Pharmacoeconomic aspects of biosimilars

Full Text

Введение в 2005 г. EMA впервые установило нормативные требования для регистрации биоподобных лП. в 2009 г. всемирная организация здравоохранения разработала рекомендации, регламентирующие разработку и оценку биоаналогов. разработка воспроизведенных биологических препаратов в европе ведется в соответствии с существующими международными принципами, действующими в отношении препаратов - биоаналогов моноклональных антител: • руководство по биоаналогам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: вопросы качества (EMA/CHMP/BWP/247713/2012); • руководство по биоаналогам, содержащим в качестве фармацевтической субстанции биотехнологические белки: доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005_Rev.1); • руководство по биоаналогам препаратов моноклональных антител - доклинические и клинические аспекты (EMEA/CHMP/ BMWP/ 403543/2010); • руководство по клиническому изучению фармакокинетики терапевтических протеинов (CHMP/EWP/89249/2004). Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в сШа выпустило рекомендательные документы по регистрации биоаналогов в своей стране, основные из которых: • руководство по клинической фармакологии, демонстрирующей биоаналогичность референтному препарату (Draft Guidance, 05/13/14); • руководство по аспектам качества при демонстрации биоаналогичности препаратов на основе терапевтических белков по отношению к референтному продукту (Final Guidance, 04/28/15); • руководство по научному обоснованию при демонстрации биоаналогичности терапевтических белков (Final Guidance, 04/28/15); • руководство по аспектам конкурентной ценовой политики на биологические препараты (Final Guidance, 04/28/15); • руководство по аспектам научного консультирования между регулятором и спонсором (Final Guidance, 11/17/15). в соответствии с изменениями, внесенными 22.12.2014 в Федеральный закон №61 (№429-ФЗ), регламентирующий лекарственное обращение на территории рФ, биоподобный лП определен как биологический лП, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лП в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения. Внедрение в рутинную практику биологических лекарственных препаратов (ЛП) является непростой задачей для системы здравоохранения. С одной стороны, терапия генно-инженерными биологическими препаратами позволяет добиться хороших клинических результатов и улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, с другой стороны, ассоциируется с колоссальными затратами и поднимает проблему доступа к высокоэффективным ЛП. Так, средняя стоимость стандартного годового курса терапии одного пациента оригинальным препаратом трастузумаба составляет1 более 1 млн 292 тыс. руб., а затраты на терапию комбинациями из генно-инженерных биологических препаратов2 могут превышать 6 млн руб. Одним из решений, снижающих стоимость терапии, являются воспроизведенные ЛП, создание которых становится возможным по мере истечения срока действия патента для существующей на рынке референтной позиции. Тем не менее мировая практика регистрации и обращения воспроизведенных ЛП показывает, что, несмотря на распространенность воспроизведенных препаратов химической природы (в США 8 из 10 получаемых по рецепту ЛП являются генериками и составляют 88% от всех выдаваемых назначений3; в Европейском союзе 56% всех выписываемых рецептов приходятся на генерики4, отсутствие которых могло бы привести к увеличению затрат на здравоохранение в союзных государствах более чем на 100 млрд евро), первые биоаналоги только начинают свое обращение на территории зарубежных стран. Так, из тысяч зарегистрированных воспроизведенных ЛП в Европе лишь 27 являются биоаналогами5, в США на данный момент зарегистрировано только 4 биоаналога: первый из них - биоаналог филграстима - был зарегистрирован в 2015 г., биоаналоги инфликсимаба, этанерцепта и адалимумаба - в 2016 г.6 В Российской Федерации в 2014 г. был зарегистрирован первый биоподобный ЛП на основе моноклональных антител Ацеллбия® (ритуксимаб), что позволило снизить затраты на обеспечение 1 пациента стандартным курсом терапии более чем на 26 тыс. руб. Принимая во внимание тот факт, что по Федеральной целевой программе7 в 2014 г. препаратом ритуксимаб было обеспечено около 12 тыс. российских пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями8, суммарное снижение затрат на закупки ритуксимаба исчисляется в сотнях миллионов рублей ежегодно. Основные сложности при разработке биоаналогов Впервые понятие «аналогичный биологический лекарственный продукт» было использовано в Директиве 2003/63/ЕС (ч. 2, абз. 4), дополнившей Директиву Европарламента и Евросоюза 2001/83/ЕС (Европейский фармацевтический кодекс). Воспроизведенное биологическое лекарственное средство (биоаналог, или биосимиляр, similar biological medicinal product) - это биологическое лекарственное средство, поступившее в обращение по истечении срока действия исключительных патентных прав на оригинальное биологическое лекарственное средство. Европейское агентство по ЛП (European Medicines Agency - EMA), учитывая особенности производства биологических лекарственных средств, указывает, что биоаналог - это биологическое лекарственное средство, сходное с оригинальным биологическим ЛП, но не являющееся его генериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве. Разработка биоаналога является более сложной задачей для производителя, чем создание генерика, и требует не только существенных финансовых вложений, связанных с проведением необходимых и достаточных испытаний, доказывающих биоаналогичность воспроизведенного и оригинального препарата, но и научных и производственных мощностей для обеспечения разработки и производства сложных биологических молекул. Важно отметить, что молекулы активных веществ в составе биологических препаратов в 100-1000 раз превышают размеры молекул активного вещества в химических препаратах и структурно являются гораздо более сложными. По этой причине структура биологических препаратов зачастую не может быть охарактеризована полностью, как это можно сделать в случае химических препаратов. Этим объясняются существенные различия в разработке, производстве, контроле качества биотехнологических и химических препаратов. Кроме того, следует отметить, что даже разные серии одного и того же биологического препарата могут иметь небольшие структурные отличия, которые не влияют существенно на активность молекулы (не имеют клинического значения), однако делают привычное понятие «идентичности» лекарственных средств неприменимым в случае сравнения оригинального препарата и его биоаналога. По изложенным причинам в международной и российской практике уделяется большое внимание регуляторным аспектам, связанным с оценкой биоподобных ЛП. Несмотря на сложность разработки воспроизведенных биологических препаратов, данный процесс является необходимым с точки зрения экономики здравоохранения любой страны. Согласно глобальной статистике наиболее продаваемых ЛП из 10 средств с наибольшим оборотом в 2014 г. 7 позиций относятся к препаратам биологической природы9. При этом такой высокий показатель во многом объясняется высокой ценой оригинальных препаратов, что, безусловно, является одной из ключевых проблем в повышении доступности высокоэффективной терапии биологическими препаратами для нуждающихся больных. На сегодняшний день в РФ зарегистрированы 4510 препаратов на основе моноклональных антител. Из них более 75% официально применяются в терапии онко/гематологических11 и аутоиммунных заболеваний12. Стоит отметить, что только 5 наименований из 45 являются биоаналогами моноклональных антител, что во многом связано с высоким уровнем требований и сложностью производственного процесса, влияющего на характеристики данного типа биологических ЛП. Востребованность препаратов ритуксимаб, бевацизумаб и трастузумаб и их биоаналогов Среди биологических препаратов, применяемых в онко/гематологии, весьма существенное место занимают бевацизумаб, ритуксимаб и трастузумаб, на долю которых в США среди затрат на все антинеопластические препараты, применяемые в амбулаторных условиях, приходится 22,1, 17,2 и 10,9% соответственно [1]. В 2009 г. Минпромторг России приказом №956 утвердил Стратегию развития медицинской и фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу (Стратегия ФАРМА-2020). В соответствии с поставленными в ней задачами в России разработан Перечень стратегически значимых препаратов, в который входят, в частности, бевацизумаб, трастузумаб и ритуксимаб. В настоящее время в РФ уже зарегистрированы отечественные биоаналоги всех указанных препаратов. Актуальность разработки российских биоаналогов бевацизумаба, трастузумаба и ритуксимаба обусловлена тем, что одними из ведущих локализаций в общей структуре онкологической заболеваемости в России являются молочная железа (11,6%), трахея, бронхи, легкое (10,2%), ободочная кишка (6,6%), прямая кишка, ректосигмоидное соединение, анус (4,9%), лимфатическая и кроветворная ткань (4,6%), почка (3,9%), яичник (2,4%) [2], при которых применяются данные препараты. Число пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО), впервые зарегистрированных в 2015 г., радикальное лечение которых закончено или будет продолжено в последующем, составило в РФ: • ЗНО молочной железы - 66 366; • ЗНО трахеи, бронхов, легких - 55 157; • ЗНО ободочной кишки - 36 494; • ЗНО прямой кишки, ректосигмоидного соединения, ануса - 27 820; • злокачественные лимфомы - 10 245; • ЗНО почки - 15 406; • ЗНО яичника - 13 543 человек [3]. Таким образом, востребованность препаратов ритуксимаба, бевацизумаба и трастузумаба, применяемых при данных заболеваниях, коррелирует с эпидемиологическими показателями в стране и обусловливает высокие затраты на данные ЛП, которые в 2015 г. составили 3,4, 5,7 и 7,6 млрд руб.13 соответственно. При этом не все нуждающиеся пациенты получили доступ к данной высокоэффективной, но дорогостоящей лекарственной терапии. Приведенные аргументы являются ключевыми при рассмотрении дальнейших выгод от использования биоаналогов данных ЛП. Вывод на российский рынок в 2014 г. первого биоаналога ритуксимаба в этот же год позволил высвободить более 404 млн руб.14 федерального бюджета в рамках закупок по программе «7 высокозатратных нозологий». За 3 года присутствия биоаналога в Федеральной программе затраты на ритуксимаб снизились более чем на 900 млн руб. В конце 2015 г. в России были зарегистрированы биоаналоги ЛП бевацизумаба и трастузумаба. Далее проанализированы влияние биоаналогов бевацизумаба и трастузумаба на обеспеченность пациентов эффективной терапией и повышение ее доступности в 2016 г. Расчет обеспеченности пациентов ЛП бевацизумаб по показаниям Бевацизумаб - моноклональное антитело, применяемое в комбинации с химиотерапией для лечения колоректального рака, неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, глиобластомы, эпителиального рака яичника, рака шейки матки и рака молочной железы15. Бевацизумаб применяют при метастатических и/или рецидивирующих формах ЗНО, поэтому для оценки числа пациентов, нуждающихся в терапии данным ЛП, был использован следующий подход: на основе экспертной оценки, проведенной с учетом статистики по заболеваемости (число впервые выявленных случаев заболеваний по стадиям) в РФ за несколько лет, прогнозов и рекомендуемых методов лечения, было рассчитано, сколько пациентов с выявленным заболеванием на каждой из стадий с течением времени перейдут в метастатическую форму и/или рецидивируют и скольким из них показано назначение лекарственной терапии с включением бевацизумаба16. В соответствии с результатами экспертной оценки популяция больных, которые нуждались в лечении бевацизумабом в 2015 г., составила 45 183 человека (табл. 1). Для расчета потребности в бевацизумабе в натуральном выражении (мг) для обеспечения препаратом всех нуждающихся пациентов использованы данные о длительности терапии больного массой тела 75 кг на основе медианной выживаемости до прогрессирования пациентов на препарате бевацизумаб по данным регистрационных клинических исследований. Расчет проведен в двух вариантах: 1) с учетом неиспользования излишков препарата (т.е. по числу флаконов, необходимых на курс терапии); 2) с учетом использования излишков (т.е. по дозе, необходимой на курс терапии). В случае наличия двух альтернативных режимов дозирования расчет производился по меньшей дозе. В результате было выявлено, что для обеспечения всей нуждающейся популяции пациентов бевацизумабом в год необходимо более 400 млн мг препарата (табл. 2). В 2015 г., по данным Headway, было закуплено 19 671 700 мг бевацизумаба на общую сумму 3,4 млрд руб. (средства федерального и региональных бюджетов). Таким образом, обеспеченность пациентов бевацизумабом, рассчитанная на основе сравнения необходимого и закупленного объема препарата, составляет 5,7-6,1%. Низкая обеспеченность больных препаратом обусловливает целесообразность вывода биоаналогов на рынок. Влияние регистрации и обращения биоаналога бевацизумаба на доступность лекарственной терапии по показаниям В конце 2015 г. в России был зарегистрирован биоаналог бевацизумаба с регистрационной ценой на 30% меньше цены регистрации оригинального ЛП. Такое снижение было призвано расширить доступ к ЛП: в рамках того же бюджета снижение цены позволяет дополнительно обеспечить до 1316 пациентов (с учетом использования излишков) необходимой эффективной терапией. В 2016 г. в ходе реализации механизмов рыночной конкуренции по итогам ряда электронных торгов было зафиксировано снижение цены препарата (и оригинального, и биоаналога) до 23,28 руб./мг (падение на 85,5% от начальной цены контракта). Такое снижение высвобождает бюджетные средства для дополнительного обеспечения до 17 989 пациентов без дополнительной нагрузки на бюджет здравоохранения, т.е. позволяет существенно повысить обеспеченность больных бевацизумабом более чем в 7,5 раза (табл. 3). Влияние регистрации и обращения биоаналога трастузумаба на доступность анти-HER2-терапии Трастузумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, которое высокоизбирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора HER2/neu. Гиперэкспрессия HER2/neu наблюдается в 20-25% случаев рака молочной железы и 10-15% случаев рака желудка. В конце 2015 г. в России был зарегистрирован биоаналог трастузумаба с регистрационной ценой на 15% ниже цены оригинального ЛП. Только разница в регистрационных ценах биоаналога и референтного препарата позволила бы дополнительно обеспечить до 775 нуждающихся в анти-HER2-терапии пациентов в рамках текущего бюджета (табл. 4). Однако в 2016 г. в результате реализации рыночных механизмов конкуренции в ходе электронных торгов было зафиксировано снижение цены на трастузумаб до 41% от стартовой цены контракта. Это дает возможность дополнительно обеспечить до 3040 больных раком молочной железы, а стоимость стандартного курса терапии одного больного раком молочной железы трастузумабом сократится с 1 млн 292 тыс. руб. до 763 тыс. руб. Ограничения проведенного исследования К числу ограничений проведенного исследования относится анализ потребности в биологических препаратах при разных нозологиях, осуществленный на основе экспертной оценки с учетом моделей заболеваний и пациентопотока в связи с высокой гетерогенностью клинических и фармакоэпидемиологических данных. Выводы Появление на рынке РФ биоаналогов ЛП ритуксимаба, бевацизумаба, трастузумаба привело к существенному увеличению доступности высокоэффективной лекарственной терапии и позволило обеспечить тысячи нуждающихся больных жизненно необходимыми ЛП. Важно отметить, что повышение доступа к лекарственной терапии происходило именно за счет снижения регистрационной и рыночной цены указанных препаратов и не связано с дополнительными затратами бюджетных средств. С учетом доказательной базы биоподобных препаратов, полученной в ходе сравнительных регистрационных клинических исследований, их более низкой стоимости, а также высокой потребности российских пациентов в терапии биологическими ЛП, можно констатировать высокую значимость зарегистрированных биоаналогов ритуксимаба, бевацизумаба и трастузумаба для системы здравоохранения РФ. 1Курсовая стоимость рассчитана исходя из 17 введений препарата, эквивалентных 7280 мг. ЛП трастузумаб по средней цене за 1 мг - 177 руб. (данные информационно-аналитического агентства Headway за 2014 г.). 2Расчет на примере терапии ЛП Бейодайм (трастузумаб + пертузумаб); 18 упаковок препарата на курс из 17 введений. Средняя цена 1 упаковки в 2015 г. составила 344 506 руб. (данные информационно-аналитического агентства Headway за 2014 г.). 3Отчет ассоциации производителей генериков (GPhA): http://www.gphaonline.org/media/wysiwyg/PDF/GPhA_Savings_Report_2015.pdf 4Лист о фактах Европейской ассоциации генериков и биоаналогов http://www.egagenerics.com/images/Website/Factsheets/001_EGA_Vision.pdf 5Данные согласно информационному порталу Generics and Biosimilars Initiative на 13.01.2017: http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilarsapproved-in-Europe 6CDER list of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations to Date на 13.01.2017: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ Biosimilars/UCM439049.pdf 7Приказ Минздравсоцразвития России от 19.10.2007 №650. 8Расчет произведен исходя из данных по количеству закупленного препарата ритуксимаб в 2014 г. по Федеральной целевой программе - 51 936 187 мг в пересчете на одного пациента исходя из потребности на курс из 6 циклов, равной 4200 мг. 9Данные информационного источника PM LIVE: http://www.pmlive.com /top_pharma_list/Top_50_ pharmaceutical_products_by_global_sales 10По данным государственного реестра зарегистрированных лекарственных средств на 01.02.2016 (в анализ были включены все препараты на основе моноклональных антител в РФ с учетом данных по сроку действия регистрационного удостоверения). 11В группу онкологических/гематологических заболеваний были отнесены такие диагнозы, как: солидные опухоли, лимфомы, лейкозы, болезнь Вальденстрема, костные метастазы. 12В группу аутоиммунных заболеваний были отнесены такие заболевания, как: разные виды артритов, псориаз, рассеянный склероз, красная волчанка, болезнь Крона, пароксизмальная ночная гемоглобинурия. 13По данным Headway Company. По международному непатентованному названию ритуксимаб учтен только рынок в рамках Федеральной программы ≪7 высокозатратных нозологий≫. 14По данным Headway Company. 15Инструкция по медицинскому применению препарата бевацизумаб. 16Не учтено показание ≪РМЖ≫ - назначение в индивидуальном порядке согласно рекомендациям (ESMO).

About the authors

A A Tryakin

N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A V Rudakova

Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases

197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. prof. Popova, d. 14; 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. prof. Popova, d. 9

S N Fogt

Biotechnology company BIOCAD

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Strelna, ul. Sviazi, d. 34A

A S Vaganov

Biotechnology company BIOCAD

Email: vaganov@biocad.ru
198515, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Strelna, ul. Sviazi, d. 34A

D G Tolkacheva

Biotechnology company BIOCAD

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, p. Strelna, ul. Sviazi, d. 34A

References

Supplementary files