSSCO также согласуются с рекомендациями ESMO по данному вопросу. Тестирование на наличие мутаций BRCA рекомендовано всем пациенткам с серозной и эндометриоидной аденокарциномой с высокой степенью злокачественности, и в июле 2016 г. олапариб (Линпарза) одобрен Минздравом России и вошел в рекомендации RUSSCO в качестве поддерживающей терапии у больных с платиночувствительными рецидивами РЯ, леченных с эффектом платиносодержащими режимами ХТ [75]. Прием олапариба должен начинаться в течение 8 нед после окончания ХТ, согласно дизайну исследования 19. Клинический пример применения препарата Женщина, 44 года, без семейного онкологического анамнеза, поступила в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с жалобами на увеличение живота в объеме, одышку. Цитологическое исследование (плевральная жидкость и асцитическая) - аденокарцинома. По данным компьютерной томографии (КТ) - в малом тазу конгломерат около 15-18 см, состоящий из матки с опухолево измененными яичниками, множественные метастазы по брюшине размерами 1,5-2,0 см и метастазы в большом сальнике до 3,5 см, выраженный асцит и правосторонний плеврит, доходящий до V ребра. СА-125 - 3160 МЕ/мл. Диагноз: РЯ, метастазы по брюшине, в большой сальник, асцит, правосторонний плеврит. Т3сNxM1 IV стадия. Первичное лечение: 4 курса полихимиотерапии - ПХТ (паклитаксел/карбоплатин) → оптимальная циторедукция (экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника) → 2 курса ПХТ (паклитаксел/карбоплатин). Гистологическое исследование: серозная низкодифференцированная аденокарцинома. По данным обследования от 26.05.2011 (завершение лечения) - полная регрессия. СА-125 = 13,8 Ед/мл. Далее наблюдение. В октябре 2012 г. при очередном обследовании: СА-125 = 47,9 Ед/мл, ECOG - 0. Жалоб нет. 12.10.2012 - КТ: появление метастазов в паратрахеальные лимфоузлы, лимфоузлы корня обоих легких и метастазы по брюшине (рис. 5) → платиночувствительный рецидив (интервал без лечения 16 мес). На тот момент тестирование на носительство мутаций BRCA не проводилось. С 06.12.2012 по 11.04.2013 проведено 6 курсов ПХТ (паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин - AUC 4) с частичным эффектом (рис. 6). Прогрессирование 20.10.2013 в виде увеличения метастазов в лимфоузлах корня легких, средостении, по брюшине, асцит (2-й рецидив через 6 мес). C 08.11.2013 по 21.03.2014 проведено 6 курсов ПХТ (3-й линии) по схеме доксорубицин 30 мг/м2 + цисплатин 70 мг/м2 с частичным эффектом (исчезновение асцита и уменьшение в размерах метастазов по брюшине, метастазы в лимфоузлах корня легких прежних размеров). Далее пациентка наблюдалась. Через 6 мес, 28.09.2014, вновь появились асцит, увеличение в размерах метастазов по брюшине, метастазы в лимфоузлах корня легких, средостении прежних размеров (3-й рецидив, через 6 мес). Провели BRCA-тестирование, и выявлена мутация в гене BRCA1 - 5382ins C. С 10.10.2014 по 27.02.2015 провели 6 курсов ПХТ (3-й линии) по схеме гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8-й дни + карбоплатин AUC 5 каждый 21 день с частичным эффектом. Далее пациентка получала олапариб 400 мг 2 раза в день по настоящий момент с нарастанием частичного эффекта. Из побочных эффектов: слабость 1-й степени, тошнота 1-й cтепени. Другой токсичности не было. После окончания 4-й линии ХТ пациентка получает 18 мес олапариб с подтвержденным частичным эффектом.

About the authors

S V Khokhlova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svkhokhlova@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files