THE MEDICAMENTAL TREATMENT OF GLAUCOMA IN THE PATIENTS PRESENTING WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Full Text

Местное применение препаратов в виде инстилляций -основной метод медикаментозного лечения большинства глазных заболеваний [4]. Такой привычный для офтальмологов метод позволяет быстро достигнуть высокой концентрации фармакологического средства в водянистой влаге, используя значительно меньшие дозировки, чем при системном применении. Ежедневное, долгосрочное или пожизненное использование местных лекарственных средств (ЛС) (иногда нескольких), часто оказывающих системное воздействие, обязательно должно быть рассмотрено с точки зрения безопасности. Исследования показывают, что в момент моргания значительная (по оценке J.W. Shell, до 80%) порция инстиллиро-ванного в конъюнктивальную полость препарата поступает в слезно-носовой канал, становясь доступной для системной абсорбции [4, 61]. Всасываясь через богато васкуляризированную слизистую оболочку носоглотки, ЛС попадает непосредственно в системный кровоток, минуя при этом первое прохождение через печеночный барьер, что приводит к высокой концентрации неметаболизированного препарата в плазме крови [49]. В такой ситуации даже относительно небольшие дозировки местно применяемого ЛС могут вызывать значительные неблагоприятные системные побочные эффекты даже со смертельным исходом. Это особенно актуально при глаукоме. Распространенность глаукомы с возрастом увеличивается [7, 8], как и распространенность многочисленных сопутствующих заболеваний, которые могут не только влиять на патологический процесс, но и приводить к ограничениям в медикаментозном лечении из-за возможности системного взаимодействия, вызывающего нежелательные побочные эффекты и токсичность [2, 35, 68]. Большинство глаукомных пациентов, будучи людьми пожилого возраста, могут иметь несколько системных заболеваний. К числу таких заболеваний бесспорно относится хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). ХОБЛ, являясь одной из центральных проблем пульмонологии, характеризу ется неуклонным прогрессированием и нарастающими явлениями дыхательной недостаточности. Каскад нарушений, приводящих к дыхательной недостаточности, реализуется через развивающуюся при ХОБЛ бронхиальную обструкцию, в основе которой лежат воспаление и отек слизистой оболочки бронхов, скопление в их просвете густого вязкого секрета, сокращение гладких мышц бронхов (бронхоспазм), утрата эластической тяги легочной ткани, фиброз и ремоделирование бронхов [10, 12-14]. Мы предприняли попытку анализа литературных данных о воздействии ЛС, применяемых в лечении глаукомы, на респираторные функции пациента. В большинстве случаев лечение больных глаукомой начинают с местной гипотензивной терапии. Цель медикаментозной терапии - сохранить зрительные функции и качество жизни путем снижения внутриглазного давления (ВГД) до уровня, который, как ожидается, может предотвратить дальнейшее глаукомное повреждение или максимально замедлить его прогрессирование [7, 8]. Поскольку многие антиглаукомные ЛС в результате системной абсорбции воздействуют на симпатическую и парасимпатическую нервную систему пациента, они могут вызывать респираторные токсические эффекты [27, 36]. Исследования показывают, что частота побочных эффектов гипотензивных препаратов достаточно высока и недооценивается как офтальмологами, так и пациентами, которые могут не связывать ухудшение общего состояния с применением глазных капель и не сообщать врачу о тревожных симптомах [18, 30, 36]. Лечащему врачу следует учитывать, что побочные эффекты гипотензивных средств могут возникать сразу при назначении, но могут развиваться и гораздо позже в течение месяцев и даже лет после кумуляции определенного количества препарата. Это требует тщательного мониторинга даже тех больных, у которых изначально побочные эффекты не наблюдались [2, 16, 30]. В настоящее время существует 5 главных классов гипотензивных препаратов с различной эффективностью и побочными 54 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2012 действиями: парасимпатомиметики, β-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, α-агонисты и аналоги простагланди-нов. До введения β-адреноблокаторов в 1978 г. в клиническую практику только 3 класса препаратов были доступны для снижения ВГД. Среди них, местные миотики, эпинефрин и его аналоги, системные ингибиторы карбоангидразы имели значительные ограничения, в том числе из-за местных и системных побочных реакций [2, 55, 64]. Так, пилокарпин, при приемлемой эффективности, низкой стоимости и наибольшем опыте применения (с 1875 г.), требует частых инстилляций и вызывает выраженные местные и ряд системных эффектов. Учитывая влияние холиномиметиков на бронхиальную секрецию и гладкую мускулатуру бронхов, авторы публикаций имеется предостерегают относительно применения пилокарпина у пациентов с бронхолегочными заболеваниями из-за возможности развития отека легких и бронхоспазма [2, 4, 9, 21, 26, 53, 62, 79]. В наши дни миотики в лечении глаукомы используют скорее как исключение в экономически развитых странах, но по-прежнему широко назначают там, где у пациентов нет широкого доступа к современным гипотензивным средствам. Системные ингибиторы карбоангидразы, история которых восходит к 1954 г., характеризуются значительным гипотензивным эффектом, но и множественными серьезными побочными действиями. По мнению E.R. Block и R.A. Rostand (1978), офтальмолог должен учитывать возможность осложнений у больных при сочетании ХОБЛ легких и глаукомы [19]. У пациентов с нарушением газообмена на фоне ХОБЛ физиологическая гипервентиляция, вызванная метаболическим ацидозом вследствие приема ацетазоламида, может привести к прогрессированию дыхательной недостаточности. Сочетание дыхательного ацидоза при повышенном напряжении двуокиси углерода в плазме с метаболическим ацидозом может способствовать неконтролируемому падению рН плазмы крови с тяжелыми последствиями. Местные ингибиторы карбоангидразы (дорзоламид, брин-золамид), появившиеся через 40 лет после ацетазоламида, существенно уступают по своему гипотензивному действию пе-роральным препаратам, однако дают значительно меньше системных эффектов [1]. До сих пор не установлена прямая связь между применением местных ингибиторов карбоангидразы и развитием тех или иных побочных реакций. В частности при анализе литературы мы не встретили сообщения о неблагоприятных явлениях терапии дорзоламидом или бринзоламидом у больных с бронхолегочными заболеваниями. Системные ингибиторы карбоангидразы в наши дни в основном применяются короткими курсами для купирования острого приступа глаукомы и в составе комплексной терапии. Местные ингибиторы карбоангидразы, уступая по гипотензивной эффективности аналогам простагландинов, относятся в настоящее время к препаратам второго выбора и используются в качестве средств монотерапии при противопоказаниях к применению других средств, а также в комбинированной терапии [7, 9]. Внедрение в клиническую практику в конце 70-х годов прошлого века β-адренергических антагонистов (β-адреноблокаторов) открыло новую целую эру в медикаментозном лечении глаукомы. Обладая эффективностью при большинстве видов глаукомы и оказывая минимальные по сравнению с миотиками и аналогами адреналина глазными, а по сравнению с ацетазоламидом системные побочные действия, β-адреноблокаторы стали наиболее часто назначаемыми в большинстве стран гипотензивными препаратами. Вплоть до начала XXI века этот класс препаратов был краеугольным камнем местной гипотензивной терапии глаукомы. Появившиеся сравнительно недавно аналоги простагландинов, в значительной мере заменили β-адреноблокаторы в качестве средств первого выбора, но тимолол и его аналоги остаются распространенной альтернативой в качестве средств монотерапии и популярного выбора для дополнительной терапии. По данным В.Н. Алексеева (2007), в нашей стране β-адреноблокаторы получают более 60% пациентов [7, 16, 72]. Гипотензивная эффективность β-адреноблокаторов, хотя и уступает таковой простагландинов, бесспорна и сегодня [70]. Однако энтузиазм относительно применения тимолола и его аналогов существенно снизился из-за потенциально негативных системных побочных действий. Длительное и повсеместное применение местных β-адреноблокаторов позволило выявить возможность многочисленных и иногда тяжелых легочных, сердечных, метаболических осложнений, изначально считавшихся минимальными и маловероятными. Механизм гипотензивного действия тимолола и его аналогов связан с блокадой β-адренорецепторов цилиарного тела, в результате чего уменьшается симпатическая стимуляция цилиарного тела и продукция водянистой влаги. Большинство β-адреноблокаторов являются антагонистами β1- и β2-рецепторов. Воздействие на эти 2 подтипа рецепторов, расположенных в сердечно-сосудистой и легочной ткани, представляет наибольший интерес с точки зрения безопасности применения препаратов. β1^^κπ^ι преимущественно находится в сердце. Стимуляция β1-рецепторов повышает частоту сердечных сокращений, сократимость миокарда и атриовентрикулярную проводимость. β2^^ΓΓΚ^ι расположены в мышцах бронхов, кровеносных сосудах и матке. Стимуляция β2-рецепторов вызывает расширение бронхов и сосудов. β-Адренергические антагонисты - конкурентные ингибиторы β-адренорецепторов - подразделяются на селективные или неселективные. Неселективные антагонисты ингибируют β1 и β2 рецепторы, в то время как селективные подавляют преимущественно только 1 подтип рецепторов. Эта избирательность относительна: при высоких концентрациях селективные β-адреноблокаторы подавляют другие β-рецепторы. В офтальмологии применяют β-адреноблокаторы неселективные, за исключением бетаксолола, преимущественно воздействующего на β1 рецепторы [4, 5]. Неселективные β-адреноблокаторы снижают ВГД в среднем на 20-25% [7, 9]. Активность этих препаратов в снижении ВГД опосредована их действием на β2-рецепторы. Бетаксолол, являясь селективным антагонистом для β1-рецепторов, снижает ВГД на 15-20%. По мнению M.L. Vuori и соавт., бетаксолол может снижать ВГД благодаря достижению высокой концентрации в водянистой влаге и воздействию на β2 рецепторы [73-76]. В настоящее время накоплены обширные данные литературы по вопросу об эффективности и безопасности системных β-адреноблокаторов, необходимых для лечения кардиоваскулярной патологии у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ. Если у больных имеются признаки обратимой обструкции дыхательных путей, β-адреноблокаторы с высокой степенью вероятности будут давать эффекты бронхоконстрикции, повышать реактивность воздухоносных путей и, более того, содействовать развитию резистентности к действию агонистов β-рецепторов, т. е. препятствовать лечебному действию ингаляционных и пероральных симпа-томиметиков. Несмотря на то что эти препараты имеют разную селективность по отношению к β1-адренорецепторам, ни один из них не может расцениваться как абсолютно безопасный [6, 11]. Для изучения влияния селективных β-адреноблокаторов на дыхательную функцию пациентов с астмой и ХОБЛ S. Salpeter, T. Ormiston, E. Salpeter провели метаанализ, в который были включены данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных слепым методом с 1966 по 2000 г. [56]. Были проанализированы данные по однократному или более длительному применению кардиоселективных β-адреноблокаторов, их влиянию на форсированную жизненную емкость за 1 с, симптоматику и необходимость использования ингаляционных короткодействующих агонистов β-рецепторов. Таким образом, анализу было подвергнуто 19 исследований, которые предусматривали однократный прием β-адреноблокаторов и 10 исследований, в которых указанную группу ЛС применяли длительно. Отмечено снижение объема форсированного выдоха за 1 с на 7,9%, однако наблюдали хороший ответ на прием бронхорасширяющих препаратов - более 13%. В результате метаанализа был сделан вывод, что кардиоселектив-ные β-адреноблокаторы, продемонстрировавшие эффективность в лечении ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, могут применяться у больных с легкой и умеренной степенью обратимой бронхообструкции. У больных этой группы кардиоселективные β-адреноблокаторы не приводят к заметному ухудшению вентиляционной функции в краткосрочной перспективе. Однако этот вывод не относится к пациентам с более тяжелым течением и с превалированием необратимого компонента бронхообструкции. Не оценивали также влияние препаратов на частоту и тяжесть обострений. Большое внимание уделено в литературе анализу побочных эффектов и рекомендациям в отношении безопасности β-адреноблокаторов, применяемых в виде глазных капель для лечения глаукомы [2, 23, 65, 66, 71]. 55 Российская педиатрическая офтальмология, №1, 2012 В клинические испытания, предшествовавшие одобрению ти-молола, не включали пациентов с болезнями легких. В утвержденной Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) инструкции содержалось предостережение относительно применения тимолола в этой группе пациентов, но указанным мерам предосторожности не было уделено должное внимание. Только после широкого распространения препарата стали анализировать его легочные осложнения [42, 60]. За первые 8 лет применения тимолола в США 12 смертельных исходов было связано с респираторными побочными эффектами β-адреноблокаторов, причем более 50% этих пациентов имели в анамнезе легочные заболевания [44]. В 1983 г. D.S. Prince и N.H. Carliner сообщили о случае остановки дыхания через 30 мин после первой дозы 0,5% раствора тимолола у 67-летнего пациента со стабильной ХОБЛ [52]. Норвежские исследователи H.A. Nygaard, и G. Havding (1997), анализируя данные о побочных эффектах местного применения β-адреноблокаторов, сообщили о четырех зарегистрированных с 1986 по 1995 г. случаях тяжелых респираторных осложнений, три из которых были со смертельным исходом [47]. В опубликованных работах сообщается о том, что местное применение неселективных β-адреноблокаторов у пациентов с обструктивными заболеваниями легких может уменьшать объем форсированного выдоха и форсированную жизненную емкость, вызывать бронхоспазм и обострение процесса у ранее компенсированных пациентов. J. Avorn и соавт. (1993), исследовав большую группу пациентов, получающих терапию бронходилататора-ми, обнаружили, что тем из них, кто применял тимолол, в 47% случаев потребовалось дополнительное лечение бронхолитиками [15]. Хотя в большинстве случаев негативное воздействие неселективных β-адреноблокаторов на легочные функции прекращается после отмены препаратов, этот эффект не всегда полностью обратим [34]. Поскольку побочное действие β-блокаторов на легочную систему связано с блокадой β2-рецепторов, бетаксолол, являясь селективным β1-блокатором, имеет лучший профиль респираторной безопасности. В маскированном перекрестном исследовании R.B. Schoene и соавт. (1984) бетаксолол в отличие от тимолола не вызывал уменьшение объема форсированного выдоха [59]. Как показало исследование, проведенное P. Diggorry и соавт. (1993) в группе асимптомных пожилых пациентов, легочная функция улучшалась, когда неселективные β-адреноблокаторы меняли на бетаксолол [31]. В ряде исследований продемонстрировано успешное применение бетаксолола у пациентов с болезнями легких [48, 69, 78]. Однако есть и доказательства возникновения побочных респираторных эффектов, связанных с использованием селективных β-адреноблокаторов [17, 37, 45]. Таким образом, неблагоприятные реакции со стороны респираторной системы при применении бетаксолола встречаются значительно реже, но полностью не исключены, особенно у пожилых пациентов, так как этот препарат все же оказывает некоторое влияние на β2-рецепторы [5, 57, 58]. Особую озабоченность вызывает назначение β-адрено-блокаторов пожилым пациентам, которые часто имеют асим-птомные или недиагностированные легочные заболевания. В ряде исследований показано, что бронхоспазм как побочное действие β-блокаторов может возникать у пожилых людей с латентно протекающей и недиагностированной обструкцией дыхательных путей. При этом ухудшение легочных функций может протекать бессимптомно, не быть связанным с назначением глазных капель и клинически проявляться только при присоединении тяжелых инфекционных осложнений (пневмоний) [20, 23-25, 28, 29, 31, 32, 54, 63]. В историческом когортном исследовании J.F. Kirwan и соавт. была определена частота обструкции дыхательных путей у пациентов, не имеющих в анамнезе легочные заболевания, на фоне лечения местными β-адреноблокаторами за период 1993-1997 гг. Как неселективные, так и селективные β-адреноблокаторы в исследованной когорте продемонстрировали повышенный риск обструкции дыхательных путей [43]. Авторы приведенных исследований приходят к выводу о том, что длительную терапию β-адреноблокаторами следует проводить с осторожностью у пожилых людей, и не только перед назначением, но и в процессе лечения β-адреноблокаторами, как неселективными, так и се лективными, необходим мониторинг артериального давления, электрокардиограммы и показателей спирометрии. Пациенты должны быть проинформированы о возможности респираторных осложнений, о целесообразности окклюзии слезных точек для уменьшения системного воздействия и об альтернативных методах лечения. За последние годы произошел сдвиг в выборе медикаментозной терапии глаукомы. Производные простагландинов (би-матопрост, латанопрост, травопрост, тафлопрост) заняли место β-адреноблокаторов в качестве препаратов первого выбора. В том, что этот класс препаратов в настоящее время стал «золотым стандартом» медикаментозного лечения глаукомы, сыграли роль не только эффективное снижение ВГД и удобный режим дозирования, но и отсутствие значимых системных побочных эффектов [3, 22, 40, 46, 67]. Наиболее вероятной причиной отсутствия системных побочных эффектов местно применяемых аналогов простагландинов является их самая низкая по сравнению со всеми другими гипотензивными препаратами концентрация и чрезвычайно быстрая биодеградация. Богатый набор ферментов вызывает быстрое разложение эндогенных простагландинов недалеко от места, где они продуцируются и высвобождаются, а в случае экзогенных простагландинов в виде глазных капель - недалеко от места применения [51]. Теоретически системное побочное действие аналогов про-стагландинов могло бы быть связано с их стимулирующим влиянием на гладкую мускулатуру, в том числе бронхов. Однако до сегодняшнего дня не были выявлены неблагоприятные эффекты простагландинов у больных с бронхообстуктивными заболеваниями. Клинические исследования с хорошо организованным дизайном, оценкой данных функциональных исследований, включая спирометрию, продемонстрировали безопасность аналогов простагландинов для дыхательной функции [33, 38, 39, 41, 77]. Так, в плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, проведенном J. Hedner и соавт. (1999) двойным слепым методом, назначение пациентам с астмой латанопроста не приводило к усилению клинической симптоматики, не влияло на эффективность и частоту применения ингаляторов и не уменьшало объем форсированного выдоха за 1-ю секунду [38]. В ряде исследований аналоги простагландинов не только продемонстрировали безопасность у пациентов с астмой, но и отсутствие других значимых системных побочных эффектов. Например, не были выявлены системные побочные эффекты при внутривенном введении здоровым добровольцам до 3 мг на 1 кг массы тела действующего вещества, что превышало в 200 раз концентрацию в плазме, достигаемую при местном применении глазных капель [50]. Таким образом, в лечении глаукомы у пациентов с ХОБЛ следует избегать назначения инстилляций как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов. Безопасной альтернативой в этой группе пациентов в качестве как первичного, так и дополнительного средства лечения должны рассматриваться аналоги простаглан-динов и местные ингибиторы карбоангидразы. При неэффективности последних в монотерапии или комбинированной терапии следует переходить к лазерным или хирургическим методам лечения. Кроме того, при назначении β-блокаторов для лечения глаукомы врачу-офтальмологу следует помнить о широком распространении латентно протекающей и недиагностированной обструкции дыхательных путей у пожилых пациентов, не имеющих в анамнезе легочные заболевания. Респираторные осложнения, в том числе тяжелые, могут возникать как сразу при назначении, так и после длительной кумуляции препарата, что требует обязательной оценки не только кардиоваскулярных, по и легочных функций до назначения β-адреноблокаторов и в процессе лечения ими. Завершая настоящий обзор, следует сказать, что эффективное и безопасное лечение пациента с глаукомой возможно только при учете имеющихся у него сопутствующих соматических заболеваний, среди которых ХОБЛ занимает далеко не последнее место.

About the authors

I. B Alekseev

I. I Shteiner

References

Supplementary files