Do infection and its activation influence the effectiveness of the treatment of uveitis with genetically engineered biological drugs?
- Authors: Denisova E.V.1, Katargina L.A1, Slepova O.S1, Starikova A.V1, Lyubimova N.V1, Osipova N.A1
-
Affiliations:
- The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases
- Issue: Vol 10, No 3 (2015)
- Pages: 8-11
- Section: Articles
- URL: https://ruspoj.com/1993-1859/article/view/37628
- DOI: https://doi.org/10.17816/rpoj37628
- ID: 37628
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Одним из частых негативных эффектов системной иммуносупрессивной терапии является увеличение частоты острых и активации хронических инфекций, что, в свою очередь, может оказать отрицательное влияние на течение воспалительного процесса в глазу любой этиологии и результаты лечения. В проведенных ранее исследованиях установлена связь развития тяжелых и резистентных к стероидной терапии увеи- тов с высокой активностью герпетической инфекции в сочетании с недостаточностью специфического иммунитета и дефицитом интерферонообразования [13] . Однако в отношении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) - нового класса иммуно- тропных препаратов, включающих моноклональные антитела против определенных детерминант иммуно- компетентных клеток, молекул адгезии, цитокинов и их рецепторов, - данный вопрос не изучен. Цель - изучение серологических маркеров инфи- цированности и активации наиболее распространенных офтальмотропных инфекций у детей с увеитами на фоне лечения ГИБП и связи между маркерами инфекционного процесса и эффективностью терапии. Материал и методы. Обследовано 69 детей в возрасте от 3,5 до 17 лет с эндогенными увеитами (68 - ассоциированными с различными субтипами ювенильного идиопатического артрита, 1 - с болезнью Бехчета). Всем пациентам ревматологами по стандартным схемам и в дозах, принятых в ревматологии, были назначены ГИБП в связи с недостаточной эффективностью традиционной терапии экстраокуляр- ных проявлений заболевания и/или увеита [4]. Ада- лимумаб (Хумира) получали 34 ребенка, Инфликси- маб (Ремикейд) - 11, Абатацепт (Оренсия) - 12 детей, 12 пациентам были назначены последовательно 2 - 3 ГИБП. 44 ребенка были обследованы в динамике от 2 до 7 раз (27 пациентов - до и на фоне лечения, 17 - только в период применения ГИБП). Всего исследованы 184 пробы сыворотки крови (СК). Длительность применения ГИБП на момент серологического обследования пациентов колебалась от 2 недель до 4 лет 11 месяцев. Определяли IgG-антитела (маркер хронической инфекции) и IgM-антитела (маркер первичной или активации хронической инфекции) к вирусам простого герпеса 1 и/или 2 типа (ВПГ 1, 2) типа и ци- томегаловирусу (ЦМВ) (тест-системы для ИФА «Вектор-Бест», Россия). Кроме того, определяли IgG- антитела к ранним антигенам ВПГ 1 и ВПГ 2 типа и предранним антигенам ЦМВ, выявление которых также свидетельствует об активной инфекции (тест- системы «Биосервис», Россия). При серодиагностике инфекции вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) исследовали три типа антител: NA-IgG (маркер хронической инфекции), EA-IgG и VCA-IgM (маркеры первичной или активизации хронической инфекции). Кроме того, выполняли обследование на токсоплазмоз (IgG и IgM к Toxoplasma gondii), токсокароз (IgG к Toxocara canis), хламидиоз (IgG, IgM и IgA к основному белку наружной мембраны Chlamydia trachomatis, IgG и IgM к белковым антигенам Chlamydophila pneumoniae), уреаплазмоз (IgG и IgA к Ureaplasma urealyticum) и микоплазмоз (IgG и IgA к антигену р 120 Mycoplasma hominis), (тест-системы «Вектор-Бест»). Результаты и обсуждение. Установлено, что до назначения ГИБП наиболее часто наблюдалась ин- фицированность вирусами группы герпеса - у 25 (92,6%) детей. Из них хроническая инфекция ВПГ 1 и/или 2 типа была обнаружена у 15 (55,5%), ЦМВ - у 17 (63%), ВЭБ - у 24 (88,9%) детей (см. таблицу). Анализ показал, что преобладала инфицированность всеми исследованными вирусами одновременно (12 из 25 пациентов; 48%), реже - сочетание ВЭБ и ЦМВ (4; 16%), ВЭБ и ВПГ (3; 12%). Моноинфекция ВЭБ была выявлена у 5 (20%) пациентов, ЦМВ - у 1 (4%). При исследовании показателей активности герпетической инфекции один или одновременно несколько маркеров выявлены у 10 (40%) из 25 инфицированных детей. Наиболее часто наблюдалась активация ВПГ - у 7 (46,7%) из 15 серопозитивных по ВПГ пациентов (из них ранние IgG-антитела к ВПГ 1 типа обнаружены у 6, к ВПГ 2 типа - у 1). Серологические признаки активности других герпетических инфекций обнаруживались реже: ЦМВ - у 1 (5,9%) из 17 серопозитивных по ЦМВ детей (IgM- антитела), ВЭБ - у 2 (8,3%) из 24 серопозитивных по ВЭБ (EA-IgG). 7-12 24 15 (62,5) 24 2 (8,3) 26 13 (50) 26 0 24 14 (58,3) 24 2 (8,3) 26 0 24 18 (75) 24 0 23 1 (4,3) 13-24 22 8 (36,4) 22 0 27 6 (22,2) 27 0 22 12 (54,5) 22 1 (4,5) 27 0 22 13 (59,1) 22 2 (9,1) 22 2 (9,1) 25-36 9 3 (33,3) 9 0 12 3 (25) 12 1 (8,3) 9 7 (77,8) 9 0 12 0 9 7 (77,8) 9 1 (11,1) 9 0 37-60 9 4 (44,4) 9 0 9 4 (44,4) 9 2 (22,2) 9 8 (88,9) 9 0 9 0 9 9 (100) 9 0 9 0 Примечание. В скобках указан процент. С о > гч |> 00 ГЧ и я S = а> Б В 00 Я X |> гч ч- ГЧ ООл o' |> 00 С Б ю w ГЧ ГЧ чгч |> гч ч- ГЧ Он . Ч К о (Он х С <й и сю |> гч о ГЧ PQ |> гч зВ а> - CJ ч: за а а 'а -8* а а * а 'а и а> а а а> а с. а> а а а гз а а - 'а я а а - SJ о а а гз а о а a a a -8* a a a “ о |> |> гч ГЧ s s Е cd § 5 a к и |> гч ч- ГЧ о ГЧ я сю 5 s К оЗ § S а к гч ГЧ ГЧ, о и |> ГЧ ч- ГЧ о ГЧ |> ГЧ О 00 я 'a & |> ГЧ ч- ГЧ т CD ч 2 2 (-Q к й К ' с ^ о I ГЧ Инфицированность другими возбудителями выявлялась в единичных случаях: микоплазмой - у 3 (11,1%) пациентов (из них у 1 одновременно выявлены специфические IgG и ^А); уреаплазмой - у 3 (11,1%) (из них у 2 одновременно выявлены специфические IgG и ^А); токсоплазмой - у 1 (3,7%); Chlamydophila pneumoniae - у 2 (7,4%). Только 2 (7,4%) детей не были инфицированы ни одним из исследованных возбудителей. На фоне применения ГИБП обнаружена тенденция к нарастанию частоты инфицирования ЦМВ (с 63 до 88,9%) и ВЭБ (с 88,9 до 100%), а также случаев активации ВПГ 1 (с 22,2 до 44,4%) и ВПГ 2 (с 3,7 до 22,2%). При анализе индивидуальной динамики показателей у 32 детей, обследованных в течение не менее 6 месяцев от начала применения ГИБП, инфицирование ВПГ 1 и 2 типа обнаружено у 2 (10,5%) из 19 исходно серонегативных пациентов. Появление серологических маркеров активации ВПГ 1 (IgG-антитела к ранним антигенам) наблюдалось у 2 (50%) из 4 хронически инфицированных без маркеров активации вируса, ВПГ 2 типа - у 2 (18,2%) из 11. При изучении динамики уровней антител обнаружено, что из 12 детей с выявлением до назначения ГИБП ранних IgG-антител к ВПГ 1 или 2 типа показатели оставались стабильными у 4, их нарастание отмечено у 4, снижение - у 3, волнообразные колебания - у 1 пациента. Кроме того, волнообразная динамика уровней ранних IgG-антител к ВПГ 1 наблюдалась у 2 детей с появлением данных маркеров в период применения ГИБП. Инфицирование ЦМВ на фоне лечения ГИБП зарегистрировано у 3 (25%) из 12 первично серонегативных детей, появление IgG-антител к предранним антигенам вируса (маркер активации инфекции) - у 1 (5%) из 20 ранее инфицированных пациентов. Первичное инфицирование ВЭБ у наблюдаемых нами детей обнаружено не было, однако у 3 (11,5%) из 26 инфицированных пациентов в период лечения ГИБП появились маркеры активации инфекции (EA- IgG и/или VCA-IgM). Значительной динамики серологических показателей инфицированности другими исследованными возбудителями на фоне лечения ГИБП обнаружено не было. Первичное инфицирование уреаплазмой зарегистрировано у 2 (6,7%) из 30 исходно серонегативных детей, микоплазмой - у 3 (10%) из 30. Четкой связи между выявлением серологических маркеров активации изученных вирусов группы герпеса и активностью увеита на нашем материале не выявлено. Так, у детей, инфицированных каким-либо или несколькими из исследованных вирусов, активный увеит в период выявления маркеров обострения инфекции наблюдался даже несколько реже (в 44 из 70; 62,9% случаев), чем при их отсутствии (в 57 из 78; 73,1%) или у неинфицированных (в 9 из 10; 90%), р > 0, 05. Заключение Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что частота хронической инфицированности изученными офтальмотропными и условно-патогенными инфекциями среди детей с эндогенными увеи- тами, находящимися на лечении ГИБП, существенно не отличалась от таковой у пациентов с увеитами, не получавшими биотерапию [1-3, 5-7]. Однако на фоне лечения ГИБП зарегистрировано как первичное инфицирование изученными офталь- мотропными возбудителями, преимущественно вирусами группы герпеса, так и появление серологических маркеров активации инфекции у ранее инфицированных пациентов, что может быть обусловлено иммуносупрессивным действием ГИБП. Четкой связи между обнаружением маркеров хронической или активной инфекции и активностью увеита на нашем материале не установлено, что свидетельствует об относительной безопасности применения ГИБП, несмотря на наличие серологических признаков активации инфекции. Однако нарастание частоты инфицирования вирусами группы герпеса и выявления серологических маркеров их активации отражает потенциальный риск манифестации суб- клинической инфекции, что обуславливает целесообразность лабораторного мониторинга и дальнейших исследований.About the authors
Ekaterina Valer’evna Denisova
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases
Email: deale_2006@inbox.ru
105062 Moscow, Russia
L. A Katargina
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases105062 Moscow, Russia
O. S Slepova
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases105062 Moscow, Russia
A. V Starikova
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases105062 Moscow, Russia
N. V Lyubimova
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases105062 Moscow, Russia
N. A Osipova
The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases105062 Moscow, Russia
References
- Величко Т.В. Применение имунофана в комплексной терапии эндогенных увеитов у детей: Дисс.. канд. мед. наук. М.; 2005.
- Кричевская Г.А., Анджелов В.О., Катаргина Л.А., Старикова А.В., Денисова Е.В., Звонарев А.Ю. и др. Реактивация персистентных герпесвирусных инфекций как фактор патогенеза эндогенных увеитов. Вестник офтальмологии. 2005; 2: 22-4.
- Старикова А.В. Клинические и иммунологические критерии прогнозирования течения, исходов и выбора лечебной тактики при увеитах, ассоциированных с поражением суставов у детей: Дисс.. канд. мед. наук. М.; 2003.
- Михельс М., Никишина И.П., Федоров Е.С., Салугина С.О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011; 1: 78-93.
- Денисова Е.В. Осложнения энтеровирусныхувеитов, клиника и патогенез: Дисс.. канд. мед. наук. М.; 1999.
- Значение персистентных вирусных инфекций в этиопатогенезе эндогенных увеитов у детей. Методическое пособие для врачей. М.; 1996.
- Цитомегаловирусная инфекция у детей с увеитами. Информационное письмо. М.; 1995.