Experience in prevention of neutropenia in patients with disseminated soft tissue sarcomas receiving polychemotherapy
- Authors: Vladimirova LY.1, Mitashok IS1, Snezhko TA1, Samaneva NY.1, Storozhakova AE1, Kornilova IS1
-
Affiliations:
- Rostov Research Institute of Oncology
- Issue: Vol 18, No 3 (2016)
- Pages: 65-68
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27093
- ID: 27093
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Основным методом лечения метастатических форм сарком мягких тканей является химиотерапия (ХТ). В последние годы в лечении этих опухолей достигнуты определенные успехи, связанные с повышением эффективности системной лекарственной терапии, применение которой приводит к удлинению сроков общей выживаемости и существенному улучшению общего самочувствия и качества жизни в данной группе пациентов [1, 2]. Возможности ХТ ограничены прежде всего риском развития нейтропении. Наиболее грозным осложнением является развитие фебрильной нейтропении - ФН, критерием которой является лихорадка (однократный подъем температуры тела выше 38,3°С или выше 38,0°С в течение более 1 ч) на фоне снижения уровня нейтрофилов 3 и 4-й степени (абсолютное число нейтрофилов в крови больного менее 1000 или менее 500 клеток в 1 мм3 крови). Возникновение данного осложнения приводит к повышению летальности, по некоторым данным, смертность может достигать 10% [3]. Эпизод ФН, отмеченный в процессе терапии, приводит к снижению расчетных доз цитостатиков и, как следствие, уменьшению эффективности терапии и ухудшению показателей общей выживаемости [4]. Способом профилактики развития или сокращения сроков нейтропении 3 и 4-й степени, возникающей на фоне ХТ, является назначение миелоидных колониестимулирующих факторов (КСФ). Миелоцитокины представляют собой белки, которые являются специфическим стимулятором роста и дифференцировки клеток - предшественниц нейтрофилов. Внедрение в клиническую практику в начале 1990-х годов рекомбинантных форм КСФ при лечении цитостатиками позволило добиться значительных успехов в снижении частоты развития ФН [5]. Филграстим - один из первых миелоцитокинов, успешно примененный в клинике. Его назначение с целью профилактики гематологических осложнений заключается в ежедневном подкожном введении с момента окончания введения цитостатиков (не ранее чем через 24 ч после завершения ХТ) и до восстановления уровня нейтрофилов в периферической крови после максимального снижения их концентрации. Такой режим применения обусловлен фармакокинетикой препарата, который быстро выводится почками. Разработка пролонгированных лекарственных форм (пэгфилграстима и липэгфилграстима) сделала возможным назначать КСФ однократно в каждом цикле ХТ, благодаря саморегулируемому клиренсу. Однократное введение гранулоцитарных КСФ имеет неоспоримое преимущество, так как позволяет избежать многократных подкожных инъекций и минимизирует риск возникновения ошибок в дозировке, способе и режиме введения [6]. Целью настоящего исследования стала оценка эффективности и частоты развития нежелательных явлений при применении различных КСФ (филграстим, пэгфилграстим, липэгфилграстим) у больных диссеминированными саркомами мягких тканей, получающих миелосупрессивную ХТ. Материалы и методы Материалом для изучения послужили данные о 34 пациентах с впервые выявленными диссеминированными саркомами мягких тканей, проходивших лечение в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России в 2014-2016 гг. В исследование были включены 15 (44%) женщин и 19 (56%) мужчин в возрасте 44±11,3 года. Морфологические варианты сарком мягких тканей распределялись следующим образом: лейомиосаркома - 15 (44%) случаев, синовиальная саркома - 7 (21%), липосаркома - 8 (23,5%), злокачественная фиброзная гистиоцитома - 4 (11,5%). Первичная опухоль локализовалась преимущественно в области нижних конечностей - 20 (59%) случаев. У 82% больных (28 человек) наблюдалось изолированное метастатическое поражение легких, в остальных случаях отмечались множественные очаги поражения внутренних органов. Всем больным проводилась системная ХТ на фоне адекватной сопроводительной терапии по схеме AI: доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72-часовой инфузии, ифосфамид 2,5 г/м2 в виде 3-часовой инфузии в 1-4-й дни цикла, месна 500 мг/м2 в 1 день вместе с ифосфамидом, затем 1500 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4 дней с интервалом 3 нед на фоне применения КСФ, в связи с высокой миелотоксичностью данной схемы лечения. В зависимости от получаемого КСФ пациенты были разделены на 3 сопоставимые группы. 1-я группа - 13 (38%) больных, которые получали филграстим в режиме 5 мг/кг массы тела 1 раз в день до восстановления уровня нейтрофилов, но не более 14 дней. 2-я группа - 11 (33%) больных, у которых применялся пэгфилграстим (Неуластим) в дозе 6 мг подкожно однократно в цикле ХТ через 24 ч после введения цитостатиков. 3-я группа - 10 (29%) больных, которые получали липэгфилграстим (Лонквекс) в аналогичном режиме. Каждому больному были проведены 4 курса ХТ под контролем показателей крови на аппарате Sysmex 2100 с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов. Согласно рекомендациям NCI (National Cancer Institute), в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов в 1 мм3 крови выделяли следующие степени нейтропении: 1-я степень - от нижней границы нормы до 1500 клеток; 2-я степень - менее 1500, но более 1000 клеток; 3-я степень - от 1000 до 500 клеток; 4-я степень - менее 500 клеток [7]. У всех пациентов оценивали тяжесть нейтропении, ее длительность, частоту развития на фоне терапии случаев ФН, необходимость редукции доз цитостатиков в связи с миелосупрессией и нежелательные явления, связанные с применением миелоцитокинов. Полученные результаты Анализ полученных результатов продемонстрировал, что в 1-м цикле химиотерапии продолжительность нейтропении 1-4-й степени была наибольшей в группе применения филграстима и составляла 8,14 дня (p<0,05). В группах пэгфилграстима и липэгфилграстима данный показатель был ниже и составил 2,3 и 1,99 дня соответственно (p<0,05). В дальнейшем во 2-4-м циклах химиотерапии эта тенденция сохранялась. При изучении распределения случаев развившейся нейтропении по степеням тяжести выявлено, что 4-я степень (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 м3) достоверно чаще встречалась в группе пациентов, получавших ежедневно инъекции филграстима, - 11 (33%) случаев. В то же время применение пролонгированных форм (пэгфил-грастима и липэгфилграстима) продемонстрировало большую эффективность. В группе пэгфилграстима нейтропения 4-й степени отмечалась в 2 (6%) случаях и не встречалась в группе липэгфилграстима (p<0,05). Частота встречаемости ФН, потребовавшая госпитализации и назначения антибактериальных препаратов, была достоверно ниже в группах применения пролонгированных форм гранулоцитарных КСФ. В группе ежедневного введения филграстима за все время терапии отмечено 5 (14,7%) таких случаев, тогда как во 2 и 3-й группах ФН развилась лишь в 1 случае (p<0,05). Количество пациентов, которым потребовалась редукция доз цитостатиков или увеличение интервала между циклами ХТ в связи с нейтропенией и/или инфекционными осложнениями в 1-4-м циклах, составило в 1-й группе 4 (11,8%) человека, во 2-й группе - 2 (6%), в 3-й группе -1 (3%) человек (p<0,05). Наиболее частым нежелательным явлением на фоне применения цитокинов были костно-мышечные боли, которые во всех трех группах встречались с одинаковой частотой (70-75% случаев), носили преходящий характер, имели легкую и среднюю степень тяжести и в отдельных случаях потребовали назначения анальгетиков из группы нестероидных противовоспалительных препаратов. Заключение Однократное применение пэгфилграстима и липэгфил-грастима способствовало достоверному сокращению продолжительности нейтропении 1-4-й степени в сравнении с ежедневным введением филграстима, а также снижению частоты развития фебрильной нейтропении. Использование пролонгированных форм гранулоцитарных КСФ в данном исследовании продемонстрировало сопоставимый профиль безопасности с традиционными препаратами (фил-грастим) для ежедневного введения. На основании полученных данных сделан вывод о том, что применение в режимах ХТ у больных диссеминированными формами сарком мягких тканей пролонгированных форм КСФ безопасно и позволяет достичь поддержания запланированной интенсивности лечения, а также служит методом эффективной профилактики развития инфекционных осложнений на фоне нейтропении.About the authors
L Yu Vladimirova
Rostov Research Institute of Oncology344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
I S Mitashok
Rostov Research Institute of Oncology344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
T A Snezhko
Rostov Research Institute of Oncology
Email: tatyana_snezhko@mail.ru
344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
N Yu Samaneva
Rostov Research Institute of Oncology344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
A E Storozhakova
Rostov Research Institute of Oncology344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
I S Kornilova
Rostov Research Institute of Oncology344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
References
- Горбунова В.А. Новые подходы в лекарственном лечении сарком мягких тканей. Поволжский онкологический вестник. 2012; 2: 25-34.
- Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю. и др. Факторы, влияющие на выживаемость больных с неорганными забрюшинными опухолями. Паллиативная медицина и реабилитация. 2012; 2: 16-9.
- Kuderer N.M, Dale D.C, Crawford J et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006; 106 (10): 2258-66.
- Fortner B.V, Houts A.C, Shwartzberg L.S. A prospective investigator of chemotherapy - induced neutropenia and quality of life. J Support Oncol 2006; 4 (9): 472-78.
- Феденко А.А., Строяковский Д.Л. Пэгфилграстим в профилактике и лечении постцитостатической болезни. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2010; 3: 54-62.
- Птушкин В.В., Жуков Н.В., Борисов В.И. и др. Профилактика нейтропении при химиотерапии миелостимуляторами пролонгированного действия. Онкогематология. 2015; 2 (10): 37-45.
- Adjuvant therapy for breast cancer. NIH Consens Statement 2000; 17 (4): 1-35.