Irreversible electroporation of locally advanced unresectable pancreatic cancer

Full Text

Введение Протоковая аденокарцинома - наиболее частая опухоль поджелудочной железы (ПЖ) - характеризуется низкой ре- зектабельностью и плохим прогнозом [1, 2]. Для 1 /2 больных диагноз устанавливается на стадии локального распространения, не подразумевающего радикальной операции ввиду инфильтрации магистральных сосудов и окружающих органов, но которым помимо системной химиотерапии возможно применение методов локального воздействия. Внедрение в клиническую практику комбинированных схем химиотерапии (сочетание оксалиплатина с ири- нотеканом или гемцитабина с паЬ-паклитакселом) привело к увеличению частоты ответов, времени до прогрессирования и продолжительности жизни при неоперабельном раке ПЖ (РПЖ), некоторым изначально неоперабельным пациентам удается выполнить резекцию ПЖ [3-5]. Сочетание лучевой терапии с химиотерапией при сопоставимом профиле токсичности может быть более эффективным по сравнению с химиотерапией - общая выживаемость 11,4 мес против 9,2 мес,_р=0,017 [6]. В то же время есть Рис. 1. Результаты индукционной химиотерапии больной Ф. 41 года: а - до лечения опухоль 38 мм полностью окружает ВБА и контактирует с ВБВ; б - после 6 курсов полихимиотерапии опухоль уменьшилась до 22 мм, ВБВ с опухолью не контактирует, ВБА прилежит к инфильтрату. Рис. 2: а - больная Ф. 61 года. На томограммах определяется опухоль до 6,5 см с поражением головки и тела ПЖ, вовлечением чревного ствола, ВБА, воротной вены; б - больная Ю. 68 лет. При ангиографии - вовлечение в опухоль верхней ВБВ с переходом на кишечные ветви с развитием коллатералей. исследования, указывающие на отсутствие пользы от лучевой терапии при увеличении частоты побочных эффектов [7]. При стереотаксической лучевой терапии удается достичь локального контроля заболевания в течение года у 40-100% [8, 9]. Кроме воздействия на нерезектабельную опухоль ПЖ, возможно проведение стереотаксической лучевой терапии на область локального рецидива, возникшего после кура- бельной резекции. При этом медиана общей выживаемости составляет 14,7 мес при местнораспространенном нерезек- табельном РПЖ и 12,2 мес при рецидивных опухолях [10, 11]. Тем не менее, несмотря на определенные успехи в лечении больных неоперабельным РПЖ с использованием новых схем химиотерапии и стереотаксической лучевой терапии, результаты лечения этой группы пациентов остаются неудовлетворительными, что делает актуальным поиск новых методов воздействия на опухоль. При необратимой электропорации - новом методе абляции мягких тканей - используется нетепловая энергия ультракоротких локализованных электрических полей высокого напряжения между электродами с целью создания нано- пор в клеточной стенке и инициации апоптоза [12]. Отсутствие клинически значимого термического эффекта, воздействие только на клеточный состав без влияния на строму и возможность выполнять хорошо контролируемое воздействие на инфильтрат с помощью расположения электродов делают электропорацию перспективной методикой при локализации опухоли вблизи магистральных сосудов, протоков, полых органов. Кроме того, методика применима как во время лапаротомии, так и чрескожно, ее можно сочетать с паллиативной резекцией [13]. Профессор Роберт Мартин, которому принадлежит наибольший опыт подобных процедур, осуществил 200 электропораций опухолей ПЖ, 50 из которых выполнены в сочетании с резекцией органа. Уровень осложнений составил 37%, летальность - 1,5%. Медиана продолжительности жизни достигла 18 мес после процедуры (23 мес после электропорации в сочетании с паллиативной резекцией) [14]. Материалы и методы С февраля 2015 по июнь 2017 г. в хирургическом отделении опухолей печени и ПЖ ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России выполнены 6 вмешательств в объеме необратимой электропорации по поводу нерезектабельной протоковой аденокарциномы ПЖ (5 женщин и 1 мужчина). Средний возраст - 58 лет (41-68 лет). Морфологическое подтверждение диагноза до начала лечения - обязательное условие включения больного в исследование. Всем пациентам проведена предоперационная химиотерапия, при этом 3 больным - 2 линии, 1 пациентке - в сочетании с лучевой терапией. В качестве 1-й линии химиотерапии в 5 случаях применялась схема FOLFIRINOX, 1 больному проведено лечение гем- цитабином. В качестве 2-й линии химиотерапии использовались схемы с гемцитабином. В 1 случае в результате индукционной терапии достигнут частичный ответ (рис. 1), в 5 - стабилизация по данным лучевых методов диагностики, но в 2 из них отмечено значимое снижение уровня опухолевых маркеров. На рис. 1 представлены результаты предоперационной химиотерапии по схеме гемцитабин/оксалиплатин больной, которой выполнена электропорация в сочетании с гастропанкреатодуоденальной резекцией. На томограммах видно, как опухоль крючковидного отростка уменьшилась на фоне химиотерапии с 38 до 22 мм. Отмечено, что верхняя брыжеечная вена (ВБВ) более не контактирует с инфильтратом, а верхняя брыжеечная артерия (ВБА) лишь соприкасается с опухолью, хотя ранее была полностью инфильтрирована на протяжении 1,5 см. Также показательна Рис. 3. Этапы необратимой электропорации: а - установка 1-го (активного) электрода под контролем ультразвуковой навигации; б инфильтрат параллельно 1-му под контролем ультразвуковой навигации; в - установлены все электроды. Электрод 141 Электрод №2 динамика опухолевого маркера СА199 - отмечено его снижение более чем в 5 раз (с 1549 Ед/мл до 281 Ед/мл). Признаками нерезектабельности опухоли у 5 больных было поражение артерий (чревный ствол с ветвями, ВБА), у 1 пациентки - вовлечение ВБВ с инфильтрацией кишечных вен, развитием венозных коллатералей (рис. 2). Средний размер опухоли, по данным лучевой диагностики, до индукционной терапии составил 48,5 мм, перед электропорацией - 41,7 мм. Для осуществления метода помимо наборов хирургических инструментов для открытой хирургии на органах брюшной полости используем систему «Нанонож» фирмы AngioDynamics с набором электродов и кардиосинхронизатором, а также оборудование для выполнения интраоперационного ультразвукового исследования. Процедуру проводим следующим образом (рис. 3). Активный электрод под контролем ультразвукового наведения вводится в опухолевую ткань и ему присваивается №1, далее устанавливаются и нумеруются последующие электроды (как правило, используем 4). Вколы следует располагать по углам воображаемого четырехугольника, оптимальное расстояние между электродами - до 20 мм. Повреждение иглами крупных сосудов и протоков нежелательно. Осуществляется серия электроразрядов между двумя электродами - сначала в тестовом режиме (напряжением 1200 В, 10 импульсов). Затем в аналогичном порядке разряд пропускается через последующие пары электродов. Анализируются полученные результаты тестового режима и проводится коррекция параметров напряжения (рис. 4, а). После подбора оптимальных характеристик (напряжение подбирается так, чтобы сила тока между каждой парой электродов составляла 20-40 А) процедура проводится в лечебном режиме (80 импульсов). При корректно проведенной электропорации минимальная сила тока составит не менее 20 А, а в процессе процедуры возрастет до 30-45 А (рис. 4, б), что связано с образованием в клетках нанопор и выходом электролитов во внеклеточное пространство. Если между какой-то парой электродов сила тока не достигла 20 А, проводится коррекция напряжения и процедура повторяется. При больших размерах опухоли проводится последовательная обработка всей массы инфильтрата. Необратимую электропорацию инфильтрата в области ВБА в сочетании с паллиативной гастропанкреатодуоденальной резекцией выполнили 1 больной (оставлена полоска опухоли 10 2 мм на правой стенке артерии), остальным 5 больным провели электропорацию без резекции ПЖ. Одной пациентке кроме электропорации были сформированы обходные гастроэнтеро-, гепатикоэнтеро- и энтероэнтероанастомозы. Весь инфильтрат обработан в 5 случаях, одной больной осуществлена аблация 50% опухоли. Количество подвергнутых воздействию зон - от 1 до 5 (в среднем 2,3). В 1 случае потребовалось осуществить коррекцию напряжения и повторить электропорацию ввиду того, что сила тока составила 12 А между парой электродов. После процедуры пациентам проводились антибактериальная, антисекреторная, инфузионная терапия, мониторинг биохимических показателей и общего анализа крови. Дополнительные диагностические и лечебные процедуры в течение 1-го месяца проводились по показаниям. Контрольное обследование (магнитно-резонансную или рентгеновскую компьютерную томографию - РКТ брюшной Рис. 5. Результаты аутопсии больной Ю. 68 лет: а - в железе, свободной от некротических тканей, - без опухолевых элементов; б - отдельные комплексы аденокарциномы в брыжейке толстой кишки (отмечены стрелками). Результаты необратимой электропорации (литературные данные) Отдаленный результат Авторы Абс. Осложнения, % Летальность, % медиана бессобытийной медиана общей выживаемости, мес выживаемости, мес G.Narayanan и соавт. [13] 14 14 0 6,7 не достигнута R.Martin и соавт. [14] 200 37 1,5 12 18 (необратимая электропорация) 23 (необратимая электропорация + резекция) P.Philips и соавт. [15] 59 46 3,4 6,7* 18** (не достигнута) *Безрецидивная выживаемость среди пациентов с рецидивом; **время наблюдения. полости, реже позитронно-эмиссионную томографию, а также рентгенографию органов грудной клетки, определение уровня раково-эмбрионального агента и СА199) осуществляли через 1 мес после процедуры, затем каждые 3 мес. В качестве послеоперационной терапии больной, которой выполнена электропорация части опухоли, проведены 3 курса химиотерапии с включением оксалиплатина и ири- нотекана и стереотаксическая лучевая терапия (24 Гр). В перерывах между курсами - нейтропения 3-й степени и тромбоцитопения 1-й степени, аллопеция 3-й степени. Еще 1 пациенту осуществлены стереотаксическая лучевая терапия 37,5 Гр и 2 курса химиотерапии (гемцитабин в монорежиме). В перерыве между курсами отмечены анемия 3-й степени, нейтропения 3-й степени и тромбоцитопения 2-й степени. Лечение прекращено в связи с развитием побочных эффектов. Адъювантная химиотерапия с использованием гемцитабина без лучевого воздействия проведена 2 пациентам (по 6 курсов). У 1 больной отмечена нейтропения 1-й степени, у другой - нейтропения 3-й степени, тромбоцитопения 2-й степени. Результаты Среднее послеоперационное пребывание в стационаре оставило 17 (12-28) дней. Осложнения отмечены в 2 случаях. У 1 больной развился панкреонекроз с формированием парапанкреатических абсцессов. Проводимые санационные релапаротомии - с временным эффектом. На 21-е сутки констатирована смерть больной от гнойно-септических осложнений. На аутопсии в брюшной полости небольшое количество серозной жидкости, признаков перитонита не выявлено. Септическая селезенка, головка и перешеек железы практически полностью замещены плотной серо-бежевой тканью. Гистологическое исследование ПЖ с «опухолью» показало, что ткань железы, свободная от некротических изменений, подвергнута выраженному склерозу, сохранившиеся дольки окружены выраженными соединительнотканными пучками, собственно опухолевых клеток не выявлено. Лишь в брыжейке толстой кишки, прилежащей к инфильтрату, но оставшейся без воздействия наноножа, выявлены скопления опухолевых клеток железистого строения (рис. 5). Еще у 1 пациента на 3-и сутки развилась формальная картина обострения панкреатита (опоясывающие боли после еды, лейкоцитоз до 14 тыс., гипертермия до 37,8°C, по данным ультразвуковой компьютерной томографии и РКТ - формирование 3 жидкостных образований до 5 см в области электропорации; рис. 6) без повышения активности панкреатических ферментов в сыворотке крови и в отделяемом по дренажам, установленным в сальниковой сумке. Больному проведена антисекреторная терапия, исключено энтеральное питание и осуществлена санация полостей под контролем эндоскопического ультразвукового исследования. Течение послеоперационного периода остальных больных - без особенностей. Метастатическое поражение печени и локальный рецидив выявлен через 7 мес после процедуры у больной, которой выполнена электропорация части опухоли. Смерть наступила через 13 мес от прогрессирования заболевания. В разные сроки наблюдения живы 4 пациентов (1, 3, 4 и 12 мес) - все без признаков прогрессирования заболевания. По данным РКТ, у больной, которой выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция в сочетании с электропорацией инфильтрата в области верхних брыжеечных сосудов, признаков прогрессирования заболевания нет, также не отмечено стриктуры или иного поражения ВБА (рис. 7). Обсуждение Протоковый РПЖ характеризуется негативным прогнозом - у 30-40% пациентов на момент диагноза выявляются отдаленные метастазы, лишь 10-20% больных можно подвергнуть курабельной резекции. У 1/2 пациентов диагностируются местно-распространенные опухоли, в этом случае возможно проведение системной химиотерапии, лучевой терапии, а также методов аблации. Несмотря на достижения консервативного лечения больных неоперабельным РПЖ [5, 8], отдаленные результаты терапии остаются неудовлетворительными, что делает необходимым поиск новых методов воздействия на опухоль. Широко известные методы локальной деструкции - криодеструкция, радиочастотная или микроволновая аблация, использующие термический эффект, небезопасны при использовании вблизи полых органов и недостаточно эффективны при локализации рядом с крупными сосудами ввиду невозможности соблюсти адекватный температурный режим. Необратимая электропорация - метод аблации мягких тканей, использующий нетепловую энергию коротких микросекундных импульсов локализованных электрических полей высокого напряжения, приводящий к созданию в клеточной мембране постоянных нанопор, что нарушает гомеостаз клетки и инициирует апоптоз [12]. При этом, учитывая отсутствие температурного воздействия, возможно применение данной методики в области крупных сосудов, нервов и трубчатых структур. Четкая граница между зонами воздействия и интактной тканью позволяет выполнять хорошо контролируемую аблацию опухоли (например, вблизи полых органов) без формирования клинически значимой зоны перифокального отека. Кроме того, ввиду незначительного термического воздействия отсутствует эффект теплоотвода при близком расположении крупных сосудов. Таким образом, необратимая электропорация может быть с успехом применена при неоперабельном местно-распространенном РПЖ, где другие методы (радиочастотная или микроволновая аблация, криодеструкция) могут оказаться малоэффективными или небезопасными ввиду близости двенадцатиперстной кишки, вовлечения магистральных сосудов, желчного и панкреатичекого протоков. Выполнение манипуляции возможно как во время лапаротомии, так и чрескожно [13]. Согласно опубликованным работам наибольший опыт выполнения необратимой электропорации при местнораспространенном РПЖ принадлежит доктору Роберту Мартину - 200 электропораций, 50 из которых выполнены в сочетании с резекцией ПЖ. Уровень осложнений после электропорации сопоставим с уровнем осложнений при консервативном лечении нерезектабельного РПЖ (37% осложне- ний, летальность 1,5%). При этом получены обнадеживающие отдаленные результаты: медиана продолжительности жизни после резекции ПЖ в сочетании с электропорацией составила 23 мес и 18 мес - после электропорации без резекции. Медиана продолжительности жизни от начала лечения составила 28,3 мес в группе резекции в сочетании с электропорацией и 24,9 мес в группе с электропорацией [14]. Если рассматривать опыт подобного вмешательства более широко, то следует отметить, что частота осложнений колеблется от 14 до 46%, летальность достигает 3,4%. Ряд авторов [15] указывают на невысокий уровень осложнений (14%), описывая единичные случаи панкреатита, болевого синдрома, тошноты, пневматорокса. Профессор Мартин указывает на 40% осложнений после элетропорации в сочетании с резекцией ПЖ и 36% после электропорации, а также отсутствие панкреатита или истечения панкреатического секрета после процедуры в самостоятельном варианте (но 2 случая панкреатита после сочетания воздействия с резекцией ПЖ). Медиана бессобытийной выживаемости, по мнению разных авторов, достигает 6-12 мес, медиана общей выживаемости - 18 мес и выше после процедуры (см. таблицу). Наш опыт - 5 электропораций в самостоятельном варианте и 1 электропорация в сочетании с гастропанкреатодуоденальной резекцией. Одна процедура (16,7%) осуществлена не в полном объеме (воздействию подвергнуто 50% опухоли). Осложнения развились у 2 (33,3%) пациентов, оба случая связаны с деструктивно-воспалительным процессом ПЖ в области процедуры, что несколько противоречит мировым данным. При этом в 1 случае помимо панкреонекро- за выявлено формирование парапанкреатических абсцессов, и, несмотря на проводимые мероприятия, включая са- национные релапаротомии, гнойно-септические осложнения прогрессировали и привели к смерти больной на 21-и сутки. У другого больного сформировались зоны деструкции в области электропорации, единственная жалоба - болевой синдром после еды без других клинико-лабораторных признаков панкреатита. Проведены нейролизис в области чревного ствола, антисекреторная терапия, исключено энтеральное питание, осуществлена санация зон деструкции под контролем эндоскопического ультразвукового исследования. Послеоперационный период остальных больных протекал без каких-либо осложнений. Все пациенты получили дополнительное периопера- ционное лечение. В 1 случае адъювантная терапия гемцита- бином прекращена после 2-го курса ввиду гематологической токсичности. От прогрессирования заболевания через 13 мес умерла больная, которой выполнена электропорации части опухоли, время до прогрессирования составило 7 мес. В сроки от 1 до 4 мес живы 3 больных после электропорации в самостоятельном варианте - без признаков рецидива заболевания. Больная, которой выполнена паллиативная гастропанкреатодуоденальная резекция в сочетании с электропорацией резидуальной опухоли, жива без прогрессирования в течение года. Опираясь на собственный и мировой опыт, мы бы сказали, что необратимая электропорация может эффективно применяться при нерезектабельном РПЖ. Предпочтительно, если это технически возможно, сочетать резекцию ПЖ с воздействием на остаточную опухоль в области магистральных сосудов. Химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание должны применяться в комбинации с электропорацией.

About the authors

Yu I Patyutko

N.N.Blokhin National Medical Reseach Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mikpat@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A N Polyakov

N.N.Blokhin National Medical Reseach Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.alexp@gmail.com
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N E Kudashkin

N.N.Blokhin National Medical Reseach Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

D V Podluzhnyi

N.N.Blokhin National Medical Reseach Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O V Chistyakova

N.N.Blokhin National Medical Reseach Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files