Surgery for early-stage ovarian cancer

Full Text

России в 2015 г. рак яичников (РЯ) занимал 3-е место в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями женских половых органов после рака тела и шейки матки [1]. Частота выявления РЯ ранних стадий остается довольно стабильной во всем мире, составляя примерно 30%. Это обусловлено отсутствием методов скрининга, неспецифическими и невыраженными клиническими проявлениями в начале болезни и быстрой диссеминацией опухоли по брюшной полости. Все перечисленное приводит к тому, что РЯ занимает 1-е место в структуре смертности женщин от злокачественных новообразований гениталий [1]. Насколько агрессивно должно быть хирургическое лечение раннего РЯ? Возможно ли органосохраняющее лечение у молодых больных? Возможны ли лапароскопические вмешательства при РЯ ранних стадий? Ответам на эти и некоторые другие вопросы посвящен данный обзор литературы. Хирургическое вмешательство по поводу первичного РЯ ранних стадий преследует две цели: точное определение стадии и выполнение полной циторедукции. И то, и другое требует тщательного соблюдения методологии оперирования. Согласно рекомендациям Европейского общества онкогинекологов (European Society of Gynaecological Oncology, ESGO), при подозрении на РЯ следует оперировать из срединного доступа [2]. Асцитическую жидкость направляют на цитологическое исследование, если ее нет, то выполняют смывы с брюшины. Международная федерация акушеров и гинекологов (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) при подозрении на РЯ рекомендует выполнять смывы с брюшины разных отделов брюшной полости и малого таза раздельно, при этом для каждой зоны (прямокишечно-маточного углубления, правого и левого латеральных каналов, правого и левого поддиафрагмальных пространств) следует брать 50-100 мл стерильного физиологического раствора [3]. Интраоперационный разрыв капсулы опухоли учитывается при определении стадии РЯ в новой классификации FIGO 2014 г. [4]. По данным одних авторов, он повышает риск рецидива и снижает выживаемость больных [5], по данным других, не влияет на результаты лечения [6, 7]. Тем не менее во время вмешательства у больной с подозрением на РЯ следует избегать повреждения капсулы опухоли [3, 4]. Хирургическое вмешательство у пациенток с подозрением на РЯ подразумевает выполнение срочного гистологического исследования, которое должно ответить на несколько вопросов. И первый из них: у пациентки РЯ или нет? Ответ на этот вопрос влияет на объем выполняемого вмешательства. Если при срочном гистологическом исследовании морфолог может дифференцировать РЯ, пограничные и неэпителиальные опухоли, то это существенно облегчает работу хирурга, позволяя сохранить репродуктивную функцию молодых больных и избежать повторного хирургического вмешательства. Если при срочном гистологическом исследовании диагностирован РЯ, то желательно получить ответ на еще один вопрос: это муцинозный рак или нет, поскольку при муцинозном РЯ показано удаление даже неизмененного червеобразного отростка. Согласно последним рекомендациями ESGO, в отсутствие срочного гистологического исследования или при невозможности судить о характере новообразования по его данным предпочтительно на первом этапе выполнить удаление опухоли или аднексэктомию и оперировать пациентку повторно в надлежащем объеме по результатам планового гистологического исследования [2]. Если диагностирован РЯ, показана тщательная систематическая ревизия органов малого таза и брюшной полости, которая включает осмотр париетальной и висцеральной брюшины, в том числе тотальный осмотр петель тонкой и толстой кишки и их брыжеек. Обязательна биопсия всех выявленных объемных образований и спаек, особенно расположенных рядом с опухолью [4]. Следует помнить, что спайки могут образовываться вокруг опухолевых диссеминатов. Стандартным объемом хирургического вмешательства при РЯ I-II стадий является удаление матки с придатками и удаление большого сальника вместе с желудочно-ободочной связкой, после чего становится возможной ревизия сальниковой сумки, в том числе ее верхнего этажа, расположенного за малым сальником. Согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), при РЯ I стадии допустима резекция неизмененного большого сальника на уровне поперечной ободочной кишки [8]. Однако следует помнить, что это ограничивает ревизию сальниковой сумки и повышает риск микроскопической остаточной опухоли в желудочно-ободочной связке. Частота микрометастазов в большом сальнике при раннем РЯ, по данным разных авторов, составляет 0-22%, изолированных метастазов - 2-7% [9-11]. При РЯ II стадии для достижения полной циторедукции показано удаление всей измененной брюшины малого таза. При муцинозном РЯ, как уже отмечено, показана аппендэктомия. Если брюшина визуально интактна, выполняют случайные биопсии брюшины пузырно-маточной складки, прямокишечно-маточного углубления, правой и левой боковых стенок таза, правого и левого латеральных каналов, правого и левого поддиафрагмальных пространств. Таким образом, в отсутствие макроскопически определяемого выхода опухоли за пределы яичников выполняют 8 биопсий указанных отделов брюшины. В целом, по данным случайных биопсий брюшины, частота повышения стадии РЯ с I до II составляет 4,7%, с I до III - 2,4% [12]. Однако с учетом данных пусть и небольшого исследования, проведенного P.Timmers и соавт., о том, что невыполнение множественных биопсий брюшины при раннем РЯ снижает выживаемость больных [13], пренебрегать этим этапом вмешательства не следует. При РЯ II стадии пораженная тазовая брюшина удаляется полностью, затем выполняется биопсия неизмененной брюшины описанных локализаций за пределами таза, чтобы исключить ее микроскопическое поражение. Неполная циторедукция при РЯ ранних стадий недопустима. Во-первых, это существенно снижает выживаемость больных, поскольку прогноз в случае неполной циторедукции определяется уже не стадией болезни, а наличием остаточной опухоли. Во-вторых, выполнение полной циторедукции в малом тазу ничем не ограничено: любая опухоль яичников может быть удалена из малого таза с тазовой брюшиной и при необходимости с прямой кишкой. Выявление микроотсевов опухоли в биоптатах брюшины за пределами таза повышает стадию РЯ до IIIA. Определение морфологической стадии завершается выполнением регионарной лимфодиссекции [2, 3, 14, 15]. В каком объеме следует выполнять лимфодиссекцию при РЯ? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо проанализировать частоту поражения разных групп лимфатических узлов и влияние их удаления на результаты лечения. В 2009 г. опубликованы данные ретроспективного французского исследования, в которое вошли данные о лечении 355 больных РЯ I-IV стадий [16]. Лимфодиссекция была выполнена при первичной циторедукции 252 больным, 103 больным - при интервальной. В каждой из групп двум третям больных выполнена тазовая и поясничная лимфодиссекция, в одной трети наблюдений - тазовая или поясничная лимфодиссекция. Оказалось, что частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при РЯ примерно одинакова при первичной циторедукции (50%) и после проведения неоадъювантной химиотерапии (45%). Чаще всего поражаются лимфатические узлы аортокавального промежутка (70%), реже - лимфатические узлы слева от аорты между левой почечной веной и нижней брыжеечной артерией (57%) и левые наружные подвздошные лимфатические узлы (54%). Реже других поражаются лимфатические узлы справа от нижней полой вены и правые общие подвздошные лимфатические узлы (30%). Чаще всего регионарные лимфатические узлы поражаются при серозном и недифференцированном РЯ (69 и 50% соответственно), существенно реже - при эндометриоидном (22%), светлоклеточном (14%) и муцинозном (7%). Частота поражения регионарных лимфатических узлов возрастает по мере увеличения стадии заболевания. При T1 частота поражения регионарных лимфатических узлов составляет 10%, при Т2 - 27%, при Т3 - 62%. Частота изолированного поражения поясничных лимфатических узлов при Т1 составляет 64%, при Т2 - 46%. При Т3 чаще всего поражаются обе группы лимфатических узлов (тазовые и поясничные) - в 44% наблюдений. Изолированное поражение тазовых лимфатических узлов наблюдается только в 17, 31 и 25% случаев соответственно, в связи с этим удаление только тазовых лимфатических узлов при РЯ лишено смысла и лимфодиссекция при этой патологии всегда должна быть двухзональной [16]. Исходя из низкой частоты лимфогенных метастазов, при муцинозном РЯ ранних стадий от лимфаденэктомии можно воздержаться [2, 17, 18]. При всех остальных гистологических вариантах болезни она обязательна. В многофакторном анализе независимыми факторами риска лимфогенных метастазов при РЯ являлись поздняя стадия заболевания (Т2с-3с), гистологическое строение опухоли (серозный или недифференцированный рак), наличие отдаленных метастазов. В зависимости от комбинации этих трех факторов авторами разработана прогностическая модель поражения регионарных лимфатических узлов при РЯ. В отсутствие факторов риска вероятность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов составляет 5%, при наличии всех трех факторов - 90% [16]. Выполнение полной процедуры определения морфологической стадии у больных РЯ предположительно ранней стадии приводит к ее увеличению у 31% больных, причем у 77% больных стадия увеличивается до III [9]. По данным других авторов, вероятность увеличения стадии при РЯ предположительно I стадии составляет от 29 до 36% [19, 20]. Основными факторами неполноценного определения морфологической стадии РЯ считают отсутствие необходимых хирургических навыков и незнание биологии РЯ [21]. Показано, что выполнение надлежащих процедур определения морфологической стадии раннего РЯ онкогинекологом, имеющим соответствующие навыки, статистически значимо повышает выживаемость больных [22, 23]. Диагностическая ценность определения морфологической стадии не вызывает сомнений. Но влияет ли расширение объема хирургического вмешательства при РЯ на выживаемость больных, многим из которых проводят адъювантное лечение? В 2003 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования ACTION, посвященного сравнению эффективности наблюдения и адъювантной химиотерапии при РЯ ранних стадий [24]. В исследование включены 448 больных РЯ IC-IIA стадий, умеренно- и низкодифференцированным РЯ IA-IB стадий и светлоклеточным РЯ IA-IIA стадий. Медиана периода наблюдения составила 5,5 года. Из 448 больных стадия определена полностью у 151 (75 больных в группе наблюдения и 76 в группе химиотерапии), не полностью - у 295 (147 и 148 соответственно). Авторы определили этот показатель терминами «оптимальное» и «неоптимальное» определение стадии. У 2 больных он оценен не был. Были проанализированы факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость больных. По данным многофакторного анализа, значимыми факторами, неблагоприятно влияющими на общую выживаемость при РЯ ранних стадий, оказались неоптимальное определение стадии (отношение рисков - ОР 2,05; 95% доверительный интервал - ДИ 1,14-3,67), низкая степень дифференцировки (ОР 1,62; 95% ДИ 1,03-2,54), а также серозный, светлоклеточный или недифференцированный рак (ОР 1,72; 95% ДИ 1,06-2,79); значимыми факторами, неблагоприятно влияющими на безрецидивную выживаемость, - неоптимальное определение стадии (ОР 1,96; 95% ДИ 1,18-3,26) и низкая степень дифференцировки опухоли (ОР 1,86; 95% ДИ 1,28-2,70). Адъювантная химиотерапия статистически значимо улучшала безрецидивную (ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,92), но не влияла на общую (ОР 0,69; 95% ДИ 0,44-1,08) выживаемость больных, причем преимущества адъювантной химиотерапии были отмечены только в группе больных с неоптимальным определением стадии [24]. В 2010 г. были опубликованы отдаленные результаты рандомизированного исследования ACTION [25]. Медиана периода наблюдения за больными составила при этом 10,1 года. Хотя дизайн исследования не подразумевал сравнение оптимального и неоптимального определения стадии и больные не были рандомизированы по объему выполненного хирургического вмешательства, анализ в подгруппах показал, что при низкодифференцированном РЯ 10-летняя выживаемость, определяемая основным заболеванием, при оптимальном определении стадии была статистически значимо выше, чем при неоптимальном (85 и 56% соответственно). Этот результат легко объясним, поскольку если при низкодифференцированных опухолях стадия определена неоптимально, повышается риск остаточной опухоли и выполнения неполной циторедукции, а эти факторы напрямую влияют на выживаемость больных. Улучшение результатов лечения при оптимальном определении стадии наблюдалось независимо от возраста, предполагаемой стадии, гистологического типа опухоли и проведения адъювантной химиотерапии. Крайне важным фактом было статистически значимое повышение общей выживаемости больных, у которых стадия РЯ была определена оптимально даже при проведении адъювантной химиотерапии (ОР 1,89; 95% ДИ 0,99-3,60; p=0,05). Авторы пришли к выводу, что оптимальность, или полнота, определения стадии раннего РЯ - это независимый прогностический фактор, определяющий общую и безрецидивную выживаемость больных даже при проведении адъювантной химиотерапии [25]. Насколько целесообразны повторные хирургические вмешательства при РЯ предположительно ранних стадий и неоптимальном определении стадии? На этот вопрос следует ответить однозначно: эти вмешательства целесообразны. Во-первых, результаты исследования ACTION указывают, что при неоптимальном определении стадии раннего РЯ выполнение повторного вмешательства имеет преимущества перед незамедлительным началом адъювантной химиотерапии. Во-вторых, неоптимальное определение стадии повышает риск рецидива РЯ, несмотря на проведение адъювантной химиотерапии, а рецидивы РЯ ранних и поздних стадий одинаково прогностически неблагоприятны [26]. В-третьих, неоптимальное определение стадии исключает возможность отказа от адъювантной химиотерапии у больных ранним РЯ. Согласно рекомендациям RUSSCO, ее можно не проводить при несветлоклеточном РЯ низкой степени злокачественности IA-IB стадий, но только при условии полноценного определения морфологической стадии [8]. У больных, излеченных от рака яичников, риск развития метахронных опухолей через 20 лет составляет 18,2% по сравнению с 11,5% в популяции [27], поэтому возможность отказа от адъювантной химиотерапии является важным преимуществом полноценного определения морфологической стадии РЯ. Можно ли выполнять лапароскопические вмешательства при раннем РЯ? Хирургический доступ при раннем РЯ зависит от наличия вмешательств на органах малого таза и брюшной полости в анамнезе, сопутствующих заболеваний и опыта выполнения лапароскопических вмешательств у хирурга. По данным ретроспективных исследований, надлежащее определение стадии РЯ возможно как лапаратомным, так и лапароскопическим доступом. Число удаленных лимфатических узлов и качество удаления большого сальника при этом не отличаются. Лапароскопический доступ характеризуется большей длительностью вмешательства, но меньшей кровопотерей и менее длительной госпитализацией [28]. Частота троакарных метастазов при использовании лапароскопического доступа у больных ранним РЯ невысока (чуть более 1%) и в большинстве своем их появление свидетельствует о наличии скрытой диссеминации по брюшной полости [29]. Лапаротомный доступ сокращает длительность вмешательства и требует менее сложного оборудования. Таким образом, хирургические вмешательства при раннем РЯ можно выполнять любым доступом, однако при этом должны быть выполнены все надлежащие этапы вмешательства и соблюдены все требования к нему. Возможно ли органосохраняющее лечение при РЯ у молодых больных, желающих сохранить детородную функцию? Это лечение подразумевает выполнение аднексэктомии на стороне поражения, биопсии контралатерального яичника, оментэктомии, тазовой и поясничной лимфодиссекции, смывов и биопсии брюшины. По оценкам, примерно 3-17% случаев РЯ приходится на возраст до 40 лет [30-32]. По данным популяционного исследования, ежегодная частота РЯ, при котором возможно органосохраняющее лечение, составляет 1 на 13 случаев [33]. По сводным данным, риск рецидива РЯ после органосохраняющего лечения составляет 11,3% (4,8-27,8%), вероятность беременности - 79,1% (50,0-88,2%) [34-42]. Выживаемость больных РЯ I стадии после стандартного и органосохраняюшего лечения одинакова [43]. Согласно действующим рекомендациям RUSSCO, органосохраняющее лечение возможно в виде исключения при высокодифференцированном РЯ IA стадии у молодых больных, желающих сохранить фертильность, если возможно тщательное диспансерное наблюдение и доказано отсутствие наследственного характера заболевания. При эндометриоидном РЯ для исключения синхронного рака тела матки следует выполнить биопсию эндометрия [8]. Некоторые авторы предлагают проводить органосохраняющее лечение при РЯ по более широким показаниям [44]. Мнения о необходимости удаления матки и контралатерального яичника после реализации детородной функции различны. Ряд авторов рекомендуют такой подход, другие отмечают, что при высокодифференцированных опухолях прогностически благоприятных гистологических типов риск рецидива в оставшемся яичнике очень низкий. По данным анализа результатов органосохраняюшего лечения 432 больных РЯ, ни сохранение матки, ни сохранение контралатерального яичника не влияло на выживаемость (ОР 0,69; 95% ДИ 0,39-1,20 для сохранения матки и ОР 0,87; 95% ДИ 0,62-1,22 для сохранения контралатерального яичника) [45]. Аналогичные данные получены в недавнем когортном исследовании: общая выживаемость больных РЯ I стадии после органосохраняющего и стандартного лечения была одинакова и составила 84 и 82% соответственно [37]. В связи с этим преимущества повторного вмешательства с целью удаления матки и контралатерального яичника после реализации детородной функции неясны. Заключение Хирургическое вмешательство по поводу первичного РЯ ранних стадий преследует две цели: точное определение стадии и выполнение полной циторедукции. Полноценное определение стадии РЯ подразумевает выполнение экстирпации матки с придатками (аднексэктомии на стороне поражения, биопсии контралатерального яичника при органосохраняющем лечении), оментэктомии, тазовой и поясничной лимфодиссекции, смывов с брюшины и ее биопсии. Полнота определения стадии раннего РЯ - это независимый прогностический фактор, определяющий общую и безрецидивную выживаемость больных даже при проведении адъювантной химиотерапии. При РЯ предположительно ранних стадий и неполноценном определении стадии показано повторное хирургическое вмешательство. Неполноценное определение стадии повышает риск рецидива РЯ и исключает возможность отказа от адъювантной химиотерапии у больных ранним РЯ. Хирургические вмешательства при раннем РЯ можно выполнять любым доступом, однако при этом должны быть выполнены все надлежащие этапы вмешательства и соблюдены все требования к нему. Выживаемость больных РЯ I стадии после стандартного и органосохраняюшего лечения одинакова, поэтому такое лечение может выполняться по показаниям больным, желающим сохранить детородную функцию.

About the authors

V M Nechushkina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

K Yu Morkhov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: k_morkhov@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Z T Abduragimova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zarrems@gmail.com
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V V Kuznetsov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V Yu Selchuk

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V N Dmitriev

Belgorod State National Research University; Belgorod Oncology Dispensary

Email: vadd@mail.ru
308015, Russian Federation, Belgorod, ul. Pobedy, d. 85

References

Supplementary files