MACULOPATHY AND CHORIORETINOPATHY IN CHILDREN WITH RETINOBLASTOMA RECEIVING CHEMOTHERAPY: CLINICAL TRIALS AND MORPHOMETRIC ANALYSIS

Full Text

Введение. Ретинобластома (РБ) - нейроэктодермальная злокачественная опухоль сетчатки, являющаяся одним из наиболее тяжелых заболеваний глаз детей младшего возраста. Частота РБ составляет по последним данным 1:10 000-20 000 живых новорожденных [1-7]. Алгоритм комбинированного лечения РБ у детей включает в себя системную (адъювантную и неоадьювантную) и локальную [cуперселективную интраартериальную (СИАХТ), интравитреальную (ИВХТ)] химиотерапию. Помимо этого, применяется хирургическое ликвидационное (энуклеация) и локальное (разрушающая лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия, криодеструкция, брахитерапия) органосохранное лечение [1-3, 5-7]. Обязательным компонентом лечения РБ является химиотерапия (ХТ), которая, с одной стороны, разрушает опухоль, а с другой - вызывает побочные эффекты и осложнения. Химиотерапевтические препараты вызывают ретиноангиопатию, спазм центральной артерии сетчатки, перипапиллярный ретинальный отек, распространяющийся на макулу и, как следствие, хориоретинальную атрофию [8-11]. Комплекс существующих диагностических мероприятий РБ включает методы, которые дают возможность выявить вышеуказанные симптомы. С помощью офтальмоскопии некоторые авторы [11] обнаруживали побледнение хориоидеи, ретинальный отек, сужение артерий сетчатки (100%), уплотнение артериальной стенки (94%) с формированием преципитатов в ней (56%). Флюоресцентная ангиография (ФАГ), как отмечают другие [12], показала ранние ретинальные изменения (периферическую ишемию, дополнительную неоваскуляризацию, транзиторный спазм или обструкцию артерий) и поздние хориоидальные - гипоперфузию во всех случаях. Изучая морфологию энуклеированных глаз авторы отмечали наличие окклюзии ретинальных артериол, гипертрофию и закупорку артерий хориоидеи, пятнистое хориоидальное воспаление, наличие внутрисосудистых структур, напоминающих инородные тела, тромбозов ретинальных и хориоидальных сосудов [13]. Электроретинография (ЭРГ), изучающая функциональное состояние сетчатки, показывала увеличение амплитуды после резорбции опухоли даже несмотря на наличие отслойки сетчатки [14-17]. Проведенные в нашем институте электрофизиологические исследования у детей с РБ показали селективные изменения амплитуды b-волны колбочковой ЭРГ, ритмической ЭРГ на 24 Гц, фотопический негативный ответ (ФНО) и Р1 мультифокальной - ЭРГ (мф ЭРГ), которые свидетельствуют о резкой дисфункции биполярных и ганглиозных клеток, преимущественно в макуле. Кроме того, после СИАХТ наблюдали улучшение функции центральной сетчатки и возрастание плотности Р1 мф-ЭРГ; в глазах с далекозашедшей или резистентной РБ отмечали умеренное укорочение пиковой латентности компонента Р2 в зрительно вызванных корковых потенциалах (ЗВКП) на вспышку или нормальную его латентность, что в большей степени отражало изменения центральной сетчатки, чем зрительных путей [18]. В последние годы в комплекс диагностических мероприятий специалисты включают спектральную оптическую когерентную томографию (СОКТ) с режимом enhanced depth imaging. Этот метод применяется в диагностике характера роста (эндофитного, экзофитного) первичных опухолей, в оценке эффективности лечения с выявлением хориоретинального рубца, кальцината, остаточной опухоли, зон продолженного и/или скрытого роста [19-24]. Ряд авторов [25] использовали СОКТ для визуализации витреальных отсевов и признаков хориоретинальной атрофии после химиотерапи. Однако до настоящего времени для оценки макулопатии и хориоретинопатии, вызванной ХТ препаратами, используемых для лечения РБ, CОКТ с режимом enhanced depth imaging не применяли. Цель работы. Выявить с помощью СОКТ с режимом enhanced depth imaging признаки макулопатии и хориоретинопатии у детей с РБ на фоне ХТ. Материал и методы. Проспективно, нерандомизированно обследовано и пролечено 74 пациента (125 глаз) - 32 девочки, 42 мальчика с РБ в возрасте в среднем 24 ± 1,6 мес. Среди них с бинокулярным поражением было 42 ребенка, с монокулярным - 32. В группу исследования входили 55 пациентов (81 глаз - пораженный опухолью и 29 - парных здоровых глаз) с РБ, которым проводили химио-терапевтическое лечение. Из них 58 пораженных глаз относились до лечения к группам А (3), В (17), С(32), D (3), Е (3) РБ (по международной АВС-классификации, 2001г., Амстердам). Исследование проводили на фоне лечения. Всем пациентам проводили разные виды ХТ (табл.1). В зависимости от вида применяемой в лечении ХТ исследуемые глаза 55 пациентов с РБ разделили на 2 группы. В 1-й группе проводили системную ХТ 1 раз в 3 недели 3-6 курсов. ● 1-я группа - после системной ХТ 31 пациент (62 глаза) обследование проводили через 3 курса (9 недель после начала лечения) и через 6 курсов (18 недель после начала лечения) ХТ. Во 2-й группе после 3-х курсов сиcтемной ХТ (проводили 1 раз в 3 недели) определяли необходимость проведения локальной ХТ и при экзофитной форме РБ назначали ИАХТ 1 раз в 3 недели 1-3 курса, при эндофитной форме провели ИВХТ 1 раз в 3 недели 4-9 курсов. ● 2-я группа - после сочетанной [системной и локальной (СИАХТ и ИВХТ)] ХТ - 24 пациента (25 глаз). Обследование проводили через 18 и 36 недель после начала лечения (3 курса системной ХТ, 3 процедуры СИАХТ - 10 пациентов (10 глаз) и 9 процедур ИВХТ - 14 пациентов (15 глаз)). В связи с далекозашедшей стадией опухоли после проведения куров системной+локальной ХТ и проведения общеофтальмологических, инструментальных и СОКТ обследований, 23 глаза больных 2-й группы были энуклеированы после установления диагноза. ● В 3-ю группу (контроль) входили 19 пациентов (38 глаз) c первичными опухолями до лечения (группа А,В), среди которых 35 глаз с внецентральной локализацией РБ, 3 глаза - здоровых. У больных 1-й группы макулярную зону исследовали только в глазах с внецентральным расположением опухоли (47 из 62 глаз). Все пациенты проходили общеофтальмологические и инструментальные исследования (офтальмоскопию с использованием ретинальной педиатрической камеры Ret Cam II, ультразвуковое исследование). СОКТ - EDI осуществляли на томографе SOCT Copernicus, 4.2, (Польша). Обследование включало исследование сетчатки и хориоидеи с помощью модуля EDI для визуализации хориоидеи. При этом проводили анализ количественных и качественных показателей. Исследование проводили в условиях медикаментозного сна с макимальным медикаметозным мидриазом. К количественным признакам отнесли среднюю толщину сетчатки фовеа (норма 190-210 мкм), среднюю толщину хориоидеи (норма зависит от кровенаполнения: в центре - 200-400 мкм, на периферии - 100-150 мкм), средний калибр сосудов сетчатки (оценивали сосуды 1-го порядка: артериолы - 100 мкм, венулы - 150 мкм). Также исследовали качественные изменения внутренних слоев сетчатки, ретинальных сосудов, слоя фоторецепторов (ФР), ретинального пигментного эпителия (РПЭ), хориоидеи глазного дна и макулы. У всех пациентов отмечалась полная резорбция опухоли после проведенного лечения. Родители пациентов подписывали письменное согласие на обследование и лечение. Обследование и лечение проводили в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями «Диагностика, мониторинг и лечение детей с ретинобластомой» (Национальный протокол), утвержденными на заседании президиума Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей-офтальмологов» 04 декабря 2014 г. Статистический анализ выполняли с помощью компьютерных программ Microsoft Excell, Biostatd, Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США), Statistica for Window Version VI. Результаты. Офтальмоскопически в 1-й группе пациентов через 3 курса системной ХТ на глазном дне выявляли ретинальный отек, сужение артерий сетчатки 1-го, 2-го порядка, уплотнение артериальной стенки с формированием преципитатов в ней, очаговое и/или диффузное побледнение хориоидеи, появление густопигментированных коричневых фокусов мелких и средних размеров во всех исследуемых 62 глазах (рис. 1, см. вклейку). Клинически в макулярной зоне в 10 (21,3%) из 47 глаз с внемакулярной РБ диагностировали стушеванность макулярного рефлекса, формирование мелких белоточечных фокусов. Через 6 курсов системной ХТ отмечали сохранение вышеописанных признаков ретинопатии, как диффузно расположенных на глазном дне, так и в макулярной зоне. С помощью метода СОКТ-EDI в 1-й группе пациентов диагностировали во всех 62 глазах через 3 курса системной ХТ изменения сосудов сетчатки (гиперрефлективность контура, сужение просвета, достоверное уменьшение калибра сосудов по сравнению с нормой: артериол до 16 ± 4,1 мкм, p < 0,01, венул до 20 ± 6,3 мкм, p < 0,01). Были отмечены волнообразность слоя ФР и его разрушение. Изменения РПЭ представляли собой его неровность с гиперрефлективными округлыми фокусами и кальцинатами. На уровне средних слоев сетчатки диагностировали мелкоточечные гранулы (рис. 2, см. вклейку). Также были обнаружены изменения на уровне хориоидеи в виде гиперрефлективности и склерозирования хориокапилляров, наличия атрофических хориоидальных фокусов, истончения хориоидеи по сравнению с нормой в среднем до 83 ± 4,1 мкм, p < 0,01, (рис. 3, см. вклейку). В склере выявляли гиперрефлективные фокусы и визуализировали склеральные сосуды (табл. 2). Кроме ретинальных слоев, хориоидеи и склеры исследовали макулярную зону 47 из 62 глаз у пациентов 1-й группы с внемакулярной локализацией РБ. При этом в 20 (42,6%) из 47 глаз через 3 курса системной ХТ выявили макулопатию, проявляющуюся дезорганизацией РПЭ, кистовидным отеком, сглаженностью папилломакулярного пучка, формированием клювовидной формы фовеа, утолщением сетчатки в среднем до 396 ± 28,18 мкм, p < 0,01, (рис. 4, см. вклейку). В этих случаях отмечали снижение зрения у обследованных больных. Томографически через 6 курсов системной ХТ отмечали те же изменения глазного дна и макулы. У пациентов 1-й группы 29 из 87 глаз оказались не поражены опухолью, однако после проведения системной ХТ нами также как и в больных глазах были выявлены вышеописанные изменения РПЭ и зоны атрофии хориоидеи в те же сроки (после 3-х курсов ХТ). Офтальмоскопически у пациентов 2-й группы после сочетанных курсов химиотерапии (системной и СИАХТ) в 10 из 25 глаз, помимо вышеописанных изменений, отмечали расширение ретинальных сосудов, примыкающих к остаточной опухоли, что подтверждено томографическими исследованиями (рис. 5, см. вклейку). Калибр сосудов сетчатки в перитуморальной зоне оказался увеличенным в среднем до 116 ± 8,1 мкм (p < 0,01) по сравнению с толщиной сосудов в этой же зоне до лечения (рис.6, см. вклейку). Этот признак оказался интересной находкой, так как ранее по результатам ФАГ и патогистологическим исследованиям некоторые авторы [11, 12] отмечали сужение, тромбоз, спазм ретинальных сосудов. Клиническая картина после системной ХТ и ИВХТ в 15 из 25 глаз характеризовалась секторальной хориоретинальной атрофией и побледнением глазного дна с формированием мелких пигментированных и белесоватых очагов (рис. 7, см. вклейку). На томограмме нами были обнаружены неровность и разрушение внутренних слоев сетчатки, наличие эпиретинальной мембраны и мелкоточечные гиперрефлективные фокусы во внутренних слоях сетчатки (рис. 8, см. вклейку). В макулярной зоне у пациентов 2-й группы при внецентральных опухолях (8 из 10 после системной ХТ+СИАХТ и 12 из 15 после системной ХТ+ИВХТ) во всех случаях отмечали как клинически, так и томографически те же изменения, что и после 3-х курсов системной ХТ у больных 1-й группы. Эти изменения вызывали снижение остроты зрения. У пациентов контрольной группы с первичной РБ до лечения (19 пациентов, 38 глаз) были выявлены нормальные анатомо-топографические соотношения макулы. Так, средняя толщина сетчатки фовеа - 139,6 ± 28,18 мкм, средняя толщина хориоидеи - 449 ± 26,97 мкм, средний калибр сосудов сетчатки - 101 ± 9,7 мкм, что не отличалось от нормальных значений (табл. 3). Основной терапевтический эффект химиопрепаратов мы наблюдали в зоне опухолевых узлов у больных во всех группах, когда при развитии макулопатии и хориоретинопатии в толще опухоли формировались кальцифицированные фокусы резорбции новообразования. Обсуждение. Противоопухолевая ХТ - применение лекарственных средств с лечебной целью при злокачественных новообразованиях, обладающих способностью тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать. Первое сообщение об использовании ХТ при РБ появилось еще в прошлом веке, но внедрение в практику лечения больных с РБ произошло чуть менее 50 лет назад и с успехом применяется и по настоящее время. На ранних этапах развития ХТ использовали монохимиотерапию (в 60-е годы XX века - препарат третамин в комбинации с лучевой терапией с достижением терапевического эффекта в 85% случаев) [2]. В 70-80-е годы применяли проспидин, фопурин, фотрин с хорошим терапевтическим эффектом в комплексе с фотокоагуляцией и лучевой терапией. Однако с развитием фармакологических изысканий появлялись более эффективные цитостатики, такие как винкристин, адриамицин, циклофосфан (снижающие ферментативную активность ядер опухолевых клеток с резким усилением их деструкции), которые на многие годы заняли ведущие позиции в лечении РБ. В 1988 году Международный комитет по изучению РБ (RICS) предложил протокол адъювантного лечения РБ, включающий в схему лечения винкристин и циклофосфан. Высокая эффективность комплекса препаратов по разработанной дробно-протяженной схеме в комбинации с другими видами лечения доказана разными авторами в течение многих лет [1-3]. Не так давно появилось новое направление в химиотерапии опухолей - неоадъювантная ХТ, направленная на разрушение ДНК опухолевой клетки со снижением ее биологической активности и уменьшение параметров первичной опухоли, увеличение резектабельности, повышение абластики, предотвращение развития метастазов. В 90-е годы прошлого века был разработан препарат карбоплатин, специально адаптированный для лечения опухолей у детей и появились первые обнадеживающие результаты о его применении при экстрабульбарном прорастании РБ. В последние годы наиболее часто используется комбинация карбоплатин + винкристин + этопозид [1-3, 5-7]. Широкое применение системной ХТ доказало не только ее эффективность, но и наличие различных побочных симптомов, ухудшающих соматический статус больного и нарушающих режим проведения, что снижало результативность лечения. В связи с этим особую значимость приобрели методы локальной ХТ, целью которых стало подведение цитостатиков (мелфалана) непосредственно к опухолевому очагу. В начале 2000-х годов был возрожден и усовершенствован метод интраартериального введения препарата, предложенный в конце прошлого столетия [5]. Наши исследования [26] также подтвердили эффективность СИАХТ с мелфаланом при резистентных опухолях с экзофитным характером роста, локализирующихся в постэкваториальной зоне. Попытки интравитреального введения разных цитостатиков предпринимались давно, однако показания для применения метода были сформулированы только в 2010-2012 годах. С появлением новых цитостатиков (мелфалана и топотекана) стало возможным разрушение эндофитной РБ с наличием опухолевых клонов путем интравитреального введения химиопрепаратов [27]. Однако, несмотря на основное противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивноео воздействие на злокачественную опухоль ХТ оказывает и негативное влияние на сетчатку и зрительный нерв. Ранее исследователи обращали внимание на появление не только атрофически-дистрофических изменений в сетчатке и хориоидее, которые визуализировали клинически, но и на вовлечение ДЗН [11]. Эти явления неизбежно могут приводить к снижению зрительных функций у больных. Интерес ученых к анализу причин снижения зрения на фоне ХТ проявился в повышенном количестве работ по исследованию функций сетчатки с помощью электрофизиологических методов [14-18]. Однако глубокое изучение морфометрических изменений в сетчатке на фоне системной и локальной ХТ у детей с РБ в сравнительном аспекте с клиническими проявлениями до настоящего времени не проводили. Нами впервые представлен детальный анализ клинических и морфометрических изменений внутренних оболочек глаза как после системной так и после локальной ХТ. Выявленные с помощью СОКТ изменения сетчатки макулы на микронном уровне дают возможность их морфометрической визуализации с обнаружением глубины угнетения. Признаки макулопатии у обследованных нами пациентов в 42,6% случаев могут свидетельствовать о плохом прогнозе в отношении остроты зрения у ребенка. Исследование влияния химиопрепаратов на внутренние оболочки глаза представляет интерес с точки зрения прогнозирования зрительных функций у ребенка после полного разрушения опухоли. Выводы Химиотерапия является одной из составляющих комбинированного лечения ретинобластомы и в совокупности с другими методами лечения позволяет разрушить злокачественную опухоль и достичь основной цели - сохранение жизни ребенка. Метод СОКТ с режимом edi позволяет диагностировать на микронном уровне признаки ретинопатии, проявляющиеся в виде эпителио - и ангиопатии сетчатки, хориопатии, макулопатии у детей с РБ на фоне ХТ. Диагностика признаков макулопатии, возникающей на фоне ХТ, косвенно может прогнозировать зрительные функции у детей с РБ после комбинированного лечения с включением ХТ. Выявленные нами изменения сетчатки, хориоидеи и макулярной зоны, развивающиеся на фоне ХТ, диктуют необходимость тщательного и индивидуального выбора химиотерапевтического метода, остающегося основным компонентом органосохранного лечения.

About the authors

S. V Saakyan

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

105062, Moscow, Russian Federation

Elena В. Myakoshina

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

Email: myakoshina@mail.ru
PhD, researcher at the Department of Radiology and ophthalmooncology, Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases 105062, Moscow, Russian Federation

V. G Polyakov

«N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center»

Moscow, 115211, Russian Federation

T. L Ushakova

«N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center»

Moscow, 115211, Russian Federation

D. M Ismailova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases Russian Ministry of Health

105062, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files