BCD-100 - first russian PD-1 inhibitor

Full Text

Введение Онкологические заболевания остаются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [1]. На протяжении многих лет основой лечения злокачественных опухолей являются методы, направленные на непосредственное уничтожение опухолевых клеток, такие как хирургическое лечение, радиотерапия, химиотерапия и таргетная терапия. Данные методы лечения непрерывно эволюционируют, придерживаясь основных трендов современной медицины, основанных на доказательной клинической базе и направленных на персонализацию лечебных подходов. Тем не менее, совокупность перечисленных методов не всегда оказывается эффективной, сохраняют актуальность проблемы узконаправленного действия препаратов, что приводит к необходимости молекулярно-генетической диагностики, развитию резистентности к терапии, ограниченной длительности эффекта. В последние годы особое внимание мирового профессионального сообщества сконцентрировано на иммунотерапевтических подходах к лечению онкологических заболеваний. Особенностью подобных методов лечения является активация собственного противоопухолевого иммунитета пациента. Одними из первых в разработке, а затем и в клинической практике, появились препараты-блокаторы рецептора PD-1 или его лиганда PD-L1, которые продемонстрировали многообещающие успехи в лечении ряда заболеваний. Полученные еще на ранних фазах клинических исследований результаты иммунотерапии таких заболеваний, как меланома и рак легкого, были столь значительны, что изменили парадигму лечения злокачественных новообразований. Данный подход обладает рядом выгодных преимуществ по сравнению с другими методами, в частности он характеризуется системным воздействием на весь организм, универсальностью, пролонгированным эффектом, относительно низкой токсичностью, в связи с чем представляется перспективным дальнейшее его изучение и внедрение в клиническую практику. На сегодняшний день в мире одобрено к медицинскому применению два препарата, блокирующих PD-1 (ниволу- маб и пембролизумаб), и еще три, блокирующих PD-L1 (ате- золизумаб, дурвалумаб, авелумаб). Также несколько блокаторов PD-1/PD-L1 находится в разработке. Моделирование противоопухолевого иммунного ответа через блокаду взаимодействия PD-1 и PD-L1 является наиболее изученным. Всего сейчас проходит более 900 клинических исследований препаратов-блокаторов PD-1/PD-L1 в монотерапии или комбинации. Несмотря на большой потенциал блокирования PD-1, возможно совершенствование существующих подходов с учетом накопленного опыта, в связи с чем разработка новых препаратов данного класса представляется актуальной [2]. Первым российским блокатором PD-1, разработанным компанией BЮCAD, является BCD-W0 (МНН: не присвоено) - это полностью человеческое антитело, способное с высокой аффинностью и специфичностью связываться со своей мишенью. Препарат разрабатывался с учетом свойств других антител-блокаторов PD-1 и результатов их исследований. Одной из отличительных особенностей данного препарата в сравнении с имеющимися блокаторами PD-1 является принадлежность к классу иммуноглобулинов (^) G1 (пембролизумаб и ниволумаб относятся к IgG4). Преимущество использования IgG1 заключается в большей термодинамической и агрегационной стабильности антитела, в результате чего имеется возможность получения высококонцентрированной формы для подкожных инъекций. Еще одной особенностью препарата BCD-100 является наличие в Fc-фрагменте молекулы так называемой мутации LALA (Leu234Ala/Leu235Ala), которая минимизирует эффектор- ные свойства антитела [3, 4] и предохраняет, таким образом, PD-1-экспрессирующие лимфоциты от разрушения другими иммунокомпетентными клетками. Препарат продемонстрировал высокую активность по результатам экспериментов с клеточными линиями, мышами-ксенографтами, а также приемлемый профиль безопасности и достаточные фармакокинетические показатели в рамках исследований на релевантной животной модели (нечеловекообразные приматы). Логичным продолжением программы разработки инновационного анти-PD-1-моноклонального антитела стало исследование ключевых свойств препарата у человека. В настоящей статье описаны основные результаты клинического исследования I фазы «Многоцентровое открытое несравнительное мультикогортное исследование фармакокинетических, фармакодинамических свойств, безопасности и иммуногенности препарата BCD-100 (ЗАО «БИОКАД», Россия) (I фаза) у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций» (код: BCD-100-1). Исследование было зарегистрировано на сайте dinicaltrials.gov, идентификатор NCT03050047. Материалы и методы Отбор участников Исследование было проведено на базе 5 центров в крупных российских учреждениях здравоохранения. В качестве участников могли включаться больные с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций (меланома, включая меланому хориоидеи, немелкоклеточный рак легкого - НМРЛ, почечно-клеточный рак, мезотелиома, рак мочевого пузыря, тройной негативный рак молочной железы) в возрасте старше 18 лет, обоих полов, с баллом по шкале ECOG от 0 до 2. В исследование включались пациенты с меланомой, как предлеченные, так и ранее не получавшие терапии по поводу распространенного заболевания, для лечения всех остальных нозологий препарат BCD-100 мог применяться начиная со 2-й линии терапии. У пациента должен был быть хотя бы один измеримый контрольный очаг согласно критериям RECIST 1.1. В исследование не включались пациенты с тяжелой соматической патологией, быстро развивающимися осложнениями основного заболевания, включая нестабильные метастазы в головной мозг, аутоиммунными заболеваниями, необходимостью проведения терапии глюкокортикоидами и другими препаратами с иммуносупрессивным действием. Дизайн исследования Исследование по дизайну представляло собой многоцентровое открытое несравнительное мультикогортное исследование фармакокинетических, фармакодинамических свойств, безопасности и иммуногенности препарата BCD- 100 (ЗАО «БИОКАД», Россия) (I фаза) в монотерапии у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. Дизайн исследования предусматривал наличие 5 когорт в зависимости от предустановленных дозовых уровней: 0,3, 1,0, 3,0, 10,0 и 30,0 мг/кг. Включение когорт в исследование выполнялось последовательно с интервалом не менее 4 нед. В первую когорту был включен 1 пациент, для которого была запланирована эскалация дозы на один шаг через 4 нед после 1-го введения исследуемого препарата. Таким образом, у 1-го пациента было запланировано 2 инъекции BCD-100 в дозе 0,3 мг/кг, затем он был переведен в когорту 1 мг/кг с целью повышения шанса на получение потенциально эффективной дозы препарата. Для последующих пациентов исследование имело классический дизайн «3+3», с включением в когорты от 3 до 6 пациентов на каждом до- зовом уровне в зависимости от того, была ли зарегистрирована дозолимитирующая токсичность (ДЛТ). Если у 2 и более пациентов из 6 включенных в когорту на фоне введения одинаковой дозы препарата наблюдались явления ДЛТ, дальнейшее увеличение дозы и набор пациентов планировалось завершить. Терапия каждого пациента препаратом BCD-100 на определенном дозовом уровне по плану продолжалась в течение 85 дней. По завершении основного этапа исследования при условии отсутствия ДЛТ и наличия положительного противоопухолевого эффекта в интересах пациента терапия препаратом на том же дозовом уровне могла быть продолжена до прогрессирования заболевания или развития явлений ДЛТ. В случае прекращения терапии BCD-100 пациент должен был оставаться под наблюдением в течение 126 дней. К ДЛТ относились любые из гематологических и негематологических нежелательных явлений (НЯ), имеющих вероятность взаимосвязи с приемом исследуемого препарата (на основании оценки Комиссии по мониторингу данных и безопасности), возникшие после приема препарата BCD-100 и имеющие 3-ю и более степень тяжести по шкале CTCAE 4.03, а также специфические, связанные с активацией иммунной системы НЯ, имеющие 2-ю и более степень тяжести по шкале CTCAE 4.03. Дизайн данного исследования соответствует классическим подходам, широко применяемым в первых фазах исследований онкологических, в частности иммунотерапевтических, препаратов, и отвечает типичным задачам по изучению характеристик препарата при первом применении у человека, а также этическим требованиям в отношении участников исследования. Процедуры После прохождения скрининга пациенты последовательно включались в когорты на определенный дозовый уровень и после премедикации антигистаминным препаратом получали внутривенное введение исследуемого препарата 1 раз в 2 нед в дозе, определяемой когортой. Длительность 1-й инфузии составляла 90 мин; при условии хорошей переносимости время введения могло быть сокращено до 60 мин при 2-м введении, а затем до 30 мин - при 3-м и последующих введениях препарата. У всех больных, включенных в исследование, проводился мониторинг НЯ по данным физикального, лабораторного и инструментального обследования. В случае если НЯ приводило к смерти пациента или создавало угрозу для жизни, требовало госпитализации или ее продления, приводило к стойкой или выраженной нетрудоспособности/ инвалидности или представляло собой врожденную аномалию или дефект развития, регистрировалось серьезное НЯ (СНЯ). Также у всех пациентов осуществлялся забор образцов крови для исследования фармакокинетики (определения сывороточной концентрации BCD-100), фармакодинамики (процента насыщенности рецепторов PD-1 BCD-100), иммуногенности (определения связывающих и нейтрализующих антител к BCD-100) препарата. Пилотная оценка противоопухолевого действия BCD-100 в рамках исследования проводилась каждые 85 дней после начала терапии по результатам компьютерной томографии (КТ). Оценка производилась согласно критериям RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - критерии оценки ответа при солидных опухолях) и irRC (immune-related Response Criteria - иммуноопосредованные критерии ответа). Необходимо отметить, что для иммунотерапевтических препаратов, к которым относится BCD-100, клиническую активность более точно характеризуют специальные критерии, такие как, например, irRC [5]. Конечные точки Конечными точками для анализа фармакокинетики были стандартные фармакокинетические показатели (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC(0-336), AUC(0-„), максимальная концентрация - Cmax, время наступления максимальной концентрации - Tmax, период полувыведения - T1/2, константа элиминации вещества - Ке1, общий клиренс - Cl, объем распределения - Vd) препарата BCD-100 после 1-го введения, а также минимальная концентрация (Cmin) на протяжении 6 введений. Основным показателем для анализа фармакодинамики был процент насыщенности рецепторов PD-1 BCD-100 в популяциях CD4 и CD8-лимфоцитов цельной крови в следующих временных точках: через 4 и 336 ч после 1-го введения препарата, а также перед 6-м введением. Дополнительно проводилась оценка насыщенности рецептора на CD4 и CD8-лимфоцитах с учетом маркера активации HLA-DR, что позволило провести оценку показателя в субпопуляциях активированных Т-хелперов и активированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Конечной точкой для оценки безопасности были количество и тяжесть связанных с исследуемым препаратом НЯ. Иммуногенность оценивалась по частоте образования связывающих и нейтрализующих антител к BCD-100. Пилотная оценка эффективности препарата BCD-100 не входила в основные цели исследования BCD-100 и проводилась по суррогатным конечным точкам, характеризующим прямой противоопухолевый эффект препарата: по общей частоте ответа (частота достижения частичного ответа + полного ответа через 85 дней терапии препаратом BCD- 100) и частоте достижения контроля над заболеванием (частота достижения стабилизации + частичного ответа + полного ответа через 85 дней терапии препаратом BCD-100) согласно критериям RECIST 1.1 и irRC. Статистический анализ Статистическая обработка данных производилась с помощью программного пакета Statistica 10.0. Выбор метода статистического анализа определялся типом исходных данных и видом распределения. Для нормально распределенных данных применялись двухвыборочный критерий Стьюдента и дисперсионный анализ. Для данных, распределенных по закону, отличному от нормального, использовались критерий Манна-Уитни и непараметрический дисперсионный анализ. Обработка категориальных данных проводилась с использованием точного теста Фишера и критерия с2 Пирсона. В статистический анализ фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и иммуногенности были включены все 15 пациентов, рандомизированных и получивших как минимум 1 введение препарата. В анализ эффективности вошли данные 14 из 15 больных в связи с тем, что у одного из них не была проведена КТ в динамике. Результаты Распределение пациентов и их исходные характеристики Всего в исследование были включены 15 пациентов: 1 - в когорту с дозой BCD-100 0,3 мг/кг, 6 (включая пациента из когорты 0,3 мг/кг) - в когорту с дозой 1,0 мг/кг, 6 - в когорту 3,0 мг/кг и еще 3 - в когорту 10,0 мг/кг. Полученные результаты применения препарата в данных когортах свидетельствовали о том, что максимальный фармакодинамический эффект (насыщенность антителом рецепторов PD-1) реализуется уже при использовании низких и средних доз BCD-100. С учетом этих данных проведение дальнейшей эскалации доз и включение пациентов в исследование на более высокие дозовые уровни (30 мг/кг) было признано нецелесообразным. Одиннадцать из 15 пациентов получили все 6 введений препарата BCD-100 в рамках основного этапа исследования (85 дней). Четыре пациента завершили исследование досрочно: 3 - в связи с прогрессированием заболевания, 1 - по причине развития СНЯ (последнему пациенту не была выполнена КТ в динамике, вследствие чего он не вошел в анализ эффективности). Когорты пациентов были сбалансированы по основным демографическим характеристикам. Все пациенты были европеоидной расы; распределение всех пациентов по половой принадлежности было равномерным: женщины - 53% (8 человек), мужчины - 47% (7 человек). Медиана возраста пациентов в исследовании составила 56 лет (минимум - 35 лет, максимум - 77 лет), медиана массы тела - 73 кг (минимум - 59 кг, максимум - 94 кг). По характеристикам основного заболевания в популяции превалировали пациенты с меланомой (9 из 15 пациентов), также были включены 4 пациента с НМРЛ, 1 пациент - с ме- зотелиомой плевры и 1 - почечно-клеточным раком. У всех пациентов на момент включения в исследование было проведено какое-либо предшествующее лечение основного заболевания, у большинства больных оно включало терапию по поводу распространенного заболевания. В исследование включались пациенты независимо от молекулярно-биологических опухолевых маркеров, таких как PD-L1, наличия мутаций BRAF и EGFR. Более подробное описание характеристик заболевания в общей популяции и по когортам представлено в табл. 1. Профиль безопасности и иммуногенность Учитывая тяжесть основного заболевания, а также то, что в исследовании регистрировались любые симптомы и отклонения в лабораторных показателях начиная с 1-й степени тяжести, доля пациентов с НЯ ожидаемо составила 100%. В целом у всех 15 пациентов за анализируемый период клинического исследования было зарегистрировано хотя бы одно НЯ. Из них у 11 больных было отмечено наличие причинно-следственной связи НЯ с проводимой терапией препаратом BCD-100. В подавляющем большинстве случаев НЯ были представлены отклонениями в клиническом, биохимическом анализе крови и коагулограмме 1-2-й степени тяжести. Анемия любой степени тяжести была отмечена у 7 (47%) пациентов из 15. В большинстве случаев изменения показателей биохимического анализа крови и коагулограммы (повышение активности печеночных трансаминаз, повышение уровня билирубина, изменение показателей гемостаза и др.) являлись характерными с учетом исследуемой популяции с распространенными формами злокачественных новообразований, были ожидаемыми, носили транзиторный характер и разрешались без последствий без назначения дополнительной медикаментозной терапии. НЯ 3-й и более степени тяжести по CTCAE 4.03 были отмечены всего у 6 (40%) из 15 пациентов в общей популяции: в каждой из когорт у 2 участников (р=0,б40, двусторонний точный критерий Фишера). Связанные, по мнению исследователя, с терапией НЯ 3-4-й степени были представлены лимфопенией, кровоизлиянием в головной мозг, лихорадкой, анемией и повышением артериального давления (каждое из указанных НЯ встречалось за время исследования однократно). Развитие СНЯ было отмечено у 2 пациентов в когорте с дозовым уровнем 1 мг/кг и у 1 участника в когорте с дозо- вым уровнем 3 мг/кг (р=0,5б5, двусторонний точный критерий Фишера). СНЯ в когорте с дозовым уровнем 1 мг/кг были представлены случаем вегетососудистой дистонии с паническими атаками и синкопальным состоянием 4-й степени тяжести и случаем постгеморрагической анемии 4-й степени тяжести. СНЯ в когорте с дозовым уровнем 3 мг/кг было представлено серьезной непредвиденной нежелательной реакцией с летальным исходом: кровоизлиянием в правое полушарие головного мозга 5-й степени тяжести. Согласно оценке исследователей, степень причинно-следственной связи между применением исследуемого продукта и развитием НЯ - «возможная», при этом в качестве одного из механизмов развития данного НЯ, по мнению исследователей, может выступать распад метастаза в головном мозге. По мнению исследователя, НЯ не являлось ДЛТ. За исследуемый период было зарегистрировано только одно подтвержденное заключением Комиссии по мониторингу данных и безопасности явление ДЛТ (аутоиммунный тиреоидит 2-й степени тяжести по CTCAE 4.03) у пациента, получавшего терапию препаратом BCD-100 в дозе 3 мг/кг. Иммуноассоциированные НЯ были идентифицированы у 5 (33%) из 15 пациентов: у 2 (33%) - в когорте 1 мг/кг и 3 (50%) - в когорте 3 мг/кг, при этом в когорте 10 мг/кг не отмечено ни одного случая иммуноопосредованных НЯ (р=0,43б, двусторонний точный критерий Фишера). Все указанные явления были представлены патологией со стороны щитовидной железы, развившейся через 1-3 мес терапии: у 3 пациентов зарегистрирован тиреотоксикоз без клинических проявлений (у 2 из них через 2 мес после дебюта он сменился гипотиреозом), у других 2 пациентов имел место тиреотоксикоз с умеренными или неспецифичными клиническими симптомами. В большинстве случаев доля пациентов с теми или иными НЯ или СНЯ по классам систем органов была сопоставима во всех когортах исследуемого препарата BCD-100. При попарном сравнении между когортами статистически значимой разницы между числом пациентов с НЯ/СНЯ обнаружено не было, за исключением различия между когортами с дозовыми уровнями 1 и 3 мг/кг по числу пациентов с повышением щелочной фосфатазы 1-й степени тяжести. Из 89 зарегистрированных НЯ, которые, по мнению исследователей, были связаны с проводимой терапией, 49 были ожидаемыми, так как их развитие часто ассоциировалось с применением других препаратов моноклональных антител к рецептору PD-1 - ниволумаба или пембролизумаба. Другие НЯ, зарегистрированные в данном клиническом исследовании, связанные, по мнению исследователей, с приемом исследуемого препарата, в большинстве случаев были представлены отклонениями лабораторных показателей, расценены как 1-2-я степень тяжести, не имели клинических проявлений, разрешились без последствий, не потребовали назначения дополнительного медикаментозного лечения и носили транзиторный кратковременный характер. Сводные данные о безопасности препарата BCD-100 по когортам представлены в табл. 2. Исследование иммуногенности в течение 85 дней терапии не выявило образования связывающих антител к препарату BCD-100 ни у одного из пациентов. В связи с отсутствием связывающих антител анализ для определения нейтрализующих антител не проводился. Фармакокинетика Исследование фармакокинетики препарата BCD-100 после его однократного и многократного внутривенного введения продемонстрировало линейный характер фармакокинетики: концентрация препарата BCD-100 нарастает прямо пропорционально введенной дозе, достигая своего максимума в интервале от 30 мин до 6 ч, и затем постепенно снижается, при этом период полувыведения препарата из организма не зависит от количества введенного вещества и является стандартным для препаратов моноклональных антител, составляя 12-18 дней. Основные фармакокинетические показатели препарата BCD-100 по результатам исследования приведены в табл. 3. Стоит отметить, что у всех пациентов после 1-го введения и перед каждым последующим введением сохранялись достаточно высокие минимальные концентрации. При этом отмечалась явная тенденция к увеличению минимальных концентраций перед каждым последующим введением в динамике, которая была наиболее выражена в когортах доз 3 и 10 мг/кг. На рис. 1 представлена динамика концентраций препарата BCD-100 после 1-го введения (до 336 ч) и на фоне многократного введения препарата вплоть до 1680 ч. Фармакодинамика По результатам проведенного исследования установлено, что насыщенность рецепторов PD-1 BCD-100 была высокой (90-100%) на всех дозовых уровнях и во всех популяциях pD-1-положительных клеток. Даже у 1-го пациента на фоне терапии препаратом в дозе 0,3 мг/кг отмечалась насыщенность рецепторов более 90% как через 4 ч после введения препарата, так и перед следующим введением. Сводные данные по фармакодинамике BCD-100 в основных популяциях PD-1-положительных клеток представлены в табл. 4. Статистически значимая разница в динамике показателей выявлялась только в когорте с дозовым уровнем 3 мг/кг по показателю CD8+ лимфоцитов (р=0,0147, критерий Фридмана), однако все значения насыщенности рецепторов во всех точках превышали 90%, в связи с чем выявленная динамика не является существенной. По всем остальным значениям насыщенности рецепторов статистически значимой разницы не было выявлено ни в динамике данных показателей внутри каждой когорты, ни при сравнении между когортами. Пилотная оценка эффективности Изучение эффективности BCD-100 не являлось основной целью исследования в связи с тем, что размер популяции был ограничен, а включенные участники исследования имели разные нозологии с различными характеристиками заболеваний. В анализ эффективности были включены 14 из 15 пациентов, так как 1 пациент выбыл из исследования в связи с СНЯ досрочно (оценка КТ в динамике не проводилась). Наиболее частым ответом являлось прогрессирование заболевания: по критериям REaST 1.1 оно было зарегистрировано у 11 пациентов из 14, по критериям ЖС - у 9 пациентов из 14. Прогрессирование заболевания в данной популяции больных является закономерным и ожидаемым явлением. При этом у 2 пациентов прогрессирование отмечалось по критериям МСКТ 1.1 и не было подтверждено по критериям жС. Стабилизация заболевания по критериям RECIST 1.1 наблюдалась у 2 из 14 пациентов, истинная стабилизация по критериям ЖС (с учетом клинической картины) наблюдалась у 3 из 14 пациентов. Частичный ответ согласно критериям RECIST 1.1 и №С был зарегистрирован у 1 пациента с метастатической меланомой, который получил 2 введения препарата BCD-100 в дозе 0,3 мг/кг, затем получал терапию в дозе 1 мг/кг. При этом важно отметить, что был достигнут длительный ответ, который сохранялся при контрольном обследовании через 6, 9 и 12 мес терапии. В настоящее время клинический эффект препарата сохраняется: у пациента отсутствуют признаки прогрессирования заболевания и нет признаков токсичности. В качестве иллюстрирующего примера на рис. 2, 3 приведены КТ-снимки пациента до лечения и через 3 мес после его начала. Таким образом, по совокупности оценки ответа на терапию согласно критериям ЖС (наиболее релевантная система оценки ответа на иммунотерапию), контроль над заболеванием был достигнут у 4 (29%) из 14 больных, общая частота ответа составила 7% (ответ зарегистрирован у 1 пациента из 14). Обсуждение Популяция в исследовании представлена в основном предлеченными пациентами с распространенными и метастатическими злокачественными новообразованиями различных локализаций. Данная категория пациентов является типичной популяцией для исследования I фазы онкологических препаратов [3, 4], позволяет изучить ключевые показатели фармакокинетики и фармакодинамики, оценить безопасность препарата в целевой популяции пациентов, провести пилотную оценку эффективности исследуемой терапии и определить максимально переносимую дозу препарата или дозу, рекомендуемую для дальнейшего изучения. Одной из основных целей исследования было выявление случаев ДЛТ на фоне применения различных доз BCD-100. Стоит отметить, что критерии ДЛТ в исследовании были более строгими, чем в классических онкологических исследованиях I фазы и аналогичных исследованиях других препаратов анти-PD-1, например пембролизумаба [6] и ниволума- ба [7]. В исследовании BCD-100 за исследуемый период зарегистрировано только одно подтвержденное заключением Комиссии по мониторингу данных и безопасности явление ДЛТ (аутоиммунный тиреоидит 2-й степени) у пациента, получающего терапию исследуемым препаратом в дозе 3 мг/кг на введение. СНЯ были зарегистрированы у 3 из 15 пациентов, при этом 2 из 3 случаев, согласно оценке исследователей, не были связаны с проводимой терапией. Таким образом, частота СНЯ в исследовании оказалась ожидаемо низкой. Иммуноопосредованные НЯ встретились у 5 из 15 пациентов, они были представлены нарушением функции щитовидной железы. Частота тиреоидной патологии может быть несколько выше в сравнении с аналогичным показателем для других антител к PD-1. Так, например, при прицельном исследовании состояния щитовидной железы у пациентов с НМРЛ, получавших пембролизумаб, у 10 (21%) из 48 пациентов (95% доверительный интервал 10-35%) выявлена дисфункция органа [8]. В целом результаты исследования позволяют прогнозировать хороший профиль безопасности разработанного лекарственного средства при его использовании у пациентов в диапазоне доз 1-10 мг/кг. Полученные в ходе исследования результаты в основном соответствуют известной информации о профилях безопасности других препаратов моноклональных антител к PD-1 в данной популяции пациентов. Анализ фармакокинетики препарата BCD-100 проводился с использованием валидированного иммуноферментного метода. Результаты анализа свидетельствовали о линейном характере фармакокинетики, при этом характеристики выведения препарата не имели признаков дозозависимости и являлись типичными для препаратов на основе моноклональных антител. Период полувыведения составил 12-18 дней, что аналогично показателям, зарегистрированным для других препаратов моноклональных антител против PD-1 [9]. При анализе минимальных концентраций было отмечено, что минимальные концентрации препарата в дозе 1 мг/кг на протяжении 6 введений достигали плато, а значения показателя при дозах 3 и 10 мг/кг нарастали в динамике. Анализ фармакодинамики в исследовании выполнен на основании одного из наиболее важных фармакодинамических маркеров - данных по насыщенности PD-1-рецепто- ров BCD-100. По полученным результатам можно судить о высокой активности препарата в отношении взаимодействия с мишенью (рецепторами PD-1). Насыщенность рецепторов PD-1 BCD-100 достигала 90-100%, начиная с минимального дозового уровня, и сохранялась на стабильном уровне на фоне многократных введений, следовательно, даже на невысоких дозах реализовывался максимальный фармакодинамический эффект препарата. Показатель насыщенности PD-1 антителом изучался и для других препаратов анти-PD-1, однако прямое сравнение провести затруднительно ввиду различий в методах исследования в разных протоколах. Так, в нескольких исследованиях ниволумаба 100% показатель за время исследования не был достигнут [10, 11]. Показатель насыщенности рецептора может оказаться очень низким для некоторых других препаратов ан- ти-PD-1 (11-37% для пидилизумаба) [12]. В анализ эффективности были включены 14 из 15 пациентов. По совокупности оценки ответа на терапию согласно критериям ЖС контроль над заболеванием был достигнут у 4 (29%) из 14 больных, общая частота ответа составила 7% (1/14). В исследованиях I фазы ниволумаба и пембролизу-Рис. 2. Динамика размеров очага в подкожной клетчатке подмышечной области справа. S3 *17I' 152ГС5? Uc F2?Û маба, в число участников которых включались пациенты с различными солидными опухолями, результаты пилотной оценки эффективности колеблются в очень широких пределах [6, 10, 11]. В связи с тем, что оценка эффективности не являлась основной целью данного исследования, допускалось участие тяжело предлеченных пациентов без строгого отбора по гистологическому типу опухоли и наличию/отсутствию определенных мутаций (меланома с мутацией BRAF V600E, НМРЛ с мутациями EGFR и ALK). Известно, что некоторые факторы, такие как, например, наличие мутаций EGFR у пациентов с НМРЛ, приводят к значительному ухудшению результативности применения препаратов-блокаторов PD-1 [13]. Такая популяция пациентов не является оптимальной для демонстрации эффективности терапии, однако, учитывая, что препарат BCD-100 использовался в монотерапии, наличие у пациентов одного частичного ответа, который сохранялся в течение длительного времени, и нескольких случаев стабилизаций заболевания на фоне терапии однозначно демонстрируют противоопухолевую активность исследуемого препарата, что является хорошей предпосылкой для последующего изучения эффективности BCD-100 в рамках исследований II и III фазы. Рассматривая вопрос о том, какой режим применения BCD-100 является оптимальным для последующего изучения, следует отметить отдельные аспекты в результатах исследования безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и противоопухолевой активности: • По результатам исследования не было выявлено существенных различий в профиле безопасности препарата BCD-100 в разных дозовых когортах, следовательно, с позиции безопасности возможно продолжение изучения препарата в диапазоне доз 1-10 мг/кг. • Принимая во внимание отмеченный при изучении фармакокинетики тренд нарастания минимальных концентраций на дозовом уровне препарата 3 и 10 мг/кг при введении 1 раз в 2 нед, представляется обоснованным увеличение временного интервала между введениями препарата при использовании этих доз с 14 до 21 дня. Увеличение интервала между введениями препарата не может привести к ухудшению профиля безопасности. • Согласно оценке фармакодинамики представляется важным отметить, что на всех дозовых уровнях, начиная с дозы 0,3 мг/кг, насыщенность рецепторов PD-1 уже после 1-го введения сохранялась высокой вплоть до последующего введения препарата, что в совокупности с показателями фармакокинетики не противоречит увеличению временного интервала между введениями препарата BCD-100 до 3 нед при использовании дозы 3 мг/кг. • Частичный ответ на противоопухолевую терапию был зарегистрирован у пациента, получавшего BCD-100 на минимальных дозовых уровнях, что свидетельствует в пользу отсутствия дозозависимости параметров противоопухолевой активности. Таким образом, пилотные данные по эффективности поддерживают использование низких и средних доз препарата для последующего изучения. Принимая во внимание совокупность полученных данных, оптимальными для дальнейшего клинического изучения представляются низкие и средние дозы BCD-W0, т.е. 1 и 3 мг/кг. Для дозы 1 мг/кг целесообразно вводить препарат 1 раз в 2 нед, тогда как для дозы 3 мг/кг целесообразно увеличить интервал между введениями до 3 нед. Заключение В рамках исследования ВШ-100-1 были оценены различные параметры безопасности, включая иммуногенность, а также фармакокинетика, фармакодинамика препарата BCD-100 (моноклональное антитело против PD-1, ЗАО «БИОКАД», Россия) при его многократном внутривенном введении пациентам в возрастающих дозах. Наряду с этим была проведена пилотная оценка эффективности. Препарат BCD-100 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и иммуногенности, ожидаемые фармакокинетические параметры, позволяющие вводить препарат 1 раз в 2 или 3 нед, высокие показатели фармакодинамики и наличие противоопухолевой активности. На основании полученных данных определен диапазон терапевтических доз и разработаны режимы применения BCD- 100 для последующего изучения препарата в рамках клинических исследований П-Ш фаз: BCD-100 может вводиться пациентам по 1 мг/кг 1 раз в 2 нед или по 3 мг/кг 1 раз в 3 нед. В целом соотношение риск/польза при использовании препарата BCD-100 на данном этапе клинической разработки представляется благоприятным, в связи с чем запланировано последующее изучение свойств препарата BCD-100 в рамках клинических исследований.

About the authors

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M Yu Fedyanin

N.N.Blokhin National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T Yu Semiglazova

N.N.Petrov National Medical Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

V M Moiseenko

Saint Petersburg Clinical Research and Practical Center for Specialized (oncological) Care

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68 a, lit. A

S V Odintsova

Limited Liability Company “BioEq”

197342, Russian Federation, Saint Petersburg, Krasnogvardeiskii per., d. 23, lit. Zh

B Ya Alekseev

National Medical Research Radiological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

198515, Russian Federation, Obninsk, ul. Koroleva, d. 4

R A Ivanov

Joint-Stock Company “BIOCAD”

198515, Saint Petersburg, Petrodvortsovyi r-n, p. Strel'na, ul. Sviazi, 34, lit. A

M S Shustova

Joint-Stock Company “BIOCAD”

198515, Saint Petersburg, Petrodvortsovyi r-n, p. Strel'na, ul. Sviazi, 34, lit. A

References

Supplementary files