Predictive factors of achievement pathological complete response at neoadjuvant chemotherapy of primary operable breast cancer

Full Text

В последние годы в онкологическом научном мире активно обсуждается вопрос о целесообразности проведения неоадъювантной (предоперационной) системной терапии при первично-операбельных стадиях рака молочной железы (РМЖ) [1, 2]. Термин «неоадъювантная терапия» подразумевает проведение системной терапии (химиотерапии, эндокринотерапии, анти-HER2-терапии) перед радикальным хирургическим вмешательством [1]. В отличие от местнораспространенного РМЖ, при котором лишь после эффективной индукционной системной терапии может быть выполнен хирургический этап лечения, для пациенток с первично-операбельными стадиями (T1-3N0-1) возможны оба подхода: радикальная операция с последующим адъювантным лечением и неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с последующим радикальным хирургическим лечением [1]. Проведение лекарственной терапии в качестве инициирующего этапа при первично-операбельном РМЖ позволяет улучшить эстетические результаты лечения (увеличить долю органосохраняющих операций), оценить ответ опухоли на проведенное лечение, улучшить показатели отдаленной выживаемости в случае достижения полного регресса карциномы [3-5]. С внедрением неоадъювантного лекарственного подхода в лечении злокачественных опухолей появилось понятие лечебный (лекарственный) патоморфоз - морфологические изменения в опухоли под воздействием лекарственного лечения [6, 7]. Эффективность предоперационной системной терапии определяется субъективными, объективными и морфологическими данными. Субъективный клинический ответ оценивается физикально (пальпаторно), объективный клинический ответ включает ответ опухоли и пораженных регионарных лимфатических узлов на проводимое лекарственное лечение посредством инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование, маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез). Однако самым важным является морфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное лечение, который определяется при исследовании операционного или биопсийного материала [7, 8]. Существуют различные системы оценки лечебного патоморфоза; в нашей стране в клинической практике наиболее часто используются шкалы оценки лекарственного патоморфоза, предложенные еще в 1972 г. Г.А.Лавниковой и в 1977 г. Е.Ф.Лушниковым [9, 10]. В настоящее время наиболее объективной признана система RCB (Residual Cancer Burden - «ложе остаточной опухоли»), которая подразумевает использование расчетного индекса, по величине которого судят о прогнозе, при этом полному лекарственному патоморфозу (pCR) соответствует нулевое значение индекса и отсутствие региональных метастазов. Для подсчета используется онлайн-калькулятор (www.mdanderson.org/ breastcancer_RCB), который позволяет определить риск отдаленного метастазирования для каждой больной [9, 11-15]. В 2014 г. US Food and Drug Administration (FDA) опубликовали результаты метаанализа CTNeoBC (Clinical Trials of Neoadjuvant treatment of Breast Cancer), посвященного оценке частоты достижения pCR опухоли на неоадъювантное лечение и его влияния на показатели выживаемости [16] (рис. 1). В метаанализ CTNeoBC объединены 12 рандомизированных исследований (NSАВР, EORTC и др.), включающие 11 955 больных первично-операбельным и местнораспространенным РМЖ с проведенным неоадъювантным лечением. Авторы проанализировали частоту достижения pCR при различных биологических подтипах РМЖ и влияние достигнутого ответа на показатели отдаленной выживаемости. Результаты данного метаанализа показали существенные различия в частоте достижения рСR при различных биологических подтипах РМЖ. Так, достижение рСR чаще отмечено при нелюминальных HER2+ РМЖ при включении трастузумаба в неоадъювантные режимы (в 50% случаев), в то время как при отсутствии анти-HER2-терапии частота достижения pCR составила 31%. Следующими по частоте достижения рСR были опухоли с тройным негативным фенотипом, при которых полный регресс после НАХТ составил 34%. У больных люминальным В HER2+ РМЖ при применении химиотерапии с трастузумабом частота достижения рСR была значимо выше, чем при отсутствии трастузумаба (30 против 18% соответственно). Реже частота достижения рСR наблюдалась при люминальных HER2-негативных А и B карциномах: 16 и 7% соответственно. Таким образом, авторами доказано, что частота достижения рСR зависит от биологического подтипа РМЖ, степени дифференцировки опухоли и адекватно подобранного режима лечения [16, 17]. Для российской популяции женщин частота достижения pCR после предоперационной системной терапии первично-операбельного РМЖ недостаточно изучена; при этом поиск маркеров-предикторов потенциально высокого ответа опухоли играет важную роль в индивидуализации лечения, что и послужило основанием для проведения данного научного исследования. Цель исследования Изучить частоту достижения pCR при различных биологических подтипах и определить факторы-предикторы высокого ответа опухоли на проводимое неоадъювантное лечение при первично-операбельном РМЖ. Материалы и методы В исследование включены 164 пациентки со стадией заболевания T1-3N0-1M0 РМЖ, получивших лечение в ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» в период с 2004 по 2016 г. Возраст пациенток, включенных в исследование, составил 24-76 лет (медиана - 47 лет). Распределение гистологического типа опухолей было следующим: преобладал инфильтративный рак неспецифического типа - 130 (89,7%) случаев, реже встречался дольковый рак - 8 (5,5%) случаев, смешанный рак и другие типы РМЖ отмечены всего у 7 (4,8%) пациенток. Опухоль имела строение высокодифференцированного рака G1 у 6 (5,8%) пациенток, G2 - у 69 (67%), G3 - в 28 (27,2%) случаях. Большинство женщин, включенных в исследование, имели II стадию заболевания: IIA (T2N0M0, T1N1M0) - 37 (22,6%) случаев; IIB (T2N1M0, T3N0M0) - 79 (48,2%) женщин. Реже была отмечена IIIА стадия - у 48 (29,3%) пациенток. Экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) в опухолевых клетках выявлена в 84 (59,6%) случаев, отрицательный статус ER был отмечен у 57 (40,7%) больных; экспрессия рецепторов прогестерона (PR) выявлена в 77 (54,6%) опухолях и отсутствовала в 64 (45,4%). HER2-положительный статус опухоли был установлен у 38 (27,9%) из 136 случаев. Высокий индекс пролиферативной активности опухоли Ki-67>20% был зафиксирован в большинстве случаев (n=74; 81,3%); низкая пролиферативная активность (Ki-67<20%) была характерна лишь для 17 (18,7%) карцином. Распределение опухолей по биологическим подтипам было следующим: люминальный А рак - 12 (8,1%) случаев; HER2 негативный люминальный В - 65 (43,6%) случаев; HER2+ люминальный В - 23 (15,4%); нелюминальный HER2+ подтип отмечен у 15 (10,1%) больных и тройной негативный рак - у 34 (22,8%) пациенток. Всем больным на первом этапе лечения проведена предоперационная химиотерапия от 2 до 9 циклов (медиана циклов химиотерапии - 4). Распределение режимов НАХТ было следующим: антрациклин-содержащие режимы (CAF, FAC, AC, EC) использованы у 95 (59,7%) женщин; режимы с таксанами - у 3 (1,9%) больных; комбинации антрациклинов и таксанов - у 37 (23,3%) пациенток; режимы с платиной (антрациклин-содержащие режимы + таксаны + препараты платины, таксаны + препараты платины, антрациклины + препараты платины) проведены 24 (15,1%) больным. НАХТ с трастузумабом при HER2+ РМЖ использована в 24 (63,2%) из 38 случаев. После проведения неоадъювантного лечения все пациентки были радикально оперированы: радикальная мастэктомия выполнена в 67,1% случаев, а органосохраняющее лечение (радикальная резекция со стандартной регионарной лимфодиссекцией) в 32,9%. Морфологическая оценка данных включала оценку степени достижения рСR опухоли по классификации Г.А.Лавниковой. Нами проанализирована степень достижения pCR при различных клинических факторах и биологических характеристиках карцином. Статистический анализ полученных результатов выполнен с использованием международной статической программы SPSS 20.0, различия считались достоверными при p<0,05. Результаты При анализе не получено статистически достоверной зависимости вероятности достижения рСR от следующих факторов: локализации опухолевого очага в молочной железе (р=0,135), мультицентричности опухоли (р=0,170), размера карциномы - Т (р=0,249), статуса регионарных лимфатических узлов - N (р=0,355), стадии заболевания (р=0,139). Также не было выявлено взаимосвязи между достижением рСR и возрастом больных (р=0,667), их менструальным статусом (р=0,346) и гистологическим типом опухоли; р=0,676 (табл. 1). В противоположность этому факторами-предикторами полного ответа опухоли на проведенное системное лечение были: гормононегативный статус опухоли, HER2+ статус (HER2+++ или наличие амплификации гена HER2 при FISH-исследовании), высокий уровень Ki-67 и G3 степень дифференцировки опухоли (p<0,05). Так, при отсутствии экспрессии ER в первичной опухоли частота достижения рСR в 2 раза выше, чем при гормонопозитивном статусе (37,3 против 16,7%, р=0,025). Аналогичные данные отмечены и для рецепторов прогестерона: 33,3 против 18,2%, р=0,046 (см. табл. 1). Достижение рСR значимо коррелировало со степенью дифференцировки опухоли: максимальная частота достижения pCR была характерна для пациенток с низкодифференцированными карциномами (G3) - 45,8%, в то время как при опухолях G2 частота рСR составила 25,4%, а у пациенток с высокодифференцированными карциномами (G1) не было зарегистрировано ни одного случая достижения полного ответа (р=0,012). Индекс пролиферативной активности Ki-67 был еще одним предиктором pCR: при Ki-67 ≥20% рСR достигнут в 42,9% случаев, а при Ki-67<20% - в 21,4% случаев (р=0,017). HER2+ статус опухоли значимо ассоциировался с высокой частотой достижения pCR (44,1%), в то время как у больных HER2-негативными опухолями достижение pCR составило всего 18,8%, р=0,007 (см. табл. 1). Наиболее значимые различия нами выявлены при анализе биологических подтипов РМЖ: в подгруппе пациенток с люминальными А карциномами не было зарегистрировано ни одного случая достижения pCR на проводимую НАХТ. Низкая частота pCR (10,7%) отмечена и при HER2-негативных люминальных В подтипах опухоли. Наибольшая частота достижения pCR была зарегистрирована в группе пациенток с нелюминальными HER2+ карциномами (50%), высокая доля pCR была характерна для HER2+ люминального подтипа (38,1%) и для тройного негативного рака (34,5%), см. табл. 1. При анализе периодов лечения пациенток (2004-2007 гг., 2008-2010 гг., 2011-2013 гг., 2014-2016 гг.) отмечено прогрессивное увеличение доли pCR, что, вероятнее всего, связано с эволюцией неоадъювантного лечения РМЖ. Если в период с 2004 по 2007 г. не было зарегистрировано ни одного случая достижения рСR, то в период с 2014 по 2016 г. частота полного ответа составила уже 39,7% (р=0,002). Стоит отметить и тот факт, что достижение рСR напрямую связано и с количеством проведенных циклов НАХТ: при проведении 5 и более циклов доля рСR была значимо выше, чем при проведении 4 циклов и менее (41,8 против 5,6%, р=0,001). Весомую роль в достижении pCR имел и режим НАХТ: максимальный результат (71,4% pCR) был достигнут при применении схемы НАХТ: 4×антрациклины→+ 4×таксаны + препараты платины. Аналогичные высокие результаты получены и для режима: 6×таксаны + препараты платины (58,3%). Высока роль достигнутого полного ответа и при химиотерапии по схеме: 4×антрациклины + 4×таксаны (51,7%) и 6×антрациклины + препараты платины (50%), р=0,001 (табл. 2). Максимальный уровень pCR отмечен при проведении НАХТ с трастузумабом при HER2+ РМЖ: доля полных ответов составила 71,4% случаев; р=0,001 (см. табл. 2, рис. 2). Выводы Факторами-предикторами достижения полного морфологического ответа опухоли на НАХТ являются: гормононегативный статус опухоли, высокий пролиферативный потенциал (G3 и Ki-67>20%), HER2+ статус. Оптимально назначение НАХТ при первично-операбельном РМЖ пациенткам с HER2+ карциномами (как люминальными, так и нелюминальными), но при условии проведения химиотерапии с анти-HER2 блокадой, что позволяет достичь pCR в 71,4% случаев. Предоперационная химиотерапия тройного негативного РМЖ также ассоциируется с высокой частотой достижения pCR (34,5%), особенно при использовании платиносодержащих режимов (50-71%). В нашем исследовании было выявлено, что НАХТ люминального HER2-негативного РМЖ ассоциируется с крайне низкой частотой достижения pCR (при люминальном А раке - 0%, при люминальном B - 10,7%), что делает ее нецелесообразной в данной когорте больных.

About the authors

O A Pavlikova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pavlikova.olga@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: irinakolyadina@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

D V Komov

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Ya V Vishnevskaya

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files