Diagnosis and treatment of metastatic melanoma of unknown primary

Full Text

Введение Понятие «метастаз опухоли без выявленного первичного очага» (синонимы: «метастаз опухоли с неизвестным первичным очагом», «метастаз опухоли из невыявленного первичного очага» - cancer of unknown primary, unknown primаrу cancer или occult cancer) появилось в 1970-х годах. Оно использовалось для характеристики пациентов с наличием гистологически подтвержденных метастазов злокачественной опухоли, у которых подробное клиническое обследование не позволяло выявить источник метастазирования, локализация которого к моменту начала лечения не была определена. По данным разных авторов, такие пациенты составляют от 0,5 до 8% онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью, большинство пациентов в возрасте старше 50 лет [3]. Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании неизвестна, составляет от 3 до 15% случаев от всех онкологических заболеваний. При этом локализация первичного очага определяется при жизни в среднем у 30-40% пациентов, на аутопсии патологоанатомы находят первичный опухолевый очаг чаще - в 60-70% случаев. Причины того, что даже на аутопсии не удается выявить первичный очаг, не установлены. Одним из возможных объяснений считается возможность развития спонтанной регрессии первичной опухоли, в том числе после диссеминации. Эта биологическая особенность хорошо документирована при злокачественной меланоме. Возможно, такая особенность связана с тем, что иммунная система подавляет рост первичной опухоли, но по непонятным причинам не способна воздействовать на метастазы. Однако неприятной особенностью онкозаболевания с метастазами без выявленного первичного очага зачастую является быстрая прогрессия. Средняя продолжительность жизни пациентов без первичного очага опухоли, но с 3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40% подобных случаев) составляет всего 3 мес [4]. Метастазы меланомы могут быть первыми обращающими на себя внимание признаками распространенности процесса и единственным проявлением заболевания. Пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составляют примерно от 1 до 8% всех случаев меланомы и до 12,6% - среди всех случаев метастазов злокачественной опухоли без первичного очага [9-11]. Это такая ситуация, когда уже на первом этапе, при обращении пациента, выявляются метастазы меланомы, но при этом не удается обнаружить опухоль, которая стала источником метастазов [5]. У пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага при обращении могут иметь место как метастазы в лимфатических узлах (ЛУ), так и отсевы во внутренних органах. По некоторым наблюдениям, у большинства больных (до 75%) метастазы локализовались более чем в 5 органах [12-14]. Наиболее частым является метастазирование в периферические ЛУ. Метастатическому поражению подвержены любые группы ЛУ. Отмечается, что у таких больных чаще поражаются подмышечные ЛУ (35,3%). ЛУ шеи поражались в 29,4% случаев; в 2,9% - шейно-надключичные; в 14,7% - паховой области, в 8,8% - пахово-подвздошной области, в 8,8% - поражение более двух коллекторов ЛУ. В 69,1% случаев отмечено множественное поражение ЛУ, в 17% имелись висцеральные метастазы. Исследователям удалось установить, что метастазы меланомы без выявленного первичного очага в 2,5-3 раза чаще встречаются у мужчин (64,7%), чем у женщин (35,3%). Возраст больных составлял от 17 до 79 лет, в среднем 42,3 года. Продолжительность анамнеза составляла от 1 мес до 3 лет, в среднем 5,1 мес [11, 15-18]. В связи со сказанным справедливо полагать, что реальные возможности улучшения качества жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага можно ожидать при ранней и точной оценке распространенности процесса и его своевременном адекватном лечении. Методы диагностики метастазов меланомы без выявленного первичного очага Известно, что меланома может локализоваться не только в коже, но и в других органах и тканях. На кожную форму заболевания приходится порядка 90% случаев, в 7% встречается глазная форма, при которой чаще всего поражается сетчатка, и лишь в 1-3% случаев меланома возникает на слизистых оболочках прямой кишки и гениталий, полости рта и носовых пазух, оболочек головного и спинного мозга [2]. Учитывая этот факт, пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага наряду с осмотром кожных покровов обязательно должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию слизистых оболочек и внутренних органов [11, 14]. Еще в 1963 г. T.Das Gupta и соавт. предложили включить в медицинские осмотры пациентам с метастазами меланомы без выявленного первичного очага офтальмоскопию и осмотр аногенитальной области [19]. Усовершенствование методов ультразвуковой и эндоскопической диагностики, появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставили целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований и выявления скрытых опухолей. В литературе встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ в диагностике пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага [20, 21]. Чувствительность совместного применения этих методов составляет 71%, специфичность - 73%, точность - 72%. Однако установить локализацию первичной опухоли удается далеко не во всех случаях. Многие авторы [22-24] сообщают, что до 1/3 пациентов получают лечение по поводу метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли после всестороннего клинического обследования, панэндоскопии, КТ или МРТ мягких тканей и ПЭТ. Выполнение тонкоигольной аспирационной, инцизионной, эксцизионной или трепан-биопсии пораженного ЛУ является необходимой процедурой для морфологической верификации диагноза при метастазах рака без клинически определяемой первичной опухоли и в ряде специализированных учреждений - стандартным этапом обследования больных. Цитологическое исследование пунктата измененного ЛУ, по некоторым данным, подтверждает опухолевый процесс более чем в 65,7% случаев [25]. Наиболее рациональным является выполнение трепан-биопсии под ультразвуковым контролем, что повышает вероятность получения информативного материала для морфологического исследования [26]. Другой перспективной возможностью использования биопсийного материала является выполнение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [24, 27, 28]. Иммуногистохимическое исследование прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях и является определяющим для верификации процесса, дифференциальной диагностики и определения тактики дальнейшего лечения и прогноза. В настоящее время определена следующая иммуногистохимическая картина при метастазах меланомы: характерными являются экспрессия Vimentin, protein S100(A4) в опухолевых клетках, а также наличие специфических меланоцитарных маркеров: PanMelanoma (Cocktail, of HMB-45, Mart-1 and Tyrosinasа), Мelan-A (A103), Melanosomа (HMB45), MITF-M (microphthalmia transcription factor Melan-A), Tyrosinasa (Tyrosinasа-related proteins 1 and 2), в 3-10% может наблюдаться экспрессия PanCK(AE1/AE3). К прогностическим маркерам меланомы относятся p53, Ki-67, белки теплового шока, bcl 2, VLA-, a-v/b-3-интегрины, CD 26, NM 23, E-кадгерин, циклин D1, циклин D3, p16INK4a, фактор VIII, CD 31, CD 34, подопланин, С-kit [24, 29]. Молекулярно-генетическое исследование - флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) с определением состояния генов RREB1(6p25), MYB(6q23), CCND1(11q13), CEP6 - устанавливает генетические нарушения, позволяет улучшить диагностику меланоцитарных поражений кожи, установить предмеланомные процессы (невусы с пограничными диспластическими изменениями), а также проводить дифференциальный диагноз между меланомой и немеланоцитарными новообразованиями. Для меланомы характерны следующие параметры: среднее количество гена CCND1 на ядро - 2,5 и более; ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т.е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) - 63% и более; ядер с потерей гена MYB относительно CEP6 - 31% и более; среднее количество гена MYB на ядро - 2,5 и более. Генетические нарушения присутствуют как на ранней стадии формирования опухоли (фаза радиального роста), так и на более поздней (фаза вертикального роста). При этом степень выраженности этих нарушений не зависит от фазы развития опухоли. Помимо этого отмечено существование меланом с преобладающим типом нарушений: с амплификацией или делецией исследуемых генов. Также было установлено, что в наибольшей степени (в 72,1%) подвержен аберрациям ген RREB1. Не менее чем у 50% больных меланомой обнаруживаются мутации генов BRAF V600E, NRAS, C-KIT, которые играют важную роль для выбора дальнейшей тактики лечения [24, 29]. Таким образом, можно прийти к заключению, что иммуногистохимические и молекулярно-генетические анализы играют важную роль в морфологической идентификации опухоли у данной категории пациентов и требуется их включение в стандарты диагностики. Современные подходы в лечении Следует отметить, что в специальной отечественной литературе проблема метастазов меланомы без выявленного первичного очага освещена недостаточно. Не существует единого мнения относительно методов хирургического и/или комбинированного лечения метастазов, включая системную лекарственную терапию [11, 12, 14, 16]. Отдаленные результаты лечения таких больных нельзя признать удовлетворительными. Тактика лечения пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага предусматривает в первую очередь определение первичной опухоли и устранение ее и метастатического очага хирургическим путем вне зависимости от статуса первичной опухоли, с последующей морфологической верификацией и уточнением уровня дифференцировки опухоли и ее метастатической активности. Объем лимфодиссекции при метастазах в регионарный коллектор принципиально остается тем же, что и при опухолях установленной локализации. По данным С.В.Зинченко (2011 г.), только 19 пациентам хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (интерферон a2а - 3 млн ЕД через день, в течение не менее 6 мес). Пациентам, имевшим органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином (2-6 курсов). Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших хирургическое лечение, составила 27,7±5,1 (17,6-37,8) мес. У пациентов, чье лечение было дополнено химиотерапией (иммунотерапией), - 32,8±5,8 (21,5-44,2) мес. Общий показатель средней продолжительности жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составил 27,0±3,8 (19,6-34,3) мес. По данным ряда авторов [10], при медиане наблюдения в 7,7 года результаты 5-летней и 10-летней общей выживаемости у больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составили 55 и 44% соответственно. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о том, что ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. C 2011 г. разрешен к применению вемурафениб, блокирующий димеризацию протеинкиназы BRAF с мутацией V600E, а с 2014 г. - дабрафениб, который ингибирует BRAF, блокируя аденозинтрифосфатсвязывающий сайт киназного домена BRAF с мутацией V600E/K [30, 31]. Вемурафениб и дабрафениб, ингибируя мутантную протеинкиназу BRAF, блокируют MAPK-сигнальный путь, предотвращая фосфорилирование протеинкиназ MEK и ERK [30-32]. Ввиду того, что ингибирование RAS-белков пока невозможно и при мутациях NRAS клетки меланомы для передачи сигнала используют преимущественно не BRAF, а CRAF [35], для лечения метастатической меланомы с мутацией NRAS наиболее обещающим является применение препаратов, ингибирующих MEK (траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб) [30, 31, 33, 36]. В последнее время наилучшие результаты при лечении метастатической меланомы кожи получают при комбинированном применении препаратов, ингибирующих BRAF и MEK (дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) [37]. В случае мутации рецепторной тирозинкиназы KIT эффект имеет применение тирозинкиназных ингибиторов иматиниба, десатиниба, нилотиниба [30, 31, 34]. Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [38-40]. Данные доклинического исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) и PD-L1 (Programmed death-ligand 1) для лечения различных опухолей [41, 42]. В настоящее время зарегистрировано или проходит клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK3475) - иммуноглобулин (Ig)G4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) - IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) - IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) - IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A - IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 - IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C - IgG1 человеческие антитела [43, 44]. Возможно, что разрабатываемые более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда резистентных опухолей в чувствительные [45]. Неоднозначными остаются суждения в отношении прогноза при метастазах меланомы без клинически определяемой первичной опухоли [46]. Наиболее часто в качестве прогностических факторов рассматриваются спонтанная регрессия, число пораженных лимфатических коллекторов, число пораженных ЛУ в пределах одного коллектора, размеры метастазов, возраст больных. Следует отметить, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза заболевания. В европейских исследованиях описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной регрессии первичной меланомы кожи [5]. Рядом авторов отмечено, что у пациентов, переживших 5-летний срок наблюдения, имело место изолированное поражение метастазами только одного лимфатического коллектора. Этим больным было проведено хирургическое лечение, дополненное системной полихимиотерапией. У данных пациентов прогноз заболевания не отличается от такового у больных с наличием первичной опухоли III стадии. Неблагоприятный прогноз отмечен при поражении метастазами шейных ЛУ; ни один из пациентов не пережил 5-летний срок наблюдения [14, 16, 47]. Возраст 50 лет и старше, мужской пол и III стадия заболевания были определены как неблагоприятные прогностические факторы [48-50]. Нельзя оставить без внимания тот факт, что в исследовании, проведенном в США N.Samadder и соавт. (2015 г.), представлены случаи наследственной предрасположенности к развитию метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Их частота составила: относительный риск 1,28 (95% доверительный 1,01-1,62) среди 4160 больных с метастазами без клинически определяемой первичной опухоли [18]. Заключение Таким образом, представленный анализ литературы свидетельствует о том, что проблема метастатического поражения меланомой без выявленного первичного очага представляет собой сложный вопрос в онкологии, требующий тщательного изучения. Литературные данные немногочисленны и иногда даже противоречивы. Поэтому необходимы дальнейшие ретроспективные и проспективные исследования особенностей клинического течения, разработка оптимального алгоритма диагностики, а также анализ результатов лечения больных с метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.

About the authors

M A Krylovetskaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mariyakrilo@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I G Komarov

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

D A Karseladze

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files