Modern ultrasound technologies in monitoring the effectiveness of chemotherapy for cervical cancer

Full Text

Введение Несмотря на ощутимые успехи внедренных профилактических мероприятий, современных методов диагностики и лечения, рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остается одной из важнейших медицинских и социальных проблем во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется более 500 тыс. новых больных и более 250 тыс. смертей. РШМ в России занимает 5-е место в структуре общей заболеваемости женщин (5,3% из всех злокачественных новообразований) [1]. Абсолютное число пациенток с впервые установленным диагнозом РМШ к 2017 г. в сравнении с 2007 г. увеличилось от 13,4 тыс. до 17,5 тыс. «Грубый» показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в 2007 г. составил 17,6 человека, в 2017 г. - 22,3 человека, с 2007 по 2017 г. прирост составил 25,81% [2]. По данным Е.М. Аксель и соавт., в 2016 г. в возрастной группе 15-39 лет заболеваемость была максимальной (21,0%) по сравнению с другими возрастными группами. При этом в возрасте 30-39 лет РШМ стал основной причиной гибели женщин от злокачественных новообразований [1, 3]. Вместе с тем увеличивается показатель запущенности заболевания. Согласно данным А.Д. Каприна и соавт. удельный вес больных с опухолевым процессом от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РШМ I-II стадии в России в 2018 г. составил 66,0%, III-IV стадии - 32,6% [3, 4]. В 2018 г. летальность на первом году с момента установления диагноза - 13,8% [4]. Пятилетняя выживаемость пациенток РШМ I стадии составляет 76-97,5%, II - 48-75%, III - 17-27%, IV - 9-12% [5]. Совершенствование существующих и разработка новых вариантов диагностики и лечения распространенных стадий РШМ является актуальной проблемой современной онкологии [6]. Неоадъювантная химиотерапия в лечении РШМ В соответствии со стандартами лечения распространенного РШМ используют оперативное лечение и лучевую терапию (ЛТ) в различных модификациях [7]. С начала 1970-х годов все большее значение в комплексном лечении приобретает химиотерапия [8, 9]. Согласно практическим рекомендациям 2018 г. при IВ2-IIА2 стадиях одним из вариантов лечения является неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с последующей операцией или химиолучевая терапия (ХЛТ) [7]. НАХТ позволяет уменьшить объем опухоли, что способствует достижению ее оптимальной резектабельности, повышает абластичность операции. Кроме того, она дает возможность за счет подавления микрометастазирования улучшить выживаемость [10]. Проведенные исследования в 1994 г. показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Также отмечено, что цитостатики уменьшают количество опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевому воздействию клеток. Уменьшение объема опухоли за счет предшествующей ХТ может привести к росту эффективности ЛТ и способствовать повышению возможности хирургического удаления опухоли со значительным снижением риска интраоперационной диссеминации опухолевыми клетками [7, 11]. Роль серошкального ультразвукового исследования в оценке НАХТ В последние годы в литературе все больше исследований, посвященных раннему выявлению и прогнозированию терапевтического ответа на химиотерапию при РШМ, что необходимо для своевременной коррекции лечения. Комплексная ультразвуковая диагностика (УЗД) является самым доступным и безопасным методом визуализации при первичной диагностике, обладая рядом важных технологий, позволяющих максимально объективно визуализировать опухолевый очаг шейки матки (ШМ), его структуру, конфигурацию, распространенность, особенности кровотока и получить своевременную информацию также и о регрессе опухоли. Эти данные имеют ценность при оценке клинической ситуации и динамическом наблюдении для решения вопроса о тактике дальнейшего лечения [6, 12, 13]. Согласно данным Д.Н. Ворговой (2009 г.) в исследовании, включающем 173 пациентки с РШМ в процессе сочетанной ЛТ, ХЛТ и ХЛТ с локальной гипертермией при комплексном ультразвуковом мониторинге, оценивалась эффективность лечения. Критериями прогрессирования РШМ, свидетельствующими о неэффективности проводимого лечения, являлись: увеличение объема ШМ, появление гипоэхогенных очагов, нечетких, неровных или бугристых контуров ШМ, увеличение степени васкуляризации, систолической, диастолической и средней скорости кровотока в сосудах, уменьшение индекса резистивности и пульсационного индекса в сосудах ШМ [14]. Л.А. Ашрафян и соавт. (2015 г.) при обследовании 199 пациенток с диагнозом РШМ [IIB стадия (T2bN0M0) - 60 пациенток, IIIA (T3aN0M0) - 4, IIIB (Т2bN1M0, Т3аN1M0, Т3bN01M0) - 135] в процессе НАХТ при комплексной УЗД уже после первого курса ХТ отметили уменьшение объема опухоли на 40%, после второго - более чем на 50%, что свидетельствовало о достаточно высокой чувствительности опухоли к данному виду терапии. Полный регресс опухоли, так же как и прогрессирование заболевания, после 2 курсов НАХТ не зафиксировали ни в одном наблюдении. У всех пациенток оценили характер кровотока в динамике по данным энергетического допплеровского картирования. Внутриопухолевый кровоток визуализировался в 100% случаев и характеризовался наличием большого количества хаотично расположенных с различной степенью интенсивности окраски цветовых локусов как в центре, так и по периферии опухоли (синдром «пылающего костра»). В процессе НАХТ практически у всех пациенток зарегистрировали уменьшение количества цветовых локусов и трансформацию характера кровотока в виде увеличения индекса резистентности и уменьшения скорости кровотока. При спектральной допплерографии отметили достоверное снижение максимальной систолической скорости в восходящей и нисходящей маточных артериях [6]. Современные технологии УЗД в оценке эффективности НАХТ В связи с внедрением новых технологий сегодня наблюдается значительное расширение возможностей УЗД в онкологии в целом. Наиболее перспективными из них являются ультразвуковая эластография (ЭГ) и контрастно-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ). Несмотря на большое внимание исследователей, возможности ЭГ в диагностике РШМ изучены недостаточно. Эта методика позволяет в значительной степени объективизировать и детализировать данные о плотности и эластичности тканей. В основе ЭГ лежит различие эластичных характеристик новообразований и неизмененных тканей. При этом отсутствие эластичности и повышенная жесткость новообразования рассматриваются как показатели его злокачественности [15]. Согласно предложенной В.Е. Гажоновой и соавт. классификации соноэластографии в гинекологии к 1-му типу отнесены трехцветное картирование при простых кистах различных локализаций; ко 2-му - все эластичные структуры, картирующиеся преимущественно зеленым цветом; к 3-му - структуры, в которых в равной степени встречались и плотные, и эластичные участки, картирующиеся синим и зеленым цветами; к 4-му - структуры высокой плотности или жесткие - синего цвета [16]. O. Bakay и соавт. (2015 г.) использовали ЭГ для первичной диагностики РШМ. Исследование включало 87 пациенток с патологией ШМ (66 из них со злокачественными образованиями) и 30 - без патологии (контрольная группа). При неизмененной ШМ преобладали эластичные типы эластограмм, в то время как злокачественные опухоли характеризовались жесткими типами эластограмм. По результатам исследования данная методика повышает информативность метода в определении глубины инвазии опухоли, степени распространения на стенку влагалища и тело матки [15]. R. Lu и соавт. в 2014 г. провели исследование 84 пациенток (40 - с доброкачественными заболеваниями и 44 - злокачественными) с целью оценки роли трансвагинальной ЭГ (ТВЭГ) в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований ШМ. Они оценивали показатель эластичности и коэффициент жесткости (КЖ). Исследование показало, что чувствительность, специфичность, точность показателя эластичности составили 81,8, 85,0, 83,3, 85,7 и 81,0% соответственно, в то время как данные показатели КЖ были равны 90,9, 90,0, 90,5, 90,9 и 90,0% соответственно. Значения КЖ злокачественных поражений были намного выше (диапазон 4,85-8,91), чем при доброкачественных поражениях (диапазон 0,62-4,50). Исследователи отмечали, что показатель эластичности дает субъективную оценку, в то время как КЖ является количественным показателем. Ложноположительные заключения авторы объясняли случаями с шеечными лейомиомами с кальцинатами, при которых показатели КЖ были высокими. Ложноотрицательные ошибочные заключения обусловлены, по их мнению, гемморагическим некрозом и кистозными включениями. В описанных случаях ТВЭГ является неинформативной для дифференциальной диагностики доброкачетвенных и злокачественных образований ШМ [17]. L. Sun и соавт. (2012 г.) при исследовании 110 пациенток установили, что ТВЭГ - информативный метод в оценке глубины инвазии при первичной диагностике РШМ. КЖ злокачественных опухолей был значительно выше, чем при доброкачественной патологии (8,19±5,66 против 2,81±2,24; p<0,01) [18]. X. Ma и соавт. (2017 г.) также отмечают эффективность ТВЭГ в оценке параметральной инвазии РШМ. Проведен сравнительный анализ между ЭГ и магнитно-резонансной томографией (МРТ) данных 52 пациенток в оценке параметральной инвазии РШМ. МРТ и ТВЭГ имели чувствительность 72,73%; уровень специфичности - 82,14% для МРТ и 78,57% для ТВЭГ, диагностическая точность - 79,49 и 76,92% соответственно. Данный анализ не выявил статистически значимых различий между диагностической эффективностью МРТ и ТЭГ при оценке параметральной инвазии [19]. Интересные данные получены S. Mabuchi и соавт. (2015 г.) при обследовании 14 пациенток. Они сделали вывод о том, что ТВЭГ позволяет адекватно оценить эффективность ХЛТ и ЛТ, что дает возможность своевременно адаптировать лечение у больных РШМ. При первичном обследовании КЖ опухоли ШМ (среднее значение 3,8) был значительно выше, чем в неизмененной ткани ШМ (среднее значение 1,1; р<0,01). В ходе лечения КЖ в проекции опухоли снизился до нормальных показателей стромы ШМ. Авторы отметили, что снижению КЖ предшествовало уменьшение объема опухоли [20]. В.С. Кряжева и соавт. (2018 г.) использовали соноэластографию в оценке эффективности ЛТ у 96 пациенток с диагнозом РШМ. Они установили, что характерным признаком эффективного лечения является наличие IV эластотипа с равномерным картированием стромы ШМ и миометрия. Согласно их данным значения КЖ в неизмененной ШМ и миометрии не различались и варьировали в диапазоне от 0,7 до 1,7, но при наличии опухоли в ШМ КЖ становился выше в 4-5 раз, и среднее его значение составляло 5,9±0,8. Однако уже через 3 мес после лечения КЖ снижался до 3,6±0,3, а через 6 мес - до 2,0±0,3. Постепенное снижение в течение 1 года после лечения было до 1,0±0,1 [21]. Y. Xu и соавт. (2017 г.) оценили роль ТВЭГ при мониторинге эффективности ХЛТ у 47 пациентов с диагнозом РШМ. Исследование проводили до лечения, в процессе и после, результаты сравнивали с данными МРТ. До лечения КЖ был равен 3,92-4,14, у пациентов с полным и частичным регрессом опухоли отмечено его значительное снижение вплоть до нормальных значений для стромы ШМ [22]. Количественные и качественные показатели ЭГ могут служить надежным маркером эффективности терапии РШМ. Показатели КЖ у специалистов разнятся, однако его постепенное снижение может свидетельствовать о положительной динамике лечения. Таким образом, из литературных источников следует, что ТВЭГ является пока малоизученным, но серьезным дополнением к стандартным методикам при мониторинге эффективности лечения РШМ и по информативности не уступает МРТ. Другая дополнительная ультразвуковая технология, которая заслуживает внимания и изучения, - КУУЗИ, оно завоевало признание среди специалистов и получило одобрение для клинического применения более чем в 50 странах мира. Данный метод является инновационным в России. Интенсивное научное развитие и практическое применение началось только с 2014 г., когда был зарегистрирован первый эхоконтрастный препарат Соновью (Sonovue). Соновью является инертным веществом и не имеет фармакологического действия, его физический эффект заключается во взаимодействии микропузырьков с ультразвуковыми волнами, что приводит к появлению эхосигнала (контрастное усиление). При использовании традиционной технологии УЗИ удается достичь 1000-кратного усиления. Ультразвуковой аппарат позволяет обнаружить особый эхосигнал от микропузырьков и отличить его от линейного сигнала тканей. Микропузырьки перемещаются в организме посредством кровотока. Выведение происходит через легкие, полное выведение осуществляется с выдыхаемым воздухом через 15 мин после введения. Большая плотность микрососудов в ткани приводит к высокой интенсивности контрастного усиления. Динамика притока и оттока контрастного вещества (wash-in и wash-out) позволяет оценить микрососудистый кровоток в паренхиме органов. Новообразования в различных органах характеризуются спецификой неоангиогенеза и изменениями микрососудистого русла, а вместе с ними меняются и характеристики wash-in и wash-out. Оценка этих параметров является основой для дифференцирования выявляемых новообразований [23-25]. Помимо субъективной оценки существуют количественные показатели, характеризующие кровоток, они могут быть использованы для регистрации динамики со стороны патологических процессов в сравнении с неизмененными тканями. К таким показателям относятся: пиковая интенсивность (peak intensity, PI), площадь под кривой (area under the curve, AUC), площадь под кривой поступления препарата (area under the wash-in, AUWI), площадь под кривой вымывания препарата (area under the wash-out, AUWO), время пиковой интенсивности (time to peak intensity, TPI), наклон кривой, отражающей выведение препарата (slope of the wash-in, SWI), время транзита контраста (mean transit time, MTT) и максимальная интенсивность (IMAX), время нарастания (RT), время до пика (TTP) и среднее время прохождения (MTT). С учетом особенностей ультразвукового оборудования разных производителей определяют те или иные количественные характеристики контрастного усиления [23]. Европейская федерация сообществ по ультразвуку в медицине и биологии (EFSUMB) выпускает Рекомендации по использованию контраста в эхографии с 2004 г. при исследовании печени, которые основаны на всестороннем обзоре литературы, в том числе и на результатах потенциальных клинических исследований. Они предназначены для создания на международной основе стандартных протоколов по применению и назначению КУУЗИ при исследованиях печени. Появляются новые публикации, касающиеся применения КУУЗИ при очаговых поражениях печени, почек, поджелудочной железы, закрытых травм живота, новообразований молочной железы, щитовидной железы и т.д. [26-35]. По мнению исследователей, эта методика не уступает в информативности компьютерной томографии и МРТ при оценке очаговых поражений печени, более того, обладает рядом преимуществ: отсутствие лучевой нагрузки, нефротоксичности, получение информации в режиме реального времени, относительно низкая стоимость и простота в применении [26, 27]. Роль ультразвукового метода с контрастным усилением в онкогинекологии к настоящему времени четко не определена, этот вопрос исследователи продолжают активно изучать. Если к 2011 г. не было четких данных в рекомендациях EFSUMB, свидетельствующих о его эффективности для данных локализаций, то за последние 8 лет появилось большое количество новых публикаций, основанных на большом клиническом материале, которые свидетельствуют о целесообразности применения этой дополнительной методики в различных областях онкогинекологии [36-39]. A. Testa и соавт. (2005 г.) и Lieng M. и соавт. (2008 г.) отмечают, что КУУЗИ не превосходит данные традиционной эхографии в В-режиме при исследовании больных с внутриматочными полипами, гиперплазией и раком эндометрия, в том числе и в оценке глубины инвазии опухоли в миометрий [36, 37]. P. Shi и соавт (2009 г.), Y. Liu и соавт. (2016 г.) также доказали высокую информативность КУУЗИ в диагностике опухолей тела матки, в частности в дифференциальной диагностике [38, 39]. Согласно исследованиям последних лет и проведенному метаанализу 2015 г. КУУЗИ может стать эффективной вспомогательной методикой в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, обобщенная чувствительность, специфичность и диагностическая точность составили 89, 91 и 91,7% соответственно [40-42]. За последние 5 лет наблюдается стремительное развитие КУУЗИ в диагностике РШМ. L. Lixia и соавт. (2016 г.) считают, что КУУЗИ эффективно повышает диагностическую чувствительность и специфичность в предоперационной и поэтапной диагностике, в частности выявлении РШМ на ранних стадиях. Авторы провели исследование с целью сравнения серошкального УЗИ и КУУЗИ у 126 пациенток с РШМ с оценкой размеров опухоли и степенью ее распространенности, в то время как при III и IV стадии РШМ между КУУЗИ и обычным УЗИ существенной разницы не отмечено (p>0,05). Частота выявления РШМ I (85,18%) и II (92,98%) стадии, а также общий уровень обнаружения (93,65%) при КУУЗИ (p<0,05) значительно превосходили показатели I (0,00%) и II стадии (36,84%) и общий уровень обнаружения (50,00%) при нативном УЗИ, в то время как при III и IV стадиях РШМ между КУУЗИ и обычным УЗИ существенной разницы не было (p>0,05) [43]. W. Zheng и соавт. (2016 г.) провели исследование 60 гистологически подтвержденных случаев РШМ с целью оценки особенностей ангиогенеза опухоли. В результате КУУЗИ у всех опухолей наблюдались быстрое контрастное усиление в артериальную фазу и снижение эхогенности во время венозной фазы по мере вымывания констрастного вещества в сранении с неизмененным миометрием. Опухоли имели более высокую IMAX и более короткое время пиковой интенсивности (p<0,001), чем в контрольных областях, визуализация самой структуры РШМ значительно улучшилась. Авторы показали, что количественные показатели, полученные при КУУЗИ, могут дать дополнительную характеристику кровоснабжения опухоли, зафиксировать изменения в ней в процессе терапии, тем самым предоставить прогностическую информацию в выборе тактики лечения и своевременной оценке его эффективности [44]. K. Pálsdóttir и соавт. в 2018 г. [45] при обследовании 49 пациенток с РШМ и 21 здоровой женщины (контрольная группа) проводили количественную и качественную оценку результатов КУУЗИ и пришли к выводу, что КУУЗИ улучшает качество исследования и позволяет визуализировать опухоли на ранних стадиях. При обследовании 108 пациенток с диагнозом РШМ W. Zheng и соавт. (2018 г.) показали, что результаты КУУЗИ сопоставимы с данными МРТ для определения размеров опухоли, оценки локальной инвазии, распространения на тело матки, влагалище, параметрий и соседние органы [46]. Ряд исследований посвящены значению КУУЗИ в оценке эффективности химиотерапии. С. Peng и соавт. (2016 г.) обследовали 38 пациенток РШМ со стадиями IB2 или IIA до и после одного курса НАХТ. В результате они установили, что количественный анализ КУУЗИ может выявить изменения в перфузии опухоли после НАХТ, более того, они предполагают, что изменения количественных показателей перфузии опухоли предшествуют изменениям размера на ранних этапах НАХТ. IMAX может стать ценным прогностическим показателем эффективности лечения [47]. X. Zhang и соавт. (2013 г.), выполняя КУУЗИ до и через 2 нед после ХТ 42 пациенткам РШМ, пришли к выводу, что характер перфузии РШМ, оцененный количественными показателями КУУЗИ, отражает терапевтический эффект, в связи с чем данный метод можно использовать для оценки эффективности ХТ. Авторами приводится высокая достоверность полученных результатов (р>0,05) [48]. В 2017 г. EFSUMB опубликованы новые рекомендации КУУЗИ для непеченочных локализаций, где показано, что методика дает некоторую дополнительную информацию в диагностике рака эндометрия и дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей яичников. Однако эффективность метода в диагностике опухолей матки и яичников не доказана, в связи с чем показаний для его использования нет [49]. Заключение Активное использование комплексной УЗД с применением инновационных технологий может позволить расширить диагностические возможности метода в оценке эффективности ХТ при РШМ.

About the authors

Zalina R-B Musaeva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Republican Oncology Center

Email: zalina_9373.doctor@mail.ru
Graduate Student Moscow, Russia

Marina A Chekalova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Andrei A Mesheryakov

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files