Catamnesis of pediatric thoracic and abdominal cancer survivours

Full Text

Поступательному развитию детской онкологии, насчитывающему уже более 40 лет, способствуют новые протоколы комплексного лечения злокачественных новообразований, совершенствование подходов сопроводительной терапии, а также систематизация и обобщение данных о состоянии здоровья лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний. В результате в настоящее время более 80% всех заболевших детей получили шанс на полное выздоровление от онкологических заболеваний [1, 2]. Так, при локализованных стадиях нейробластомы у больных с благоприятным клинико-биологическим вариантом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 95% [3]. Трехлетняя ОВ при гепатобластоме достигает 86% [4]. Высокие показатели ОВ получены у больных нефробластомой - 90,4% (срок наблюдения более 9 лет) [5]. Однако увеличивающаяся продолжительность жизни излеченных от злокачественных новообразований лиц не является единственным критерием оценки уровня оказания онкологической помощи детям. Под излечением в настоящее время следует понимать не только клиническое выздоровление больных, но и дальнейшее физическое развитие, а также качество жизни после выздоровления, включая социальную и психологическую адаптацию. Одной из наиболее частых групп опухолей в детском возрасте являются опухоли торакоабдоминальной локализации. Данная группа включает большое разнообразие гистологических типов злокачественных новообразований (нейробластома, нефробластома, гепатобластома, гастроинтестинальные стромальные опухоли, саркомы), объединенных анатомической зоной развития, используемым комплексным подходом в лечении, включающим органосохранные операции, необходимостью последующей реабилитации и тщательного динамического наблюдения. Частота встречаемости опухолей торакоабдоминальной локализации зависит от гистологического типа. Так, нейро- и нефробластома составляют 8 и 7% соответственно в структуре заболеваемости детей злокачественными новообразованиями. Реже (1-1,5%) встречаются опухоли печени и гепатобластома [1]. Подходы в хирургическом лечении опухолей торакоабдоминальной локализации меняются, и все большее предпочтение оказывается органосохранным операциям. Но в выборе оптимальных оперативных подходов следует учитывать не только непосредственные, но и отдаленные результаты хирургического лечения, о чем позволяют судить данные катамнеза [6]. Анализ отдаленных осложнений терапии опухолей у детей активно проводится во всем мире, но, к сожалению, в российской детской онкологии данному вопросу уделено недостаточное внимание [7, 8]. Ситуация осложняется еще и тем фактом, что после окончания лечения пациенты выпадают из-под наблюдения и оценить состояние их физического развития и здоровья через 5-20 лет и более становится невозможно. Возраст первых пациентов, излеченных в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» от опухолей торакоабдоминальной локализации, достиг 40 лет и старше. По мере увеличения продолжительности их жизни происходит накопление данных о состоянии физического развития, репродуктивной функции и отдаленных последствиях проведенного лечения. Цель настоящей работы - комплексная оценка состояния здоровья лиц и их потомства, в детстве излеченных от злокачественных новообразований торакоабдоминальной локализации. Материалы и методы В исследование включены 324 пациента, которые с 1979 по 2015 г. были излечены от новообразований торакоабдоминальной локализации в НИИ ДОГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина». Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - 126 (38,9%) пациентов, которые получили лечение с 1979 по 1996 г., и 2-я - 198 (61,1%) лиц, излеченных с 1997 по 2015 г. Такое распределение излеченных пациентов на разные периоды наблюдения связано с тем, что с 1996 г. изменены подходы в терапии злокачественных опухолей у детей: появились современные протоколы противоопухолевой терапии, во многом ставшие залогом успешного лечения большинства детей с онкологическими заболеваниями, а также ограничение показаний к лучевой терапии и снижение ее суммарных доз. Возраст пациентов на момент постановки диагноза составил от 1 мес до 12 лет (медиана возраста 4,1 года). Лиц женского пола было 172 (53,1%), мужского - 152 (46,9%). Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерной программы SPSS 19.0. Результаты исследования Среди больных с опухолями торакоабдоминальной локализации преобладали местно-распространенные - 182 (56,2%) и локализованные - 132 (40,7%) стадии заболевания. Диссеминированные варианты опухоли были отмечены у 10 (3,1%) больных. Характеристика гистологических вариантов опухолей торакоабдоминальной локализации с учетом временных периодов включения пациентов в исследование представлена в табл. 1. У излеченных пациентов от злокачественных опухолей торакоабдоминальной локализации инициально были диагностированы наиболее часто нефробластома - 185 (57,1%) случаев и нейробластома - 99 (30,5%). Реже отмечалась гепатобластома - 13 (4%) больных. Общее число пациентов, излеченных от опухолей почек, составило 209, чаще (45%) в возрасте от 1 до 3 лет (табл. 2). Локализованная стадия нефробластомы отмечена у 37,8% пациентов, местно-распространенная - 60%, диссеминированная - 2,2%. Гистологические варианты нефробластомы (включая билатеральную) представлены в табл. 3. Наиболее часто были диагностированы классический вариант нефробластомы (40,4%) и нефробластома смешанного (32,8%) строения, реже - бластемный вариант (8,7%), на фоне нефробластоматоза (7,6%), кистозный тип (5,5%), неэпителиальный (2,5%) и рабдоидный тип (1%). В терапию нефробластомы и других опухолей почек до 1996 г. наряду с оперативным и химиотерапевтическим лечением включались большие дозы лучевой терапии (суммарная очаговая доза - СОД 40-50 Гр). С 1997 г. по мере интенсификации режимов полихимиотерапии (ПХТ) лучевая терапия в лечении нефробластомы отошла на второй план (СОД снизилась до 10 Гр). Характеристика методов лечения нефробластомы и других опухолей почек, применявшихся в разные временные периоды, приведена в табл. 4. Органосохраняющее лечение (резекцию почки) оказалось возможным провести 9 (4,3%) больным, чаще пациентам из 2-й группы (проходившим лечение с 1997 по 2015 г.). С годами происходили уменьшение СОД лучевой терапии в комплексном лечении нефробластомы и интенсификация химиотерапевтических режимов. Так, число пациентов из 1-й группы, получивших лучевую терапию, было достаточно велико - 57 (66%), тогда как из 2-й группы - в 2,75 раза меньше - 27 (24%). При облучении грудной клетки в 4 раза чаще отмечались дефекты физического развития по сравнению с пациентами, в терапию которых лучевая терапия не включалась (р=0,03). Еще более высокий риск отклонений в физическом развитии и формировании патологии со стороны органов и систем выявлены при сочетанной химиотерапии алкилирующими агентами и антрациклинами (табл. 5). Полученные данные о состоянии здоровья лиц, излеченных в детстве от нефробластомы и других опухолей почки, свидетельствуют, что скелетные нарушения у детей, получивших лучевую терапию, наиболее часто отмечены в 1-й группе - 24 (11,5%), тогда как во 2-й группе встречались достоверно реже - 8 (3,9%). По мере модификации лечебных подходов и интенсификации режимов химиотерапии отмечено увеличение частоты сочетанной патологии почек (снижение функциональных резервов органа и метаболическая нефропатия) во 2-й группе пациентов. Тем не менее общее число здоровых лиц в группе излеченных в детстве пациентов с годами возросло (5,3% в 1-й группе и 12% - во 2-й). Число больных билатеральной нефробластомой с 1979 по 2015 г. составило 13 человек, средний возраст - 3,1 года. Среди гистологических вариантов нефробластомы одинаково часто встречались классический и бластемный (по 23,1%), смешанного строения (30,7%) и на фоне нефробластомотоза (15,4%). Рабдоидный, мезенхимальный и кистозные гистологические варианты билатеральной нефробластомы не встречались среди пациентов, включенных в исследование (табл. 6). Сроки наблюдения за состоянием здоровья пациентов составили от 2 до 15 и более лет от окончания противоопухолевого лечения, которое у 8 (61,5%) пациентов включало операцию, пред- и послеперационную химиотерапию; в 3 (23,1%) случаях - операцию и послеоперационную химиотерапию и у 2 (15,4%) больных - операцию, пред- и послеперационную химиотерапию и лучевую терапию. Оперативное лечение билатеральной нефробластомы включало клиновидную резекцию почки и нефроуретерэктомию у 8 (61,5%) больных, одномоментную резекцию почек - у 5 (38,5%). В 7 (53,8%) случаях проводилось эндоскопическое удаление опухоли. Лучевая терапия на метастазы в легких проводилась 2 (15,4%) больным. Отдаленные последствия со стороны мочевыделительной системы после терапии билатеральной нефробластомы представлены в табл. 7. Наиболее часто (38,4%) отмечались угнетение почечной функции и метаболическая нефропатия (23,1%), а также сочетанная почечная патология (23,1%). Хроническая почечная недостаточность впоследствии была отмечена у 1 (7,7%) пациента с единственной почкой. Катамнез при опухолях печени был изучен у 12 человек (по 6 в каждой группе - с 1979 по 1996 г. и с 1997 по 2015 г.). Среди опухолей печени преобладала эмбриональная гепатобластома - 11 (91,7%) случаев, и у 1 (8,3%) больного диагностирована эмбриональная саркома печени. Оперативное лечение при опухолях печени проведено 3 (25%) пациентам, сочетание операции с послеоперационной химиотерапией - 9 (75%) больным. У 1 (8,3%) пациента опухоль печени удалена лапароскопическим способом. При анализе физического здоровья этой группы пациентов выявлено, что у большинства из них преобладали патологические изменения пищеварительной системы. Так, частота хронических гастродуоденитов в 1-й группе пациентов составила 25%, во 2-й - 16%; панкреатодуоденопатия встречалась с такой же частотой в анализируемых группах. Число практически здоровых лиц оказалось 8,3% в 1-й и 16,6% - во 2-й группе пациентов. Среди опухолей торакоабдоминальной локализации у 99 (30,5%) пациентов была диагностирована нейробластома. В 1-ю группу (проходивших лечение с 1979 по 1996 г.) вошли 36 (36,4%) пациентов, во 2-ю (с 1997 по 2015 г.) - 63 (63,6%). Наиболее часто (46,5%) были отмечены неорганная забрюшинная локализация нейробластомы и поражение надпочечника (37,4%); табл. 8. Основными методами лечения нейробластомы всегда оставались химиолучевая терапия и оперативное вмешательство. По мере накопления данных об эффективности терапии нейробластомы происходила комбинация методов лечения, и послеоперационная химиотерапия была дополнена лучевой терапией, в результате чего число пациентов, которым были проведены предоперационная ПХТ, операция и послеоперационная химиолучевая терапия, увеличилось с 2% в 1-й группе до 15,2% во 2-й группе наблюдения (табл. 9). Только оперативное лечение нейробластомы было проведено 14 (14,1%) больным. Радикальной оказалась операция в 5 (5%) случаях у пациентов из 1-й группы и у 6 (6,1%) - 2-й. Число пациентов, которым оперативное лечение было дополнено химиолучевой терапией, в обоих группах оказалось практически одинаковым - 19,2 и 16,2% в 1 и 2-й группе соответственно. Одной из уникальных особенностей нейробластомы является возможность спонтанной регрессии опухоли. Подобный случай был отмечен у 1 (1%) пациента, включенного в исследование. Характеризуя состояние физического развития и наблюдаемую по мере роста ребенка патологию, следует отметить, что нарушения осанки, сколиоз, атрофия и гипотрофия мышц, гипоплазия тел позвонков, костных структур после воздействия лучевой терапии, остеопороз были отмечены у 12,1% пациентов. С 1996 г. меняются подходы в терапии злокачественных опухолей у детей: активно разрабатываются и внедряются тактики органосохраняющих операций, совершенствуются показания к лучевой терапии, что привело к снижению частоты отклонений со стороны опорно-двигательного аппарата до 4% у лиц, получавших лечение после 1996 г. (табл. 10). Частота регистрируемой сочетанной патологии (со стороны эндокринной, мочевыделительной и опорно-двигательной системы) по мере совершенствования лечебных подходов уменьшалась и составила 14 (14,1%) в 1-й группе и 11 (11,1%) - во 2-й. Наиболее частые изменения пищеварительной системы были представлены холециститами и холангитами - 5 (5,1%) пациентов. Следует отметить, что токсические поражения печени (органа, обладающего высокими адаптационными и репаративными возможностями) не были выявлены ни у одного пациента. Программы ПХТ, используемые в лечении опухолей торакоабдоминальной локализации, сопровождаются развитием аплазии кроветворения и требуют проведения сопроводительной терапии, центральное место в которой занимают алгоритмы ведения больных с фебрильной нейтропенией. Присоединение инфекционных осложнений у больных в постхимиотерапевтическом периоде требует назначения антибактериальных препаратов, что способствовало развитию дисбиоза с преобладанием грибковой флоры у 4 (4%) пациентов. Эндокринные нарушения, обусловленные терапией злокачественного новообразования в детском возрасте, выявлены у 6 (6,1%) человек и были представлены гипотиреозом, задержкой роста, нарушением менструальной функции, вторичной аменореей и бесплодием у девочек. У 4 (4%) больных, получивших лучевую терапию в дозе 12 Гр на область легких по поводу их метастатического поражения, были выявлены субклинические проявления гипотиреоза, в 2% отмечалась гипоплазия молочных желез. Из 324 лиц, включенных в исследование, у 78 (24%) проведено исследование показателей клеточного иммунитета. Снижение абсолютного числа зрелых Т- и В-лимфоцитов, а также их субпопуляций отмечено у 9 (11,5%) из 78 детей в сроки от 6 мес до 1 года после окончания терапии. В связи со снижением показателей иммунитета проведение профилактических прививок у данной когорты пациентов следует начинать через 6 мес после окончания противоопухолевого лечения. Наибольший интерес в оценке отдаленных последствий противоопухолевого лечения пациентов детского возраста вызывает вопрос изучения вторых опухолей у данной категории больных. По данным литературы, частота вторых злокачественных новообразований у лиц, излеченных в детстве от гемобластозов, составляет 3,1%, солидных опухолей - 2,5% [8]. Развитие вторых опухолей после окончания лечения первой опухоли было отмечено у 8 (2,5%) лиц. У 3 (0,9%) больных были диагностированы злокачественные опухоли и у 5 (1,6%) - доброкачественные. Сроки появления вторых опухолей широко варьировали и составили от 8 мес до 25 лет (в среднем 8,5 года) после окончания лечения первой опухоли. Вторые злокачественные опухоли были представлены раком молочной железы (2 случая) и остеосаркомой верхней челюсти (1 случай). Лечение вторых опухолей является большой проблемой в детской онкологии. Результаты терапии остаются неудовлетворительными. Резистентное течение и прогрессирование вторых опухолей в нашем исследовании было отмечено в 40% наблюдений. Вторые опухоли доброкачественной природы у лиц, в детстве получивших лечение по поводу злокачественной опухоли, развились у 5 (1,6%) пациентов: по 1 случаю доброкачественной опухоли брюшной полости, аденома подчелюстной области, остеомы поясничных позвонков и 2 случая фиброаденомы молочной железы. Весьма актуальным в изучении отдаленных последствий противоопухолевого лечения детей представляется анализ показателей здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей. Он был проведен в 23 семьях. В каждой из семей одному из родителей в детстве проводилось лечение по поводу злокачественной опухоли торакоабдоминальной локализации (табл. 11). Распределение родителей по полу составило 1:10 (мужчин было 2, женщин - 21). Среди злокачественных опухолей, по поводу которых один из родителей в детстве получал лечение, преобладали нефробластомы - 18 (78,3%). В 23 семьях родились 27 детей (мальчиков - 12 и девочек - 15). Несмотря на отягощенный анамнез, связанный с проведенным противоопухолевым лечением в детстве, показатели здоровья рожденных детей были высокими. Так, доношенным родился 21 (78%) ребенок, оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов у 20 (74%) детей. Осложнения течения перинатального периода отмечены у 9 (33%) детей. С одинаковой частотой (7,4%) встречались внутриутробная гипоксия и родовая травма. Детский церебральный паралич был диагностирован у 1 (3,7%) ребенка. Важно отметить, что частота перинатальных осложнений в наблюдаемой группе оказалась сопоставима с таковой в семьях, в которых родителям в детстве не проводилось лечение по поводу злокачественной опухоли. В течение всего периода наблюдения за состоянием здоровья детей практически здоровыми оказались 9 (33%) человек, что оказалось сопоставимым с официальными данными состояния здоровья детского населения России. Наибольший научный интерес представляет проблема развития злокачественных опухолей у потомства лиц, в детстве излеченных от онкопатологии. В нашем исследовании период наблюдения за состоянием здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей, составил от 1,5 мес до 15 лет. Злокачественные опухоли за это время развились у 2 детей, что составило 7,4% от всех родившихся детей в семьях, где один из родителей был в детстве излечен от злокачественного новообразования. В 1 (5,5%) случае была диагностирована нефробластома и у 1 (5,5%) ребенка - первичная нейроэктодермальная опухоль малого таза. Полученные нами данные позволили констатировать тот факт, что состояние здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных новообразований, вполне удовлетворительное. Отклонения и нарушения здоровья сопоставимы с таковыми в семьях с неотягощенным родительским онкологическим анамнезом. Тем не менее мониторинг состояния здоровья должен начинаться пренатально, продолжаться в период новорожденности и на каждом этапе развития ребенка. Таким образом, совершенствование подходов в лечении опухолей торакоабдоминальной локализации способствовало увеличению числа выздоровевших пациентов. Так, при нефробластоме с годами увеличивалось число больных, кому удавалось выполнить органосохраняющее лечение; уменьшалась СОД лучевой терапии, что способствовало уменьшению частоты скелетных нарушений с 11,5% в 1-й группе больных до 3,9% - во 2-й. С другой стороны, модификация и интенсификация режимов ПХТ, происходящие с годами, привели к увеличению частоты случаев сочетанной почечной патологии - с 5,3 до 21,5% и эндокринопатий - с 2,4 до 6,7% в 1 и 2-й группах соответственно. Тем не менее число условно здоровых лиц возросло с 5,3% в 1-й группе больных до 12% - во 2-й. У лиц, в детстве излеченных от опухолей печени, основные побочные отдаленные эффекты лечения были отмечены со стороны пищеварительной системы: хронические гастродуодениты и панкреатодуоденопатии встречались с одинаковой частотой - 25 и 16% в 1 и 2-й группах пациентов соответственно. Среди пациентов, излеченных от нейробластомы, в 12,1% случаев диагностирована патология опорно-двигательного аппарата, включая остеопороз. Сочетанная патология, характеризующаяся патологическими изменениями со стороны нескольких органов и систем, была выявлена у 14,1% пациентов 1-й группы. Вторые злокачественные опухоли у лиц, в детстве излеченных от опухолей торакоабдоминальной локализации, были диагностированы в 0,9% случаев, доброкачественные - в 1,6%. Сроки возникновения вторых опухолей составили от 8 мес до 25 лет. Состояние здоровья потомства в семьях, где один из родителей в детстве был излечен от злокачественной опухоли торакоабдоминальной локализации, оказалось сопоставимым с таковым в семьях без отягощенного онкологического анамнеза у родителей. Доношенными родились 78% детей, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Следовательно, изучение катамнеза лиц, в детстве излеченных от опухолей торакоабдоминальной локализации, позволяет прогнозировать возможные осложнения и разрабатывать индивидуальную реабилитацию пациентов. Полученные данные позволят сформировать персонифицированные программы наблюдения и определить круг смежных специалистов, наблюдение которых показано пациентам, излеченным в детстве от опухолей торакоабдоминальной локализации. Кроме того, с учетом отдаленных результатов лечения возможно дальнейшее совершенствование комплексных подходов в лечении данной гетерогенной группы опухолей. Результаты, представленные для печати, являются итогом научного исследования, выполненного в учреждении в рамках госзадания по науке.

About the authors

S N Mikhailova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: astra-sn@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

G E Zaeva

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T F Gavrilenko

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Yu V Sinyagina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A P Kazantsev

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files