Clinical cases of treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma

Full Text

Введение Россия относится к странам с низкой заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком - ГЦР (в 2015 г. - 6,77 случая на 100 тыс. населения). Но продолжающийся рост числа новых случаев не позволяет оставить эту проблему без внимания. К сожалению, большая часть пациентов обращаются с запущенными стадиями или в тяжелом общем состоянии, что ограничивает возможности лечения [1, 2]. Существуют подробные классификации ГЦР, клинические рекомендации и алгоритмы ведения пациентов с ГЦР. При этом врачи стран Европы и Америки в клинической практике ориентируются на шкалу Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) [3]. Азиатский регион отдает предпочтение Гонконгской классификации рака печени, которая нацелена на более агрессивный хирургический подход [4]. Однако, когда возможности локальных методов (операции, абляции, эмболизации) ограничены распространенностью ГЦР, функцией печени или сопутствующей патологией, таргетная терапия такими препаратами, как сорафениб и регорафениб, остается единственно возможным вариантом лечения [5-7]. Комплексный подход в ряде случаев позволяет осуществлять длительный контроль за заболеванием, в том числе и при распространенных стадиях ГЦР. Ниже приведены клинические примеры реализации современного представления о лечении ГЦР. Клинический случай 1 Пациентка К., 1960 года рождения, болеет с декабря 2013 г., когда стали беспокоить дискомфорт в правом подреберье и снижение массы тела со 100 до 92 кг. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) брюшной полости от января 2014 г. выявлено образование 70 мм в левой доле печени и не менее 4 образований в правой доле печени, наиболее крупный из которых в VI сегменте 33×8 мм. После проведенного обследования (фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия, МСКТ грудной клетки, УЗИ малого таза) первичный очаг был не выявлен. В январе 2014 г. выполнена пункция образования левой доли печени под УЗИ-контролем. Цитология: высокодифференцированный ГЦР. Диагноз: ГЦР сT3aN0M0, стадия С по BCLC. a-Фетопротеин (АФП) 353,5 МЕ/мл. Сопутствующая патология: сахарный диабет типа 2, ожирение 2-й степени, артериальная гипертензия II стадии. В анамнезе - ампутация матки по поводу фибромиомы матки. В феврале 2014 г. выполнена селективная трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) левой печеночной артерии (химиоэмболизат HepaSphere с доксорубицином) без осложнений. Начата терапия препаратом сорафениб по 400 мг внутрь 2 раза в день ежедневно. При МСКТ-контроле в июне 2014 г. определялось появление выраженной кальцинации и зон некроза в образовании левой доли печени, остальные очаги без динамики. АФП снизился до 38 МЕ/мл. Изменения на КТ представлены на рис. 1. В июле 2014 г. повторно выполнена ТАХЭ левой печеночной артерии (химиоэмболизат HepaSphere с доксорубицином) без осложнений. Пациентка продолжила принимать сорафениб. Лечение переносила удовлетворительно, вела активный образ жизни, продолжала работать. На фоне приема сорафениба отмечала колебания артериального давления, что потребовало коррекции антигипертензивной терапии. Клинически и по данным КТ, которая выполнялась каждые 6 мес, у пациентки наблюдалась стабилизация до июня 2017 г. С мая 2017 г. стала отмечать периодические дискомфорт и боли в правом подреберье, тошноту при приеме пищи, общую слабость. Самочувствие быстро ухудшалось. При обращении на прием общее состояние ECOG - 2. В июне 2017 г. выполнена МСКТ брюшной полости: объемное образование в левой доле печени увеличилось до 74×98 мм, появились конгломераты лимфоузлов вдоль передней стенки желудка на уровне поджелудочной железы - 88×109 мм, на уровне почечных ножек - до 102×140 мм, в области левой ножки диафрагмы - 25×26 мм. АФП 60 500 МЕ/мл. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) повысились до двух норм. С учетом прогрессирования заболевания лечение сорафенибом прекращено. Рекомендована симптоматическая терапия. У пациентки с распространенным ГЦР и выраженной сопутствующей патологией применен комплексный подход: ТАХЭ с целью локального контроля за наиболее крупным очагом в печени и таргетная терапия препаратом сорафениб. Это привело к стойкой стабилизации процесса в течение более чем 3 лет (38 мес) при полном сохранении качества жизни. Клинический случай 2 ациент М., 1978 года рождения, болеет с августа 2016 г., когда появились боли в животе, в поясничной области, ощущение вздутия живота. С данной симптоматической картиной к врачу не обращался. В сентябре 2016 г. появились резкие, пронизывающие боли в животе, пациент был госпитализирован в неотложном порядке с направительными диагнозами: «острый панкреатит? хронический гепатит?». По данным КТ брюшной полости выявлено объемное образование печени. Пациент был направлен в областной онкологический диспансер. Первое обращение пациента к онкологу было спустя 3 мес от начала заболевания (декабрь 2016 г.). Статус ECOG - 2. Клинические проявления: иктеричность кожи и слизистых; лабораторные: гипербилирубинемия. Динамика лабораторных показателей отражена на рис. 2. Проведено комплексное обследование. По результатам рентгенографии органов грудной клетки - в легких без дополнительных очаговых и инфильтративных теней, сгущен легочный рисунок в нижней доле правого легкого, которая компримирована. На МСКТ брюшной полости с контрастным усилением (рис. 3) - асцит, гепатоспленомегалия, аортальная гипертензия. ГЦР правой доли печени больших размеров 130×100 мм с опухолевым тромбозом правой портальной вены, инфильтрацией печеночного сегмента нижней полой вены и всех печеночных вен. Метастатическое поражение левой доли печени, лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства, диссеминация в правое поддиафрагмальное пространство, узлы до 44×26 мм. По результатам аспирата асцитической жидкости: цитология - клетки мезотелия. Был выставлен клинический диагноз: ГЦР cT4N2M1, стадия D по BCLC, метастазы в печень, лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства, в правое поддифрагмальное пространство. Фоновое заболевание: хронический гепатит C минимальной степени активности с нарушением пигментообразующей функции печени. С учетом диагноза, стадии, единственно возможным вариантом лечения была таргетная терапия. С января 2017 г. начата терапия препаратом сорафениб (Нексавар) по 400 мг внутрь 2 раза в день ежедневно. Параллельно проводилась гепатотропная терапия: адеметионин (позднее Ремаксол), преднизолон. В марте 2017 г. выполнен лапароцентез. Цитология: пролиферирующий мезотелий, опухолевого роста нет. Установлен катетер с клапаном для обеспечения пациента возможностью самостоятельно эвакуировать экссудат из брюшной полости по потребности. В марте 2017 г. выполнено контрольное обследование - МСКТ: стабилизация опухолевого процесса в печени в виде сохранения теневых характеристик и размеров узловых образований в обеих долях, как первичного узла, так и метастатических очагов; положительная динамика в виде купирования проявлений диссеминации в правом поддиафрагмальном пространстве. Уменьшились количество и размеры увеличенных лимфоузлов в полости живота, наибольшие пара-аортальные на супраренальном уровне до 23×14 мм. Небольшая отрицательная динамика в виде увеличения количества жидкости в брюшной полости максимальной шириной полоски до 153 мм. Появились проявления компрессионной гиповентиляции базальных отделов нижних долей обоих легких. В связи со стабилизацией по критериям mRECIST принято решение продолжить терапию сорафенибом. Общее состояние по ECOG - 1. BCLC - C. По данным МСКТ, выполненной в мае 2017 г., количество жидкости в брюшной полости не изменилось. Сохранялись проявления компрессионной гиповентиляции базальных отделов нижних долей обоих легких. Стабилизация опухолевого процесса в печени в виде сохранения теневых характеристик и размеров узловых образований в обеих долях, как первичного узла, так и метастатических очагов; количество и размеры увеличенных лимфоузлов также не изменились, наибольшие парааортальные на супраренальном уровне до 23×14 мм. С учетом стабилизации продолжена терапия сорафенибом. На конец октября 2017 г. общее состояние по ECOG - 1. Переносимость сорафениба на всем протяжении терапии удовлетворительная. Явных нежелательных явлений не наблюдалось. Редукции дозы или перерыва в терапии не требовалось. Общее время приема сорафениба составляет 11 мес. Данный клинический случай демонстрирует, что проведение терапии сорафенибом параллельно с оптимальной поддерживающей терапией эффективно даже у пациентов в тяжелом состоянии и в стадии ГЦР BCLC D, когда ожидаемая общая выживаемость - менее 3 мес. Применение сорафениба привело не только к рентгенологической и лабораторной стабилизации процесса и значительному продлению жизни, но и к сохранению и улучшению качества жизни у такого пациента (при поступлении ECOG - 2, на фоне лечения - ECOG - 1). Клинический случай 3 Пациентка П., 1983 года рождения. В феврале 2016 г. при обследовании по месту жительства по данным УЗИ была выявлена опухоль печени. В дальнейшем проводилось комплексное обследование в клинике г. Вены (Австрия), где был установлен диагноз ГЦР. 08.05.2016 производилась попытка химиоэмболизации. Манипуляция осложнилась кровотечением в брюшную полость и не была завершена. В дальнейшем пациентке был выставлен клинический диагноз: ГЦР cT3bN0M0, стадия С по BCLC, цирроз печени, класс А по Child-Pugh. С мая 2016 г. был начат прием сорафениба по 800 мг в день. Лечение пациентка переносила удовлетворительно. Нежелательных явлений не было. После 2 мес приема препарата отмечены повышение АСТ и АЛТ 1-й степени, анемия 2-й степени. При контрольном КТ-обследовании (июль 2016 г.) выявлено периферическое образование S10 левого легкого 12×11 мм, гигантское гиперваскулярное образование правой доли печени 190×145 мм, полиочаговое поражение печени от 20 до 57 мм, забрюшинная лимфаденопатия до 11 мм. Зарегистрировано прогрессирование процесса за счет значительного увеличения в размерах очагов и появления нового очага в S5 печени диаметром 43 мм. С учетом быстрого прогрессирования ГЦР на фоне терапии сорафенибом и на основании исследования III фазы RESORCE в качестве терапии «спасения» (salvage therapy) рекомендован прием препарата регорафениб (Стиварга) 160 мг/сут ежедневно с 1 по 21-й день 28-дневного цикла. С 12.07.2016 пациентка начала прием регорафениба. 05.08.2016 при контрольной МСКТ зарегистрирована стабилизация процесса. Лечение регорафенибом продолжено. Переносимость терапии была удовлетворительная. Значимой токсичности не отмечено. Сохранялись лабораторные отклонения: повышение АСТ и АЛТ 1-й степени, анемия 1-2-й степени. 16.09.2017 при контрольном обследовании выявлено увеличение очагов в печени: на 20% одного очага и на 26% второго, появление асцита. С учетом прогрессирования заболевания регорафениб был отменен. Таким образом, пациентка получала таргетную терапию препаратами сорафениб и регорафениб в течение 16 мес при прогнозируемой для стадии C по BCLC медиане общей выживаемости 6-11 мес. Заключение Несмотря на то, что распространенный ГЦР остается на сегодня неизлечимым заболеванием, современный комплексный подход с применением методов локального воздействия (например, ТАХЭ) и системной таргетной терапии препаратами сорафениб и регорафениб позволяет длительно контролировать заболевание даже при исходно плохом прогнозе и тяжелом общем состоянии пациента. Сведения об авторах Петкау Владислав Владимирович - канд. мед. наук, врач-онколог, зав. поликлиническим отд-нием ГБУЗ СО СООД, доц. каф. онкологии и медицинской радиологии ФГБОУ ВО УГМУ. E-mail: vpetkau@yandex.ru Гладков Олег Александрович - д-р мед. наук, проф., врач-онколог, дир. ООО «Эвимед» Филатов Павел Николаевич - врач онколог-химиотерапевт ГБУЗ ООКОД Райгородский Максим Владимирович - врач-онколог ООО «Эвимед» Тарханов Андрей Андреевич - врач-онколог, зав. отд-нием рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ СО СООД Климушкин Алексей Викторович - канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ ООКОД Никитина Лариса Юрьевна - зав. поликлиническим отд-нием ГБУЗ ООКОД Список исп. литературыСкрыть список 1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017.] 2. McGlynn K.A, London W.T. The Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma, Present and Future. Clin Liver Dis 2011; 15 (2): 223-45. 3. Llovet J.M, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: 329-38. 4. Yau T, Tang V.Y, Yao T.J et al. Development of Hong Kong Liver Cancer staging system with treatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2014; 146: 1691-700.e3. 5. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vii41-vii48. 6. National Comprehensive Cancer Network. Hepatobiliary Cancers (Version 2.2017). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/hepatobiliary.pdf 7. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Под ред. В.М.Моисеенко. М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2016.

About the authors

V V Petkau

Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary; Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vpetkau@yandex.ru
620059, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Soboleva, d. 29; 620028, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Repina, d. 3

O A Gladkov

Evimed

454048, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Bliukhera, d. 9V

P N Filatov

Orendurg Regional Clinical Oncology Dispensary

460021, Russian Federation, Orenburg, pr. Gagarina, d. 11

M V Raigorodskii

Evimed

454048, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Bliukhera, d. 9V

A A Tarkhanov

Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary

620059, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Soboleva, d. 29

A V Klimushkin

Orendurg Regional Clinical Oncology Dispensary

460021, Russian Federation, Orenburg, pr. Gagarina, d. 11

L Yu Nikitina

Orendurg Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: vpetkau@yandex.ru
460021, Russian Federation, Orenburg, pr. Gagarina, d. 11

References

Supplementary files