THE DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE OF FLUORESCENCE ANGIOGRAPHY FOR THE EARLY DETECTION AND PROGNOSTICATION OF THE DEVELOPMENT OF ACTIVE RETINOPATHY OF PREMATURITY IN THE INFANTS BORN ON THE DEADLINES OF GESTATION

Full Text

Актуальность. Важным достижением последнего десятилетия является разработка и широкое внедрение современных научно обоснованных протоколов выхаживания недоношенных новорожденных, что позволило повысить качество оказания неонатальной помощи в целом и, в частности, совершенствовать офтальмологическую ее составляющую. Так, на основании сформированной нормативной базы [1], в большинстве регионов РФ эффективно реализуются программы скрининга активной ретинопатии недоношенных (РН), направленные на раннее выявление и своевременное лечение заболевания, обеспечивая лучшие функциональные исходы прежде всего у детей с гестационным возрастом (ГВ) старше 27 недель и массой тела (МТ) при рождении более 1000 г. Однако накопленный, в том числе и наш собственный опыт наблюдения за детьми с глубокой незрелостью (22-26 недель гестации) свидетельствует о наличии широкого спектра особенностей клиники и течения РН, сроков манифестации, высокой частоте тяжелых форм, в том числе задней агрессивной РН (ЗАРН) и др. [2, 3]. В этой связи представляется необходимым проведение целенаправленных исследований по изучению состояния сосудов сетчатки у пациентов данной группы для лучшего понимания патогенеза РН и поиска возможных путей профилактики на этапе до дебюта заболевания. С начала 1960-х годов методика флюоресцентной ангиографии (ФАГ) стала основой диагностики в лечении сосудистых заболеваний сетчатки и широко применяется в офтальмологической практике. Благодаря возможности использования ретинальных педиатрических камер (RetCam) технология ФАГ в последние годы стала доступной в неонатальной офтальмологии [4-7], а в ряде зарубежных клиник данная методика включена в лечебно-диагностический стандарт оказания офтальмологической помощи недоношенным детям с активной РН. Известно, что ФАГ является наиболее чувствительной диагностической процедурой выявления сосудистых изменений сетчатки, возможно ее использование поможет получать новые данные о патогенезе развития РН, прогнозировать течение и оптимизировать лечение у глубоко недоношенных детей. Учитывая отсутствие в отечественной научной литературе публикаций, посвященных опыту целенаправленного применения внутривенной ФАГ у «новой» популяции крайне незрелых младенцев с экстремально низкой МТ (ЭНМТ) при рождении, составляющих группу высокого риска развития тяжелых форм РН, считаем представление результатов нашего многолетнего исследования актуальным и своевременным. Цель: изучить флюоресцентно-ангиографические признаки (особенности хориоидальной и ретинальной микроциркуляции) в зависимости от периода течения активной РН у недоношенных младенцев с гестационным возрастом 22-26 недель. Материал и методы. Настоящее проспективное исследование проводилось в условиях крупнейшего в РФ неонатального центра (стационар на 188 коек, в том числе 68 коек - реанимационные) при ДГБ № 1, где выхаживают абсолютное большинство (78%) глубоко недоношенных новорожденных Санкт-Петербурга. В период с января 2012 года по декабрь 2014 года 130 недоношенным детям было выполнено 188 ФАГ сетчатки в различные сроки наблюдения. Из них 65 пациентов с ГВ 22-26 недель (средний ГВ - 24,9±1,0 недель) и МТ при рождении от 490 до 1400 г (средняя МТ - 774,8±152,6 г) составили группу исследования, которым было проведено 102 ФАГ сетчатки, в том числе в 40% (26 детей) случаев неоднократно. Абсолютное большинство детей - 61 (93,8%) родились с ЭНМТ. Постконцептуальный возраст (ПКВ) на момент процедуры варьировал от 31 до 55 недель (в среднем - 36,9±4,7 недель), МТ составила от 1232 до 4650 г (в среднем- 2107,0±701,2 г). Исследуемые пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от периода течения патологического процесса: манифестация, прогрессирование или рецидив и регресс РН. 1-ю группу наблюдения составили 8 (12,3%) детей с начальной стадией РН; 2-ю - 28 (43,1%) детей с пороговой РН (тип 1); в 3-ю были включены 20 (30,8%) детей с отсутствием стабилизации заболевания после первичного лазерного лечения (рецидивирующее течение); 4-я - 9 (13,8%) детей в период индуцированного регресса РН. Лазерную коагуляцию сетчатки (ЛКС) проводили с помощью аппаратов «Iridex” (США) с длиной волны 532 нм и 810 нм через налобный бинокулярный офтальмоскоп в неонатальной операционной или непосредственно в условиях кувеза. Все манипуляции, связанные с применением ФАГ, выполнялись поэтапно, согласно утвержденному внутрибольничному лечебно-диагностическому протоколу: получение разрешения главных профильных специалистов Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга (неонатолог, детский офтальмолог) и Локального этического комитета учреждения до начала исследования, заключение консилиума (в составе не менее двух врачей-офтальмологов, лечащего врача пациента и заведующего отделением) о необходимости проведения процедуры, оформление информированного согласия родителя. Детей для выполнения ФАГ отбирали во время скрининга и мониторинга РН. К процедуре допускались только дети в стабильном соматическом состоянии и после постановки пробы на определение чувствительности больного к флюоресцеину натрия (отсутствие аллергической реакции). Исследование выполняли в условиях специализированного офтальмологического кабинета и в присутствии врача-неонатолога-реаниматолога и не требовало общей анестезии. Дополнительно резервировалась койка в отделении интенсивной терапии новорожденных для быстрого купирования неблагоприятной системной реакции в случае ее возникновения. Максимальный мидриаз достигался однократной инстилляцией в оба глаза пациента лекарственного препарата «Мидримакс» (комбинация тропикамида 0,8% и фенилэфрина 5%) за 30 минут до начала процедуры. ФАГ осуществляли с помощью педиатрической ретинальной камеры экспертного класса RetCam3 («Clarity”, США), оснащенной блоком флюоресцентной ангиографии (источник синего цвета с желтыми светофильтрами). Программное обеспечение RetCam3 позволяет получать цифровой видеоролик высокого качества в реальном времени, проводить покадровый просмотр, документирование и сохранение персональных ангиографических данных (изображений) пациента. Техника проведения ФАГ: после инстилляции местного анестетика (0,4% инокаина) и установки неонатальных векорасширителей, в локтевую вену ребенка через тефлоновый катетер в виде болюса вводили 10% раствор флюоресцеина натрия, после чего катетер промывали 2 мл физиологического раствора. Дозу красителя подбирали индивидуально, в зависимости от фактической МТ ребенка (минимальная МТ на момент проведения ФАГ составляла 1230 г) из расчета в среднем 7,5 мг/кг. Вся процедура, включая подготовку к ней, длилась в среднем 10 минут. В момент введения контраста начинали непрерывную видеорегистрацию всех фаз ангиографии. Интерпретация полученных ангиограмм основывалась на выявлении феноменов флюоресценции, которые отличаются от проявлений при нормальной ангиографии, в частности - гипо- и гипер-флюоресценции [8, 9]. Результаты и обсуждение. Нами были проанализированы начало флюоресценции (поступление флюоресцеина в хориоидальное русло) и временные параметры ангиографии. Скорость поступления красителя к сосудам сетчатки после его введения в локтевую вену (или время прохождения расстояния «рука-сетчатка») была достаточно неустойчивой. Артериальная фаза могла начинаться как на 2-й, так и на 20-й секунде (в среднем 7,8±3,0 с). Наши данные согласуются с более ранним исследованием, проведенным Lepore D., Molle F., Monica M. Т. и соавт., 2011 [10], посвященным анализу результатов ФАГ на 22 глазах 11 детей (ГВ ≤32 недель) с тяжелой РН перед ЛКС, где данный показатель варьировал от 4 до 53 секунд (в среднем 12 с). Авторы считают, что общая анестезия может влиять на время появления первых признаков красителя в сосудистой системе глаза. Однако в нашей практике ФАГ сетчатки выполнялась без использования анестезиологической поддержки. Хотя пациенты были сопоставимы по тяжести РН, абсолютное большинство - 48 (73,8%) также имели показания к лазерному лечению, но по степени зрелости (ГВ, МТ при рождении) группа наблюдения была более однородной, чем в указанном выше исследовании. В связи с этим считаем, что время заполнения сосудистого русла красителем в большей степени зависит от гемодинамических показателей организма ребенка (минутного объема сердца, уровня гемоглобина и др.). Подобная вариабельность времени была характерна и для других фаз ангиографии, что подтверждает мнение ряда зарубежных исследователей об исключительной нестабильности кровотока у глубоко недоношенных детей РН [10, 11]. Хориоидальная циркуляция. Хориоидальный кровоток у детей исследуемой группы был достаточно стабильным. Хориоидальная фаза наступала в среднем через 4,8±2,5 секунды после начала процедуры. В большинстве случаев отмечалась выраженная флюоресценция за счет слабой естественной пигментации слоя пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) глаза недоношенного ребенка, что подтверждает мнение Shao Z., Dorfman А. и соавт. [11]. На ангиограммах чаще имело место неравномерное, по дольчатому типу, заполнение красителем хориокапилляров - кратковременный эффект мраморного рисунка глазного дна, в редких случаях отмечался линейный характер заполнения сосудов. Особенностью флюоресценции хориоидеи у пациентов с прогрессирующей до пороговой стадии РН было ее усиление (гиперфлюоресценция) в зоне васкуляризированной сетчатки и множественные персистирующие участки гипоперфузии. Возможно данные феномены связаны со структурными изменениями хориокапиллярного слоя при тяжелом течении ретинопатии [11, 12]. Ретинальная циркуляция. Ряд особенностей состояния сосудов сетчатки, объективно документированных с помощью ФАГ, зависел от варианта течения РН в активной и регрессивной фазах. Анализ ангиограмм пациентов с благоприятным течением ретинопатии (1-я группа) позволил не только четко определить границы между васкуляризированной и аваскулярной зонами сетчатки, распространенность последней по площади, но и выявить у части исследуемых пациентов признаки патологически измененных сосудов: ангиоспазм и извитость, «обрыв» или их обратный ход, отсутствие нормального дихотомического ветвления сосудов с формированием артериовенозных анастомозов на линии демаркации сосудистой и бессосудистой сетчатки (симптом «щетки»), изолированные сосудистые пучки кзади от гребня с микрососудистыми аномалиями - мешотчатыми сосудистыми эктазиями (симптом «попкорна») (рис. 1, см. вклейку), количество которых превышало количество выявленных на цветных фотографиях, выполненных с помощью RetCam. Особенно, в случаях “немой сетчатки” (рис. 2, см. вклейку), где преобладал ангиоспазм и визуализация сосудов даже в заднем полюсе была затруднена. Установленные изменения сосудистого рисунка на фоне выраженной незрелости сетчатки, возможно, характерны для глубоко недоношенных детей, но, в любом случае, с их учетом мы определили группу риска по развитию тяжелой формы РН, что потребовало пересмотра (сокращения) интервалов динамического наблюдения пациентов данной группы. Наиболее информативной методика ФАГ оказалась для пациентов с прогрессирующей до пороговой РН (2-я группа), что явилось показанием для ЛКС. Исследование проводилось перед лазерным хирургическим вмешательством. На серии ангиограмм определялись сливные участки гиперфлюоресценции уже в артериальную фазу (диффузное просачивание флюоресцеина) с максимальным накоплением красителя в позднюю венозную фазу и его выходом в стекловидное тело в фазу рециркуляции (рис. 3, см. вклейку). Это свидетельствовало о повреждении сосудистой стенки (нарушение эндотелия), экстравазальном выходе красителя и наличии экссудативного процесса. У пациентов данной группы на снимках хорошо просматривались ретинальные микрососудистые изменения: артериовенозные шунты, микро- и макроаневризмы, микроокклюзии и венозные аномалии (рис. 4, см. вклейку). В ходе исследования высокий интерес представляло применение методики ФАГ у детей с ЗАРН, так как эта форма РН чаще развивается у детей с ГВ менее 27 недель и является наиболее сложной в ранней диагностике и лечении [2, 3]. У пациентов с ЗАРН на ангиограммах наблюдались выраженные нарушения архитектоники сосудов в заднем полюсе сетчатки и отсутствие сосудистой сети за пределами центральной зоны. С помощью ФАГ мы смогли точно оценить границы пролиферации в зоне 1, что позволило определить площадь сетчатки, подлежащую коагуляции, планировать продолжительность операции, в том числе время анестезиологического пособия, своевременно (в более ранние сроки) провести лазерное лечение. Так, в результате контроля за течением ЗАРН с помощью ФАГ показания к ЛКС были установлены уже при достижении детьми ПКВ в среднем 32,8±1,2 недель, до внедрения данной методики в нашу практику ЛКС проводилась позже на 2,0±0,5 недели - при ПКВ в среднем 34,8±1,7 недель. Кроме того, методика сливной (панретинальной) коагуляции обширной аваскулярной сетчатки, в том числе и внутри локальных участков ишемии в виде сосудистых петель, под контролем флюоресценции (рис. 5, см. вклейку) способствовала повышению качества и эффективности ЛКС на 12% (с 72,7% в 2011 году до 84,6% в 2012 году) за счет снижения частоты развития рецидивов (репролиферации) заболевания. 3-ю группу составили 20 детей с неблагоприятным вариантом течения РН в послеоперационном периоде - несмотря на проведенную ЛКС активность РН сохранялась. Исследование проводили через 2-4 недели после лазерного вмешательства. С помощью ФАГ четко определялись пропущенные зоны активной РН на крайней периферии в виде участков ишемии (сосудистые петли) и очагов внесосудистой гиперфлюоресценции (профузное просачивание красителя через вновь появившиеся патологические сосуды), которые было трудно визуализировать с помощью стандартных методик офтальмоскопии (рис.6, см. вклейку). Это свидетельствовало о наличии репролиферациии и продолжающемся прогрессировании патологического процесса. Флюоресценция позволяла рано обнаружить плоскую неоваскуляризацию в зоне 1-2 как рецидив РН, определить показания и сроки повторного хирургического лечения. Дополнительное лазерное воздействие осуществляли адресно на локальные участки сетчатки без использования общей анестезии и под контролем серии ФАГ, что способствовало повышению эффективности лечения второго этапа с 66,7 до в 81,2% случаев. 4-я группа наблюдения была представлена 9 пациентами со II степенью рубцовой РН, как следствие индуцированного регресса после ЛКС. Контрольную ангиографию выполняли пациентам в возрасте 6-8 месяцев. Было выявлено отсутствие участков перфузии красителя (пролиферации). Регресс РН сопровождался окклюзией неоваскулярных сосудистых пучков, уменьшением калибра и извитости ретинальных сосудов в заднем полюсе (рис.7, см. вклейку). В некоторых случаях было заметно слабое окрашивание без признаков активности (неоваскуляризации) в позднюю венозную фазу флюоресценции - оставшаяся соединительная ткань (фиброз) на месте подвергшихся абляции патологических сосудов. В данной группе ФАГ использовали для документального подтверждения регресса заболевания и оценки состояния ранее аваскулярной сетчатки, что позволило установить сроки дальнейшего диспансерного наблюдения детей в кабинете катамнеза РН. При выполнении всех 102 серий ФАГ сетчатки у 65 пациентов с глубокой незрелостью организма ни в одном случае не было зарегистрировано серьезных осложнений, связанных с побочным эффектом красителя. Отмечалось лишь временное (в течение суток) окрашивание кожных покровов и склеры глаз, изменение цвета мочи. Таким образом, в ходе настоящего исследования установлены особенности ангиографической картины сетчатки у глубоко недоношенных детей с РН в зависимости от периода течения патологического процесса: манифестации, прогрессирования или регресса заболевания: нестабильность кровотока ретины, о чем свидетельствует вариабельность начала и продолжительности фаз ангиографии; наличие участков гиперфлюоресценции в хориоидеи, что подтверждает структурные изменения в хориокапиллярном слое и ПЭС при активной РН; сосудистые аномалии (артериовенозные шунты, микро- и макроаневризмы, окклюзия артериол и капиллярная облитерация) свидетельствует о развитии (прогрессировании) активной РН; отсутствие новообразованных патологических сосудов в рубцовый период подтверждает регресс заболевания. Заключение Методика ФАГ у недоношенных детей, в том числе с глубокой незрелостью (22-26 недель гестации) и ЭНМТ при рождении, является безопасной, но ответственной процедурой, показания к проведению которой должны иметь обоснования. В результате настоящего исследования выявлены флюоресцентно-ангиографические особенности активной РН у глубоко недоношенных младенцев: нестабильность ретинального кровотока, вариабельность заполнения хориоидеи, различные типы патологического ветвления сосудов на границе между васкуляризированной и аваскулярной сетчаткой и другие. Полученная уникальная информация согласуется с данными зарубежных коллег, опубликованными раннее, и может стать основой (ключом) для понимания микроциркуляторных изменений сетчатки, особенно роли хориоидеи в патогенезе РН. Необходимо дальнейшее продолжение исследования ФАГ для накопления опыта в понимании ангиогенеза хориоидеи и сетчатки, особенно у глубоко недоношенных детей, что имеет потенциальное значение в раннем прогнозировании развития тяжелых стадий РН. Сравнительный анализ ангиограмм и цветных изображений глазного дна, полученных с помощью RetCam3, демонстрирует высокую диагностическую информативность технологии ФАГ, заключающуюся в возможности в более ранние сроки объективно визуализировать и регистрировать сосудистую патологию сетчатки, характерную для начальных и пороговых стадий заболевания, а также четко определить признаки рецидива или регресса РН. С учетом новых данных о сроках манифестации и развития заболевания возможно необходимо дополнение к международной классификации активной РН, в частности - уточнение понятия пороговой стадии и оптимизация показаний к проведению ЛКС с целью повышения благоприятных исходов тяжелых форм заболевания. Долевое участие авторов: Сайдашева Э.И. - 30%, Любименко В.А. - 10%, Буяновская С.В. - 40%, Ковшов Ф.В. - 20%.

About the authors

E. I Saidasheva

State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”

Email: esaidasheva@mail.ru
Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation

V. A Lyubimenko

State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”

Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation

S. V Buyanovskaya

State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”

Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation

F. V Kovshov

State budgetary educational institution of higher professional education “I.I. Mechnikov North-Western Saint-Petersburg State Medical University”, Russian Ministry of Health; State budgetary healthcare facility “Children’s City Hospital No 1”

Saint-Petersburg, 191015, Russian Federation; Saint-Petersburg, 198205, Russian Federation

References

Supplementary files