The risk factors of uveitis in the children presenting with juvenile idiopathic arthritis

Full Text

Проблема профилактики слепоты и слабовиде- ния в результате эндогенных увеитов является одной из наиболее значимых в офтальмологии [1]. Значимость этой проблемы связана с тяжестью течения данного заболевания и высоким инвалидизирую- щим эффектом. В детском возрасте особенностями течения заболевания являются отсутствие жалоб, малосимптомное течение, предрасположенность к развитию генерализованных форм. Увеит при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) у детей характеризуются развитием осложнений, плохим функциональным результатом, а инвалидность по зрению развивается у 20-50% пациентов детского возраста [2-4]. Частота увеита при ЮИА варьирует от 9 до 20% [3, 5, 6]. Исследователи во всем мире уделяют большое внимание изучению факторов риска развития увеита на фоне ЮИА с целью ранней диагностики развития воспаления сосудистой оболочки глаза. Наиболее часто увеит развивается при олигоартику- лярном варианте ЮИА. Связь увеита и раннего начала олигоартикулярного варианта ЮИА была описана 12 еще в 1957 году [7]. По данным различных авторов, частота развития увеита на фоне олигоартрита варьирует от 12 до 30% [2, 3, 8-12]. Заболеванию глаз чаще подвержены лица женского пола. По имеющимся в литературе данным, среди детей и подростков с увеи- том на фоне ЮИА девочки составляют от 66 до 73% [2, 3, 11, 13, 14]. Особого внимания требуют девочки с ранним дебютом ювенильного идиопатического артрита (ранний и дошкольный возраст) [3, 10, 15]. Отдельно выделяют, так называемый, «увеит маленьких девочек», подчеркивая тяжесть течения ЮИА в сочетании с воспалением сосудистой оболочки глаза [3]. Таким образом, сочетание олигоартикулярного варианта ЮИА, раннего начала заболевания и женского пола можно рассматривать в качестве возможных факторов риска развития увеита на фоне ЮИА [2, 3, 10, 15-18]. Интервал между началом суставного синдрома и увеита может быть различным. Чаще всего в воспалительный процесс вовлекаются суставы, а заболевание глаз развивается в первые 3-5 лет от начала артрита [3, 5, 8]. Особую роль в настоящее время отводят генетическим факторам риска развития заболевания. Julian K. и соавт. опубликовали результаты ретроспективного исследования серии клинических случаев семейного увеита, ассоциированного с ЮИА и рассмотрели возможные генетические факторы заболевания [12]. Одно из наиболее крупных наблюдений близнецов с увеитом на фоне ЮИА провели в Финляндии Saila H. и соавт. у пациентов из 37 семей с 2-мя или 3-мя детьми с ЮИА [19]. Увеит был диагностирован у 21 из этих пациентов (26%); обнаружено, что начало заболевания в этих случаях (не только увеит, но и поражение сустава) возникает в более раннем возрасте, чем в спорадических случаях. Кроме факторов риска, обусловленных наследственностью, большое внимание уделяют иммуногенетике. Иммунный ответ организма генетически детерминирован и контролируется системой HLA (Human Leucocyte Antigenes) главного комплекса гистосовместимости, локализованного в 6р хромосоме. Различные клинические субтипы ЮИА сами различаются в своих HLA ассоциациях: олигоар- тикулярный ЮИА ассоциирован с классом HLAII, HLA-DRB*0101 и *0801, HLA-DR5, DRw8, DRw2; полиартикулярный связан с HLA-DRB*0801 и *1401, HLA-B8, B35, B39, DR4, DRw7 [2, 20]. Установлено, что антиген HLA^27 встречается в 25% случаев среди всех больных ЮИА и в 50% при артрите, ассоциированном с энтезитом у мальчиков. [2]. Несмотря на широкое изучение иммуногенетиче- ской основы ЮИА, иммуногенетическая основа уве- ита, ассоциированного с ним, изучена менее широко, но классическими биомаркерами развития воспалительного процесса сосудистой оболочки глаза считаются HLA DRB 1*1301 аллели, ассоциированные с положительным антинуклеарным фактором [12]. Zannin M.E. и соавт. рассматривают в качестве фактора риска развития увеита на фоне ЮИА DRB1*11 гаплотипы системы HLA [9]. Среди факторов риска особое место занимают влияние антинуклеарных антител, также их связь с полом и возрастом пациента. Около 20 лет назад, когда тест на АНА стал рутинным исследованием, описали связь между увеитом и антинуклеарным фактором [11, 21]. Девочки, страдающие увеитом, на фоне ЮИА, имеют более высокий уровень АНА по сравнению с мальчиками во всех возрастных группах [10, 12, 13, 16, 22]. Среди девочек с положительными АНА риск развития увеита существенно выше среди тех, у которых ЮИА был диагностирован в возрасте до 2 лет по сравнению с группой детей, у которых увеит диагностирован в возрасте 2-3 лет, или другой возрастной группой. Среди пациентов, у которых ЮИА диагностирован в возрасте после 7 лет, частота развития увеита с положительными АНА у девочек была такой же, как и у девочек и мальчиков с негативными АНА. В то же время другие исследования показали, что до 80% детей с олигоартритом и без увеита имели положительные АНА [6, 23, 24]. В работе Nishara R.M. и соавт. положительные АНА были обнаружены лишь у 33% пациентов, преимущественно при олигоартрите. Высокие титры АНА замечены в первые месяцы заболевания [21]. В работе Стариковой А.В. отмечалось большое количество серонегативных по АНА больных в группе пациентов с ЮИА, а наличие или отсутствие АНА не коррелировало с течением увеита (его обострением или тяжестью) и, следовательно, не могло использоваться для прогнозирования и выбора лечебной тактики [4]. Среди факторов риска развития увеита на фоне ЮИА в настоящее время большое внимание уделяется изучению роли цитокинов. Цитокины - близкодействующие медиаторы, обусловливающие локальные взаимодействия клеток в очагах развития процессов в тканях [25]. Разные цитокины могут вызывать внешне одинаковые реакции клеток, но каждый цитокин индуцирует в разных клетках разные биологические эффекты. У здоровых людей обычно удается обнаружить множество различных цитокинов, включая интерфероны, но в концентрациях, не превышающих несколько пикограмм в 1 мл. Для действия цитокинов характерна каскадность, выражающаяся в том, что под влиянием одного цитокина клетка может начать вырабатывать другие цитокины (или тот же самый), что приводит к усилению биологических эффектов. Эффекты цитокинов могут изменяться в зависимости от их концентрации и сочетания. В норме в тканях глаза определенный уровень цитокинов секретирует- ся эндотелием роговицы, клетками радужки и цилиарного тела (TGFb, TNF-альфа, IL 6R и др.), пигментным эпителием сетчатки (PEDF, VEGF и др.) и обнаруживается во влаге передней и задней камер глаза, являясь необходимым звеном феноменов иммунного отклонения [2, 3, 17, 26]. Важность оценки системной выработки цитокинов определяется способностью некоторых из них проникать через гематоофтальми- ческий барьер. В работах Слеповой О.С., Дроздовой Е.А. уделяется внимание провоспалительным цито- кинам: TNF-альфа, ИЛ-6, ИЛ-1, которые имеют ключевую роль в развитии иммунного ответа при системных заболеваниях [2, 17, 26, 27]. Наиболее изученным является TNF-альфа, повышенный уровень которого в сыворотке крови, слезной и внутриглазной жидкостях выявлен при увеитах различной этиологии [3, 4, 26-28]. При ЮИА доказана связь развития суставного синдрома с гиперпродукцией таких цитокинов как, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, TNF-альфа, разработаны препараты для базисной терапии ЮИА, которые блокируют выработку тех или иных цитоки- нов [29]. Нарушения в системе цитокинов, ассоциирующиеся с риском развития увеита при ЮИА, в настоящее время не установлены, а в опубликованных исследованиях Donn R.P. и соавт. не обнаружили связи развития увеита на фоне ЮИА с полиморфизмом генов ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10, ИФНа1 и ИФНу. Этой же группой авторов не установлено связи развития увеита, ассоциированного с ЮИА с полиморфизмом гена ИЛ-1а [30, 31]. Центральная регуляция функций иммунной системы осуществляется через эндокринную систему [32-34]. При возникновении воспалительных реакций повышенные концентрации цитокинов опосредованно могут усиливать повреждение тканей глаза. В научной литературе о гормональных отклонениях и их значении имеются немногочисленные сведения [33, 35]. В опубликованных работах показаны разнонаправленные изменения уровня кортизола и TNF-альфа в сыворотке крови, а при увеитах, ассоциированных с ревматическими заболеваниями уровня этого гормона и ИЛ-6, отмечается снижение содержания уровня кортизола в крови. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени ученым не удалось выявить взаимосвязь между количественным отношением факторов риска и развитием заболевания, неизвестно, насколько влияет взаимосвязь между имеющимися факторами риска на сам риск возникновения увеита у детей с ЮИА. Все это представляет интерес для дальнейших исследований.

About the authors

E. A Drozdova

South Ural State Medical University, Russian Ministry of Health

454092 Chelyabinsk, Russia

Elena Vladimirovna Yadykina

South Ural State Medical University, Russian Ministry of Health

Email: yadlena@mail.ru
454092 Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files