Pre-operative chemoradiation therapy in complex treatment of patients with locally advanced tumors of the thoracic esophagus

Full Text

Введение Рак пищевода (РП) является высокозлокачественной опухолью, который характеризуется ранней лимфогенной диссеминацией и местным распространением на окружающие органы и ткани. В настоящее время в связи с некоторым увеличением частоты, а также эпидемиологическими особенностями распространения РП привлекает к себе все большее внимание. Несмотря на то, что среди онкологических заболеваний в мире РП занимает 8-е место, каждый год во всем мире регистрируется 481 тыс. новых случаев, что составляет 3,8% от общего числа выявления рака. Ежегодно от РП погибает 401 тыс. человек, что составляет 5,4% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний [1]. В России в 2012 г. выявлены 7299 новых случаев заболевания РП [2]. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2012 г. составил среди мужчин - 6,35±0,09, среди женщин - 0,93±0,03 случая в год на 100 тыс. населения. Число умерших от РП в 2012 г. составило 6496 человек. В Чукотском автономном округе зарегистрирован наибольший показатель заболеваемости на территории России в 2012 г. (17,61±9,72 случая на 100 тыс. населения). Индекс агрессивности опухоли (соотношение числа умерших больных к числу заболевших) РП в России составил 0,89 в 2012 г. [2]. Борьба с курением и употреблением алкоголя привела к снижению заболеваемости плоскоклеточным РП, в то время как частота аденокарциномы пищевода возрастает, что отчетливо прослеживается как в США, так и в Европе, особенно среди белого населения [3-5]. В развивающихся странах показатели заболеваемости плоскоклеточным РП остаются достаточно стабильными или имеют небольшую тенденцию к снижению [6]. До настоящего времени стандартом лечения больных РП является хирургический метод, однако отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Так, по данным J.Muller и соавт. [7], 5-летняя выживаемость после хирургического лечения составляет 20%. На исход заболевания оказывают влияние как развитие локального рецидива, так и появление отдаленных метастазов. Для улучшения результатов лечения РП было проведено множество исследований, направленных на сравнение результатов разных терапевтических подходов в лечении данной патологии. Целью нашего исследования являлось изучение непосредственных результатов комплексного лечения больных плоскоклеточным раком грудного отдела пищевода, получавших на первом этапе химиолучевую терапию (ХЛТ) с последующим хирургическим лечением. Результаты исследовались на основании переносимости проведенного лечения, оценке токсичности и лечебного патоморфоза, изучении частоты послеоперационных осложнений и летальности. Материалы и методы Данное исследование является проспективным. В период 2012-2017 гг. в отделении торакальной хирургии и в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России пролечены 26 пациентов с местно-распространенным резектабельным раком грудного отдела пищевода с распространенностью опухоли сT2-4aN0-3M0. Критериями исключения явились: проведение химиотерапии или лучевой терапии по поводу злокачественных новообразований, наличие опухолевых свищей, статус ECOG>2, а также выраженная сопутствующая патология. Для оценки распространенности опухолевого процесса выполнялось инструментальное обследование больных, включающее фиброэзофагогастро-дуоденоскопию, эндосонографию, спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости с пероральным и внутривенным контрастированием, ультразвуковое исследование мягких тканей шеи и органов брюшной полости, бронхоскопию. Клиническое стадирование проводилось по системе TNM классификации Американского объединенного противоракового комитета (AJCC, 2009, 7-й пересмотр). Средний возраст пациентов составил 58,96±8,83 года, среди которых 17 (65,4%) мужчин и 9 (34,6%) женщин. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли, клинической стадии заболевания представлены в табл. 1, 2. Всем пациентам на первом этапе лечения были проведены 2 курса индукционной полихимиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день; цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день; лейковорин 50 мг в 1-3-й дни; 5-фторурацил 425 мг/м2 струйно в 1-3-й дни или вместо лейковорина и 5-фторурацила использовали капецитабин 1500 мг/м2 (1-14-й дни), каждые 3 нед. После химиотерапии пациентам проводили химиолучевое лечение. Лучевая терапия проводилась с использованием линейных ускорителей электронов с энергией фотонного пучка 6-18 МэВ. Разовая очаговая доза составляла 2,0 Гр, суммарная очаговая доза для предоперационного курса - 44,0-46,0 Гр. В объем облучения включались первичная опухоль, лимфоузлы средостения, парагастральные и шейно-надключичные лимфатические узлы. Лучевая терапия сопровождалась 4-5 еженедельными введениями химиопрепаратов (паклитаксел 50 мг/м2, карбоплатин AUC2); см. рисунок. Всем пациентам в период планирования лечения проводили тщательное обследование, позволяющее адекватно оценить распространенность онкологического процесса и функциональный статус больного. После постановки предварительного диагноза все пациенты обсуждались коллегиально с участием торакального хирурга, химиотерапевта, радиолога и анестезиолога-реаниматолога. Консилиум определял тактику лечения, необходимость дополнительного обследования и назначения консультации профильных специалистов при наличии клинически значимой сопутствующей патологии. Комплексную оценку эффекта предоперационного лечения проводили через 2-4 нед после ХЛТ с использованием фиброэзофагогастродуоденоскопии с эндосонографией и компьютерной томографии с внутривенным контрастированием. Важным клиническим признаком оценки эффекта предоперационного лечения является уменьшение степени дисфагии. Для оценки токсичности выполняли общий анализ крови, биохимический анализ, коагулограмму, которые производили еженедельно в течение всего курса предоперационного лечения. Всем пациентам в сроки от 4 до 8 нед после окончания лечения выполнялась субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой. Статистические расчеты проводили с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft, USA). Результаты исследования Полный запланированный курс предоперационного лечения проведен всем 26 пациентам. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности явились нейтропения и тромбоцитопения. Нейтропения развилась у 15 (57,69%) пациентов. У большинства больных нейтропения была невыраженной и носила преходящий характер, требующий специальной терапевтической коррекции. Тромбоцитопения отмечена у 15 (57,69%) больных. Преимущественно диагностировалась тромбоцитопения 1 и 2-й степени - у 14 (53,84%) больных, тромбоцитопения 2 и 3-й степень наблюдалась у 2 (7,69%) пациентов. У 8 (30,77%) пациентов наблюдались явления тошноты с эпизодами рвоты 1-й степени. При адекватном использовании современных противорвотных препаратов данного осложнения удавалось избежать, а при наличии купировать. Несмотря на то что осложнения в процессе ХЛТ развились у подавляющего числа пациентов, степень их тяжести не была значимой, и практически во всех случаях они поддавались коррекции. У большинства пациентов - 16 (61,53%) лучевое лечение сопровождалось эзофагитом, у 15 (57,69%) больных - 1 и 2-й степени и лишь у одного пациента - 3-й степени выраженности. Все пациенты были прооперированы в течение 4-8 нед после окончания предоперационной терапии в объеме субтотальной резекции пищевода с одномоментной эзофагопластикой. Полный морфологический ответ в опухоли после предоперационного лечения был достигнут у 8 из 26 пациентов - 30,7% (ypT0N0); у 9 (34,7%) пациентов наблюдали 3-ю степень лечебного патоморфоза и у 5 (19,23%) пациентов отмечалась умеренная или минимальная регрессия (1-2-я степень лечебного патоморфоза). Прооперировать радикально (R0) удалось 24 (92%) пациента. Микроскопические проявления опухоли в проксимальном крае резекции (R1) выявлены всего у 2 (8%) пациентов. Летальный исход в послеоперационном периоде наблюдался у 1 (3,84%) пациента. Причиной смерти явились сепсис на фоне двусторонней пневмонии и развитие полиорганной недостаточности. Обсуждение На сегодняшний день хирургическое вмешательство является основным и наиболее эффективным методом лечения РП. На ранних стадиях заболевания 5-летняя выживаемость составляет более 70% [8]. Однако большая часть пациентов на момент обращения имеют стадию болезни Т>2¥N>0, и эффективность одного лишь хирургического лечения является неудовлетворительной [9]. Низкая эффективность хирургического метода, высокая эффективность ХЛТ стали основанием для изучения результатов неоадъювантного лечения при потенциально операбельном РП [10]. Существует несколько возможных объяснений преимущества ХЛТ при РП. Прежде всего, химиотерапия оказывает радиосенсибилизирующий эффект, усиливающий воздействие лучевой терапии. Также она уменьшает вероятность прогрессирования заболевания во время предоперационного лечения, ингибируя пролиферацию опухолевых клеток, уменьшает продолжительность предоперационного лечения. В исследовании RTOG 85-01 при сравнении эффективности ХЛТ и лучевой терапии у больных местно-распространенным РП 5-летняя выживаемость составила 27 и 0% соответственно [10]. На основании результатов данного исследования ХЛТ стала стандартом лечения для этой категории больных. По результатам метаанализа, проведенного в исследованиях D.Wang и соавт., гистологическая принадлежность опухоли определяет чувствительность к ХЛТ. По данным этого исследования, пациенты с плоскоклеточным РП имеют лучший эффект от комплексного лечения в сравнении с аденокарциномой [11]. Данный факт может иметь несколько объяснений. Во-первых, плоскоклеточный РП имеет более выраженный злокачественный потенциал и чаще метастазирует во внутригрудные и шейные лимфоузлы, что диктует необходимость выполнения более агрессивной лимфодиссекции. Кроме того, плоскоклеточный РП более чувствителен к лучевой терапии и химиотерапии, чем аденокарцинома [11]. Таким образом, добавление ХЛТ в алгоритм лечения потенциально улучшает терапевтический результат. В качестве параметра оценки результатов лечения больных резектабельным РП, получавших предоперационную ХЛТ, большинство авторов используют частоту выполнения радикальных R0 резекций [12]. К примеру, в исследовании CROSS частота резекций R0 среди больных, получавших ХЛТ, составила 92% в сравнении с группой, получившей только хирургическое лечение (69%) [13]. В нашем исследовании частота выполнения резекций R0 составила 90%. Помимо частоты выполнения резекций R0 немаловажным параметром, учитываемым большинством исследователей, является безрецидивная выживаемость, которая значительно выше у больных, получавших комплексное лечение, чем у пациентов, получавших только хирургическое лечение. Частота полного морфологического ответа в нашем исследовании составила 30,7%, а в исследовании CROSS данный показатель для пациентов с плоскоклеточным раком достигал 50%, что может объясняться меньшей распространенностью опухолевого процесса у больных в зарубежном исследовании [13]. Также немаловажным фактором является частота послеоперационных осложнений, ассоциированных с проведением ХЛТ, которая, по мнению многих авторов, существенно не отличается от пациентов, оперированных и не получавших неоадьювантного лечения [14, 15]. Проведение неоадъювантной химиотерапии в режиме паклитаксел + цисплатин + 5-фторурацил на первом этапе лечения в нашем исследовании сопровождалось объективным эффектом, включая уменьшение степени дисфагии. За счет последнего фактора удавалось скорректировать нутритивный статус больных, что способствовало улучшению переносимости ХЛТ и позволяло пациентам достичь этапа оперативного лечения без значимого дефицита массы тела. Лечение пациентов с РП является актуальной проблемой современной клинической онкологии. Выбор тактики лечения зависит от стадии заболевания, локализации опухоли, гистологического типа и функционального статуса пациента. Предоперационная ХЛТ позволяет добиться полной регрессии опухоли у 30,7% пациентов и не сопровождается клинически значимыми осложнениями. Сочетание предоперационной химиотерапии, предоперационной ХЛТ с последующим хирургическим лечением при местно-распространенном раке грудного отдела пищевода может улучшить онкологические результаты, однако данный факт требует дальнейшего исследования. Сведения об авторах Шогенов Мурат Сергеевич - врач-онколог хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина». E-mail: myrik_shogenov@mail.ru Давыдов Михаил Михайлович - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, зав. хирургическим торакальным отд-нием торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Аллахвердиев Ариф Керимович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Чекини Антонио Константинович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Филатов Антон Александрович - врач-онколог хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Ахмедов Парвин Илгарович - ординатор хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Серебрянская Марина Вячеславовна - аспирант хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Королева Анна Анатольевна - аспирант хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Дадыев Ислам Артурович - аспирант хирургического торакального отд-ния торакоабдоминального отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Чичиков Евгений Игоревич - врач-онколог отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Григоренко Василий Андреевич - врач-радиотерапевт отд-ния радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Козлов Николай Александрович - канд. мед. наук, зав. отд-нием патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Назлиев Павел Борисович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Малихова Ольга Александровна - д-р мед. наук, зав. отд-нием эндоскопии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Трякин Алексей Александрович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния клин. фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Список исп. литературыСкрыть список 1. Ferlay J, Shin H.R, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: Globocan 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893-917. 2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году: заболеваемость и смертность. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2014. 3. Trivers K.F, Sabatino S.A, Stewart S.L. Trends in esophageal cancer incidence by histology, United States, 1998-2003. Int J Cancer 2008; 123: 1422-8. 4. Devesa S.S, Blot W.J, Fraumeni J.F. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 1998; 83: 2049-53. 5. Steevens J, Botterweck A.A.M, Dirx M.J.M et al. Trends in incidence of oesophageal and stomach cancer subtypes in Europe. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 669-78. 6. Hongo M, Nagasaki Y, Shoji T. Epidemiology of esophageal cancer: Orient to Occident. Effects of chronology, geography and ethnicity. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 729-35. 7. Muller J.M, Erasmi H, Stelzner M, Pichlmaier U. Surgical therapy of oesophageal carcinoma. Br J Surg 1990; 77: 845-57. 8. Rice T.W, Blackstone E.H, Rusch V.W. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: Esophagus and esophagogastric junction. Ann Surg Oncol 2010; 17: 1721-4. 9. Pennathur A et al. Esophagectomy for T1 esophageal cancer: Outcomes in 100 patients and implications for endoscopic therapy. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1048-54. 10. Cooper J et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA 1999; 281 (17): 1623-7. 11. Wang D.B, Zhang X, Han H.L et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy could improve survival outcomes for esophageal carcinoma: a meta-analysis. Digestive Dis Sci 2012; 57: 3226-33. 12. Kranzfelder M, Schuster T, Geinitz H et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatment modalities and definitive non-surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer. Brit J Surg 2011; 98: 768-83. 13. Shapiro J, van Lanschot JJ, Hulshof MC et al. CROSS study group. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16 (9): 1090-8. 14. Cao X.F, He X.T, Ji L et al. Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esoph 2009; 22: 477-81. 15. Urba S.G, Orringer M.B, Turrisi A et al. Randomized trial of preoperative chem

About the authors

M S Shogenov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: myrik_shogenov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M M Davydov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A K Allakhverdiyev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A K Chekini

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Filatov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

P I Akhmedov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Serebryanskaya

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Korolyeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I A Dadyev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E I Chichikov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V A Grigorenko

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N A Kozlov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

P B Nazliyev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O A Malikhova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A A Tryakin

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files