Predictive biomarkers in chemotherapy of pancreatic duct adenocarcinoma: rewiew of the literature

Abstract

This is a literature rewiew on predictive biomarkers in pancreatic duct adenocarcinoma. The main point of this rewiew is to identify prognostic role of different biomarkers in adjuvant and palliative chemotherapy of pancreatic cancer.

Full Text

Введение. Актуальность проблемы Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ) - агрессивное заболевание с неблагоприятным прогнозом. По данным крупных мировых эпидемиологических исследований, ПАПЖ ежегодно является непосредственной причиной смерти более чем 266 тыс. человек. В настоящее время протоковый рак поджелудочной железы, по данным мировой статистики, занимает 4-е место в ранге причин смерти от злокачественных новообразований. В то же время, по статистическим оценкам, при отсутствии кардинальных изменений в поиске более эффективных методов комплексного лечения к 2030 г. ПАПЖ займет 2-е место среди причин смерти населения от злокачественных новообразований [1-3]. Неблагоприятный прогноз заболевания определяется как агрессивной и не до конца изученной биологией опухоли, так и малоэффективной системной химиотерапией. На момент первичной диагностики опухоли лишь около 15% пациентов не имеют отдаленных метастазов и являются резектабельными, что позволяет планировать их комбинированное лечение. Результаты комплексной терапии экзокринного рака поджелудочной железы также неудовлетворительны - медиана продолжительности жизни после радикального хирургического лечения и адъювантной терапии составляет 20-22 мес. В случае наличия местно-распространенной опухоли без отдаленных метастазов медиана общей выживаемости равна 9-12 мес, а при наличии отдаленных метастазов - 6-7 мес [4, 5]. Стоит отметить, что в настоящее время методология хирургического лечения ПАПЖ отработана достаточно хорошо и фактически достигла своего предела как по техническим возможностям хирургов, так и по технологическому и периоперационному обеспечению. Таким образом, единственно возможным эффективным способом улучшения отдаленных результатов лечения представляется поиск новых, более эффективных способов химиотерапевтического воздействия либо выделение факторов, которые бы способствовали индивидуализации терапии. Лабораторная и молекулярно-генетическая оценка предиктивных факторов, определяющих эффективность адъювантной и неоадъювантной химиотерапии ПАПЖ - один из возможных подходов к персонализированной терапии этого грозного заболевания [6]. В настоящем обзоре представлен анализ литературы по данной проблеме за последние 10 лет. ПАПЖ. Молекулярно-патологические изменения В настоящее время многими исследованиями доказана генетическая обусловленность патогенеза и патоморфологии ПАПЖ. В 2008 г. группой авторов во главе с S.Jones при транскрипционном анализе опухолей 24 больных ПАПЖ выявлено 12 сигнальных путей, нарушенных более чем у 70% больных (табл. 1) [7]. В 2012 г. A.Biankin и соавт. опубликовали результаты исследования, проведенного на опухолевых образцах резектабельного протокового рака поджелудочной железы 142 больных: были определены 16 наиболее часто мутированных при этом заболевании генов [8]. Согласно современным представлениям в основе молекулярно-генетических нарушений у большинства пациентов с ПАПЖ лежат: 1. Активация онкогенов - преимущественно KRAS. 2. Инактивация генов-супрессоров - TP53, p16/СDKN2a, SMAD4. 3. Инактивация генов, ответственных за стабильность генома: MLH1, MSH2. При наследственном раке поджелудочной железы установлены изменения и нарушения в системах BRCA2, PALB2, STK11, ATM. Изменения в стромальном микроокружении опухоли также играют существенную роль в процессе развития ПАПЖ. В 2012 г. A.Hidalgo и соавт., а также С.Whatcott и соавт. показали ассоциацию нарушений в системах трансформирующего фактора роста b (ТФР-b) и фактора роста гепатоцитов (HGF-met) и развития ПАПЖ [9, 10]. Указанные исследования доказали возможную эффективность таргетных «антистромальных» препаратов - например, ингибиторов ТФР-b и SPARC-синтетаз. Понятие о биомаркерах при ПАПЖ Согласно определению международной рабочей группы (Biomarkers Definitions Working Group) под биомаркером понимают объективно измеряемую и анализируемую субстанцию, которая может являться индикатором как нормального, так и патологического процесса, а также маркером эффективности проводимой лекарственной или иной терапии [11]. Интерес клинических онкологов и генетиков к поиску универсальных биомаркеров определяется желанием оптимизировать и улучшить результаты комплексного лечения, персонифицировать терапию и объективизировать прогноз. В настоящее время выделяют следующие виды биомаркеров [6]: 1. Диагностические. 2. Прогностические. 3. Предиктивные. Целью применения диагностических биомаркеров является ранняя, «доклиническая» диагностика злокачественных новообразований. При ПАПЖ к диагностическим биомаркерам относится карбоангидразный антиген (СА 19-9). Прогностические маркеры служат в основном для индивидуального прогнозирования агрессивности течения опухолевого процесса у конкретного больного. Предиктивные биомаркеры направлены главным образом на индивидуализацию лекарственной терапии. Наличие того или иного биомаркера либо соответствующих мутаций определяет направленность и эффективность лекарственной терапии, что делает возможным ее персонализацию [6]. Стоит отметить, что в целом роль существующих биомаркеров в диагностике и динамическом наблюдении достаточно хорошо изучена (табл. 2). В то же время индивидуализация подходов к химиотерапии экзокринного рака поджелудочной железы - вопрос значительно менее изученный. В табл. 3 и 4 представлены некоторые «клинически значимые» биомаркеры прогноза эффективности химиотерапии [6, 12, 13]. Биомаркеры эффективности химиотерапии при ПАПЖ Факторы прогноза ответа на терапию гемцитабином Гемцитабин - стандарт адъювантной и индукционной химиотерапии при протоковом раке поджелудочной железы. Гемцитабин входит в американские и европейские рекомендации в качестве препарата 1-й линии при послеоперационной терапии ПАПЖ. В то же время его клиническая эффективность достаточно ограниченна. Так, всего 30% от общего числа больных и лишь 15% больных с отдаленными метастазами имеют клинико-инструментальные признаки ответа на терапию. Гемцитабин по своей структуре является гидрофильным веществом. В связи с этим его пассивный переход через гидрофобную клеточную мембрану осуществляется достаточно медленно. Таким образом, для адекватного трансмембранного внутриклеточного перемещения молекулы гемцитабина необходимо наличие специальных белков-переносчиков. Наиболее важным среди транспортеров гемцитабина является человеческий уравновешенный нуклеозидный транспортер (human equilibrative nucleoside transporter-1, hENT-1). Гемцитабин - это пролекарство. Для реализации его цитотоксического эффекта необходимо внутриклеточное фосфорилирование молекулы препарата. Этот процесс, в свою очередь, происходит под контролем фермента деоксицитидинкиназы (dCK). Таким образом, знание об изменении экспрессии генов hENT-1 и dCK может иметь клиническое значение в отношении прогнозирования эффективности гемцитабина у конкретного пациента [6, 11-13]. hENT-1 к настоящему времени является одним из наиболее изученных биомаркеров при протоковом раке поджелудочной железы. Так, согласно метаанализу S.North и соавт., к 2014 г. опубликовано 10 исследований, посвященных оценке значимости данного биомаркера при терапии гемцитабином [14]. Необходимо отметить, что опубликованы исследования по оценке прогностической значимости hENT-1 для разных режимов химиотерапии - неоадъювантного, адъювантного и индукционного. Исследование J.Spartlin и соавт. включало 21 пациента, получавшего химиотерапию гемцитабином по поводу диссеминированного рака поджелудочной железы. Медиана продолжительности жизни пациентов с определяемым уровнем hENT-1 статистически значимо превышала таковую у пациентов с низким или нулевым уровнем hENT-1 (11 мес против 5 мес) [15]. К аналогичным выводам пришли E.Giovanetti и соавт., которые проанализировали результаты паллиативной химиотерапии у 102 пациентов. Уровень экспрессии hENT-1 определяли посредством полимеразной цепной реакции. При одно- и многофакторном статистическом анализе авторами показано, что высокий уровень экспрессии hENT-1 коррелирует с более высокой общей выживаемостью. Так, при высокой экспрессии медиана продолжительности жизни составила 26 мес против 8 мес при низком уровне экспрессии (p≤0,001). Медиана выживаемости всей группы анализируемых больных составила 13 мес [16]. Крупное исследование R.Marechal и соавт., опубликованное в 2012 г., посвящено прогностической роли hENT-1 в структуре адъювантной терапии ПАПЖ. В ретроспективный анализ включены 234 пациента, радикально оперированных по поводу ПАПЖ. Уровень экспрессии hENT-1 определялся при помощи иммуногистохимического анализа. При многофакторном анализе показано, что высокий уровень экспрессии hENT-1 является независимым прогностическим фактором повышения общей выживаемости у пациентов, получающих адъювантную химиотерапию гемцитабином после радикального хирургического лечения (p<0,0001) [17]. H.Fujita и соавт. при обследовании 70 пациентов, получавших адъювантную химиотерапию гемцитабином, показали, что низкий уровень экспрессии hENT-1 ассоциирован со снижением общей выживаемости (p=0,011) [18]. В исследовании N.Nagakava и соавт. в качестве режима адъювантной химиотерапии использовалась комбинация гемцитабин + S1. Медиана общей выживаемости составила 35 мес, безрецидивной - 18 мес. При этом экспрессия hENT-1 являлась прогностически значимой для указанной схемы химиотерапии: 5-летняя актуариальная общая выживаемость 38% в группе высокой экспрессии и 13% - в группе низкой экспрессии (p=0,001) [19]. Большой интерес представляют результаты крупного многоцентрового исследования, посвященного предиктивной значимости hENT-1 у пациентов, получавших адъювантную терапию гемцитабином. Интересно исследование по двум причинам: во-первых, это одно из немногих многоцентровых исследований, во-вторых - анализ экспрессии hENT-1 проводился среди пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии в исследовании ESPAC-3. Последнее является одной из крупнейших и наиболее авторитетных работ, посвященных проблеме комплексной терапии пациентов с ПАПЖ. В исследование включены суммарно 380 пациентов с анализом 1808 проб. Показано, что медиана продолжительности жизни у пациентов с низкой экспрессией hENT-1 cоставляет 17 мес (95% доверительный интервал - ДИ 14,3-23,8) против 26 мес при высокой экспрессии (95% ДИ 21,2-31,4). Важно заметить, что прогностическая значимость hENT-1 при терапии 5-фторурацилом (5-ФУ) в данном исследовании не доказана. Результаты проведенного статистического анализа позволили авторам сделать достаточно жесткий вывод - гемцитабин не должен использоваться у пациентов с низким уровнем экспрессии hENT-1 [7]. Агрессивная неоадъювантная химиотерапия - одно из относительно новых направлений комплексного лечения пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. Стоит отметить, однако, что указанная терапия в данном случае выступает не только в качестве лечебного фактора, но и как фактор селекции первично диссеминированных пациентов с неблагоприятным прогнозом. Действительно, частота объективного опухолевого ответа на неоадъювантную терапию при местно-распространенных и погранично-резектабельных опухолях поджелудочной железы не превышает 15%. Однако стабилизация локального статуса опухоли и отсутствие прогрессии являются факторами, свидетельствующими об относительно благоприятном или не до конца определенном прогнозе у конкретного пациента и позволяют планировать расширенно-комбинированное оперативное вмешательство [3, 6]. В исследовании Y.Murata и соавт. оценивалась прогностическая значимость экспрессии hENT-1 при неоадъювантной химиолучевой терапии гемцитабином у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы. В исследование включены 55 пациентов, дооперационно стадированных как cT3-T4. Опухолевый ответ оценивался согласно критериям RECIST. Одно- и трехгодичная общая выживаемость в группе пациентов с позитивной экспрессией hENT-1 составила 83 и 40% соответственно, против 43 и 14% в группе негативной экспрессии (p=0,0037). При многофакторном анализе показано, что значимыми прогностическими факторами, влияющими на общую выживаемость, оказались позитивная экспрессия hENT-1 и резекция R0 [21]. В то же время N.Kawada и соавт. при проведении аналогичного исследования не выявили прогностической роли экспрессии hENT-1, выявленной у 35% пациентов, при неоадъювантной терапии местно-распространенного рака поджелудочной железы. При однофакторном анализе показано, что на общую выживаемость влияли поражение регионарных лимфоузлов, наличие периваскулярной и периневральной инвазии, в то время как уровень экспрессии hENT-1 значения не имел [22]. Систематический обзор, проведенный в 2014 г. S.Nordth и соавт., продемонстрировал клиническую значимость экспрессии hENT-1 при планировании комбинированной терапии с включением гемцитабина у пациентов с ПАПЖ [14]. Другим относительно хорошо изученным молекулярным предиктивным фактором при терапии гемцитабином является микроРНК-связывающий протеин - HuR (синоним - ELAV1). HuR обладает стабилизирующим эффектом на мРНК, контролируя тем самым процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза. В ряде исследований показана ассоциация уровня экспрессии HuR и прогноза при ПАПЖ. С.Costantino и соавт. в 2009 г. показали, что HuR регулирует экспрессию dCK - ключевого фермента, вовлеченного в процесс внутриклеточного метаболизма гемцитабина. Предполагается, что уровень экспрессии HuR коррелирует с эффективностью терапии гемцитабином [23]. В исследовании N.Richards и соавт. были проанализированы результаты комплексного лечения 53 пациентов с протоковым раком поджелудочной железы. Высокую цитоплазматическую экспрессию HuR имели 27 (60%) из 53 пациентов. При анализе результатов адъювантной терапии гемцитабином показано, что медиана продолжительности жизни у пациентов с высоким уровнем экспрессии HuR cоставила 45 мес, в то время как при низком уровне экспрессии - 23 мес (p=0,033) [24]. В 2015 г. опубликовано исследование A.Jakstaite и соавт., которое является экспериментальным, преклиническим и оценивает прогностическую значимость экспрессии HuR на клеточных линиях, полученных от пациентов с ПАПЖ. Авторами показано, что снижение или отсутствие экспрессии HuR повышает чувствительность к терапии гемцитабином in vitro [25]. RRM1 - регулятор связывания субъединицы M1 рибонуклеотидредуктазы - играет важную роль в патогенезе ПАПЖ, являясь опухолевым супрессором. Преклинические исследования продемонстрировали его вовлеченность в процессы клеточной пролиферации, миграции и метастазирования [6], в том числе при ПАПЖ. Кроме того, RRM1 является внутриклеточной «целью» при реализации цитотоксического действия гемцитабина. В ряде экспериментальных исследований показано, что низкая экспрессия RRM1 ассоциирована с чувствительностью клеток к гемцитабину. В исследовании, проведенном H.Xie и соавт., показано, что низкая экспрессия RRM1 является предиктором хорошего клинического ответа на адъювантную химиотерапию гемцитабином, а высокий уровень экспрессии - предиктором эффективности не содержащих гемцитабин схем. Так, в подгруппе из 44 пациентов, получавших адъювантную химиотерапию гемцитабином, отмечена значимо лучшая общая выживаемость при низкой экспрессии RRM1 (медиана 48 мес против 14 мес; p=0,005). Среди 35 пациентов, получавших иные режимы адъювантной химиотерапии, высокий уровень экспрессии RRM1 был предиктором улучшения выживаемости (медиана 42 мес против 20 мес; p=0,01) [26]. Относительно новым предиктивным биомаркером в прогнозировании эффективности терапии гемцитабином является микроРНК (miRNA). МикроРНК - короткие молекулы, содержащие 18-25 нуклеотидов, которые посредством воздействия на мРНК регулируют процессы дифференцировки, миграции и апоптоза. В ряде экспериментальных и клинических работ оценивалась прогностическая роль экспрессии разных типов микроРНК при лечении гемцитабином. В исследовании M.Preis и соавт. показано, что экспрессия miR-10b ассоциирована с улучшением чувстительности к адъювантной химиотерапии гемцитабином и увеличением общей безрецидивной выживаемости [27]. В исследовании J.Hwang и соавт. показано, что пациенты с низким уровнем экспрессии miR-21 имели общую и безрецидивную выживаемость 28 и 16 мес соответственно. Общая и безрецидивная выживаемость у оставшихся пациентов составила 14 и 7 мес соответственно (p=0,002, p=0,0095 соответственно) [28]. Интересно клинико-экспериментальное исследование K.Ohuchida и соавт. [29]. На первом, экспериментальном этапе, авторы на основании первичных панкреатических клеточных линий типа SUIT-2 и СAPAN-1 при помощи внешнего химиотерапевтического воздействия получили гемцитабин-резистентную клеточную линию. В последующем при анализе этой линии выявили нарушенную экспрессию 24 типов микроРНК. Последующий клинический и молекулярно-биологический анализ, проведенный на пациентах, получавших химиотерапию гемцитабином, показал, что пациенты с высоким уровнем miR-142-5p и miR-204 имеют значительно большую общую выживаемость (p=0,0077 и p=0,0054 соответственно). Многофакторный анализ показал, что единственным статистически значимым молекулярно-генетическим фактором продленной выживаемости у пациентов, получающих терапию гемцитабином, является miR-142-5р. Группа исследователей под руководством J.Bachet и соавт. оценивала прогностическую роль экспрессии протеина S100A2 при адъювантной химиотерапии гемцитабином. Низкий уровень экспрессии выявлен у 59% пациентов, промежуточный - 12%, высокий - 2%. У пациентов, не получавших адъювантную терапию, не выявлено влияния уровня экспрессии S100А2 на общую и безрецидивную выживаемость. Однако у пациентов, получавших гемцитабин, промежуточный и высокий уровень экспрессии S100А2 был связан с увеличением общей и безрецидивной выживаемости (p=0,001, p= 0,023) [30]. REG-4 - протеин семейства REG, ответственный за регенерацию островковых клеток. В 2009 г. Н.Eguchi и соавт. показали, что у пациентов с высоким уровнем REG4 отмечается плохой объективный ответ на неоадъювантную химиолучевую терапию [31]. SMAD4 - протеин семейства SMAD, участвующий в передаче внутриклеточных сигнальных реакций. Рядом исследователей показана роль протеина SMAD4 в прогрессии протокового рака поджелудочной железы. Однако результаты исследований его значимости при определении эффективности терапии ПАПЖ носят противоречивый характер. Так, в исследовании M.Tascilar и соавт. показано, что инактивация SMAD4 у пациентов, получающих неоадъювантную химиолучевую терапию, является негативным прогностическим фактором (n=249, отношение рисков - hazard ratio, HR=1,36, 95% ДИ 1,03-1,81, p=0,042) [32]. В исследовании A.Blackford и соавт. изучены результаты неоадъювантной химиолучевой терапии ПАПЖ (в качестве химиотерапевтического воздействия использовался 5-ФУ). Авторы показали, что инактивация SMAD4 у анализируемой когорты больных является фактором плохого ответа на лечение (n=89, HR=1,92, 95% ДИ 1,2-3,05, p=0,006) [33]. В противоположность этому в исследовании J.Infante и соавт. не продемонстрировано негативной предиктивной значимости инактивации SMAD4 (n=135, HR=1,04, 95% ДИ 0,78-1,48) [34]. J.Bachet и соавт. при анализе результатов лечения 444 пациентов с ПАПЖ продемонстрировали, что негативная экспрессия SMAD4 является предиктором успеха терапии гемцитабином (HR=0,59, p=0,002) [35]. Таким образом, в настоящее время существует достаточно большое количество биомаркеров - предикторов эффективности терапии гемцитабином. Наиболее изученными и оцененными в клинических исследованиях являются hENT-1, HuR, RRM1. Результаты применения иных биомаркеров с целью прогнозирования эффекта гемцитабина противоречивы. Последнее может объясняться как методикой определения биомаркера, так и различиями между группами исследования (неоадъювантная, комбинированная с лучевой, адъювантная, паллиативная). Факторы прогноза ответа на химиотерапию многокомпонентными схемами Стромальное микроокружение при ПАПЖ - активно изучаемый фактор, в том числе с точки зрения разработки новых и повышения эффективности имеющихся режимов химиотерапии. В настоящее время именно с окружающей опухоль стромой связывают неадекватную «биологическую доставку» цитотоксических препаратов к атипичным клеткам. Это, в свою очередь, является одним из факторов, обусловливающих неэффективность химиотерапевтического воздействия при ПАПЖ. Актуальной проблемой клинической онкологии является поиск агентов, обладающих «антистромальным» действием либо улучшающих доставку цитотоксических препаратов через стромальное окружение к клеткам опухоли. Одним из способов повышения биодоступности противоопухолевых препаратов является их связывание с наночастицами, например, альбумина. Исследование III фазы MPACT, посвященное терапии метастатического протокового рака поджелудочной железы, продемонстрировало статистически значимое увеличение медианы выживаемости при совместном назначении nab-паклитаксела(от nab - nano albumin binding) и гемцитабина до 8,5 мес (против 6,7 мес при монотерапии гемцитабином) [37]. Для адекватного проникновения nab-паклитаксела в клетки стромы необходимы специальные альбуминсвязывающие протеины, одним из которых является SPARC. Именно этот протеин в настоящее время активно изучается в качестве биомаркера прогнозирования эффективности режима nab-паклитаксел + гемцитабин. J.Infante и соавт. в ретроспективном исследовании 299 пациентов с ПАПЖ показали, что экспрессия SPARC периопухолевыми фибробластами ассоциирована со снижением общей выживаемости до 15 мес (у пациентов с негативной периопухолевой экспрессией SPARC 30 мес, p<0,001) [38]. M.Sinn и соавт. исследовали прогностическую значимость стромальной экспрессии SPARC в рамках рандомизированного клинического исследования CONKO-001 (адъювантная химиотерапия гемцитабином в сравнении с динамическим наблюдением). В ходе генетического анализа проанализировано 160 опухолевых биоптатов. При статистическом анализе показано, что как стромальная, так и цитоплазматическая экспрессия SPARC являются предикторами снижения общей и безрецидивной выживаемости при терапии гемцитабином (p=0,005 и p=0,033 соответственно) [39]. В 2011 г. опубликовано исследование D.von Hoff и соавт., в ходе которого выявлено, что у получавших комбинацию nab-паклитаксела и гемцитабина пациентов с высоким уровнем экспрессии SPARC медиана общей выживаемости была значимо больше в сравнении с пациентами с низким уровнем экспрессии (18 мес против 8 мес, p=0,0431) [40]. Опубликованное в 2013 г. исследование S.Boeck и соавт. являлось многоцентровым, рандомизированным и было посвящено оценке разных режимов полихимиотерапии и прогностической значимости мутаций KRAS в терапии пациентов с метастатической ПАПЖ. В качестве сравниваемых режимов химиотерапии выступали: 1) гемцитабин + эрлотиниб с последующим подключением капецитабина; 2) капецитабин + эрлотиниб с последующим введением гемцитабина. Мутации KRAS выявлены у 70% пациентов, все в 12-м кодоне. При многофакторном анализе установлено, что дикий тип KRAS ассоциирован с улучшением общей выживаемости при проведении паллиативной химиотерапии с включением эрлотиниба (HR=1,68; p=0,005). Еще одним биомаркером, который может использоваться в качестве предиктивного при химиотерапии ПАПЖ с включением эрлотиниба, является pERK. pERK - одна из ключевых молекул общего сигнального пути EGFR (путь RAS/RAF/MEK). S.Ormans и соавт. анализировали прогностическую значимость pERK у пациентов, получавших паллиативную химиотерапию с эрлотинибом. У 56 пациентов с помощью иммуногистохимического исследования выявлена низкая экспрессия pERK, у 98 - высокая. Общая выживаемость в группах составила 6,2 и 5,7 мес соответственно (p=0,16). Установлено, что количественный уровень экспрессии pERK был ассоциирован с увеличением общей выживаемости у пациентов, получавших терапию эрлотинибом (HR=1,06; 95% ДИ 1,0-1,12; p=0,05) [41]. D.Lambrechts и соавт. изучали прогностическую значимость экспрессии VEGFR1 у пациентов с метастатической ПАПЖ. Анализ был проведен среди 154 пациентов рандомизированного клинического исследования AViTa, 77 из которых получали бевацизумаб. При статистическом анализе показано, что среди пациентов, получавших бевацизумаб, уровень экспрессии VEGFR1 являлся независимым фактором, влияющим на общую выживаемость (HR=2,1; 95% ДИ 1,45-3,06; p=0, 00014) [42]. Заключение ПАПЖ - агрессивное злокачественное новообразование. В настоящее время нельзя оценить удовлетворительно клиническую эффективность комплексного лечения данного заболевания. Возможности улучшения хирургической составляющей комплексной терапии в настоящее время исчерпаны. Одним из перспективных направлений клинической онкологии, онкогенетики и фармакогенетики является поиск высокоинформативных предиктивных биомаркеров, при анализе которых можно не только прогнозировать эффективность стандартных схем химиотерапии, но и внедрять современные высокоэффективные схемы таргетной терапии. В настоящее время наиболее оцененными с клинических позиций при ПАПЖ являются следующие биомаркеры - hENT, HuR, RRM1 и SPARС. Обращает на себя внимание тот факт, что результаты некоторых исследований носят противоречивый характер. Корректное сопоставление проведенных исследований путем метаанализа или систематического обзора представляется затруднительным ввиду гетерогенности групп пациентов и режимов химиотерапии. Для поиска оптимальных и наиболее информативных прогностических факторов требуется совместная работа специализированных панкреатологических центров. Оптимальным представляется проведение рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности отдельных режимов лекарственной терапии ПАПЖ на основе описанных биомаркеров.