Treatment of corneal ulcers and endophthalmitis caused by yeast fungi

全文:

Известно, что офтальмомикоз могут вызывать от 50 до 150 видов грибов, среди которых лидируют дрожжевые грибы рода Candida (C. albicans) и нитчатые — плесневые грибы рода Aspergillus (A. Niger, A. Flavus) [1–4].

В последние годы во всём мире отмечается рост заболеваемости офтальмомикозом, который относят к болезням цивилизации. Основными причинами этого являются полиморфизм клинических признаков бактериальной и грибковой язвы роговицы, почти не имеющих выраженных отличий, и ложноотрицательные результаты посевов содержимого конъюнктивального мешка [4, 5]. Кроме того, низкая врачебная настороженность и неоправданное усиление антибактериальной терапии влекут за собой увеличение частоты не только вторичной грибковой офтальмоинфекции, осложняющей течение заболеваний роговицы различной этиологии, но и развитие микозов внеглазной локализации. В таких случаях единственным клиническим этиологическим диагностическим критерием остаётся отсутствие положительной динамики от применения антибактериальной терапии [1, 3, 5, 6].

Неразрешённой проблемой остаётся сложность фармакотерапии офтальмомикозов в связи с отсутствием в России и большинстве других стран глазных форм противогрибковых лекарственных средств. В мире разрешены к применению лишь единичные глазные капли [7, 8].

Цель. Анализ патогенеза, клинических особенностей, алгоритма терапии грибковой язвы роговицы с эндофтальмитом для повышения врачебной настороженности и сокращения неоправданного применения антибактериальной и кортикостероидной терапии при заболеваниях роговицы различной этиологии, приводящей к развитию вторичных офтальмомикозов.

Результаты

В отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (далее — Центр) поступила пациентка Р. 13 лет с направляющим диагнозом «OD —Язва роговицы, увеит рецидивирующий с гипопионом». Продолжительность заболевания на момент госпитализации составляла 8 недель.

Из анамнеза известно, что ребёнок соматически здоров, рос и развивался соответственно возрасту, с 10 лет наблюдался у офтальмолога с диагнозом «OU — миопия средней степени».

За 5 месяцев до обращения в Центр пациентка впервые начала в одной из региональных клиник курс лечения ортокератологическими линзами (ОКЛ), которые, изменяя форму роговицы в ночное время, временно обеспечивали ей высокую остроту зрения в течение дня. Спустя 3 месяца от начала непрерывного лечения у ребёнка появилась резь в правом глазу, чувство инородного тела под ОКЛ, светобоязнь, слезотечение, интенсивность которых продолжала нарастать после снятия линзы.

На следующий день при обращении к офтальмологу был поставлен диагноз «OD — древовидный кератит». Острота зрения OD=0,06; sph (-) 4,0D=0,6; OD на роговице в центральной зоне древовидный инфильтрат 2×4 мм. На фоне ношения ОКЛ, относящихся к факторам риска возникновения язвы роговицы, произошла реактивация офтальмогерпеса, требующая назначения противовирусной терапии, но местное лечение включало инстилляции антибактериальных глазных капель из групп аминогликозидов и фторхинолонов, глюкокортикостероидов и анестетиков.

Спустя две недели от начала заболевания в связи с отсутствием положительной динамики пациентка была госпитализирована в офтальмологическое отделение детской больницы. Диагноз при поступлении — «OD — герпетическая картообразная язва роговицы»; острота зрения OD=0,06; sph(-)4,0 D=0,4; OD — в центральной зоне роговицы чистая картообразная язва 7 мм в диаметре, передняя камера средней глубины, влага её прозрачна, глубжележащие отделы без патологических изменений».

Кроме противовирусных препаратов местная терапия включала инстилляции и субъконъюнктивальные инъекции антибактериальных лекарственных средств в сочетании с кортикостероидами, физиотерапевтическое лечение с использованием кортикостероидов и криообдувание роговицы.

Глюкокортикостероиды, применяемые для лечения древовидного кератита, способствовали развитию герпетической язвы роговицы и её затяжному течению, а в дальнейшем вызвали дисбаланс конъюнктивальной микрофлоры, вторичное бактериальное инфицирование и возникновение смешанной герпес-бактериальной язвы роговицы. Через 4 недели от начала заболевания, на 14-й день стационарного лечения, состояние правого глаза резко ухудшилось, а именно: острота зрения OD = неправильная проекция света; OD — обширная гнойная язва роговицы 7 мм в диаметре, с обильным слизисто-гнойным отделяемым, одним концом фиксированным к её дну, передняя камера средней глубины, гипопион 3 мм, глубжележащие отделы не офтальмоскопируются из-за состояния роговицы. При бактериоскопическом и культуральном исследовании содержимого конъюнктивального мешка выявлен рост Pseudomonas aeruginosa. Был поставлен следующий диагноз: «OD — синегнойная язва роговицы, увеит с гипопионом».

Дальнейшая лечебная тактика основывалась на применении интенсивной местной и системной антибактериальной терапии. Одновременно использовались глазные капли и мази пяти антибактериальных препаратов широкого спектра действия из группы фторхинолонов и аминогликозидов, суммарная кратность инстилляций которых составляла 21 раз в день. Пациентка получала субконъюнктивальные и внутримышечные инъекции антибактериальных препаратов широкого спектра действия из групп цефалоспоринов и аминогликозидов.

Спустя 6 недель от начала заболевания состояние пациентки изменилось и характеризовалось следующими показателями: острота зрения OD = правильная проекция света; OD — чистая персистирующая картообразная язва роговицы 5 мм в диаметре с элементами ксероза, хрусталик прозрачен, стекловидное тело и глазное дно не офтальмоскопируются из-за состояния роговицы.

Поставлен диагноз «OD — персистирующая язва роговицы, увеит в стадии ремиссии». Несмотря на отсутствие клинических симптомов бактериальной инфекции, тактика лечения не менялась, продолжалась интенсивная местная и системная антибактериальная терапия.

На седьмой неделе заболевания вновь отмечалась отрицательная динамика, а именно: острота зрения OD = правильная проекция света; OD — картообразная язва роговицы 5 мм в диаметре, дно её инфильтрировано, выражено диффузное прогрессирующее распространение точечных инфильтратов за пределами границ язвы роговицы, экссудат на эндотелии, гипопион 2 мм; хрусталик прозрачен, стекловидное тело и глазное дно не офтальмоскопируются из-за состояния роговицы.

Волнообразное течение заболевания повлекло за собой расширение спектра применяемых антибактериальных лекарственных средств и кортикостероидов, использование которых (местно, субъконъюнктивально, внутривенно) в общей сложности продолжалось в течение 8 недель.

Длительное и бесконтрольное применение местной и системной антибактериальной терапии в сочетании с кортикостероидами вызвало агрессивный характер течения язвы роговицы, выразившийся в бурном прогрессировании грибковой инфекции, дрожжевых грибов рода Candida (C. albicans). Инфильтрация роговицы и увеит манифестировали стремительно, что могло ошибочно трактоваться офтальмологами как проявление бактериальной инфекции. Достигнув глубоких слоёв роговицы, мицелий грибов в виде тонких нитей прорастал во влагу передней камеры через неповреждённую десцеметову мембрану, образуя ватообразный очаг экссудата на эндотелии, который частично оседал на дне передней камеры в виде плотного гипопиона.

Спустя 8 недель от начала заболевания при поступлении в отделение инфекционных и аллергических заболеваний глаз Центра состояние больной характеризовалось следующими показателями: острота зрения OD = неправильная проекция света, OD — в центральной и парацентральной зоне роговицы «сухой» инфильтрат серого цвета 8×8 мм с неровными краями, язва до глубоких слоёв стромы по всей поверхности инфильтрата, окрашивающаяся флюоресцеином, по периферии язвы усиление инфильтрации в виде кольца, поверхность язвы «сухая» и покрыта серовато-белыми мелкими крупинками в виде микрокристаллической кератопатии, выражен отёк роговицы, множественные точечные субэпителиальные сателлитные инфильтраты в толще стромы, на эндотелии множественные крупные преципитаты и «комки» экссудата до 2 мм в диаметре, передняя камера средней глубины, гипопион 4 мм; радужка и глубжележащие отделы не офтальмоскопируются из-за состояния роговицы и переднего отдела глаза (рис. 1 a, b). Эхография OD выявила в стекловидном теле множественные помутнения в виде взвеси. Диагноз при поступлении — «OD — Язва роговицы и эндофтальмит грибковой этиологии».

 

 

Рис. 1. Язва роговицы и эндофтальмит, вызванные дрожжевыми грибами (Candida albicans) в первый день лечения: а — без окраски флуоресцеином; b — с окраской флуоресцеином.

Fig. 1. Corneal ulcer and endophthalmitis caused by yeast fungi (Candida albicans), First day of treatment: а — Without fluorescein staining; b — With fluorescein staining.

 

Анамнез заболевания, клиническая картина и результаты ультразвуковой диагностики сред и оболочек глаза позволили нам предположить, что затяжное течение герпетической язвы роговицы осложнилось бактериальной инфекцией. Интенсивная длительная неоправданная антибактериальная и кортикостероидная терапия привела к развитию тяжёлой язвы роговицы и эндофтальмита грибковой этиологии. В связи с этим нами была назначена местная и системная противогрибковая терапия ещё до получения результатов лабораторных обследований. При грибковом кератите даже при наличии поверхностной язвы возникает угроза перфорации роговицы, так как прорастание псевдомицелия в глубокие слои стромы и переднюю камеру через кажущуюся неповреждённой десцеметову мембрану, вызывает некроз роговицы и формирование абсцесса, а наличие гипопиона любого уровня может быть признаком эндофтальмита. [3, 8, 9].

Основными методами традиционной схемы офтальмологического клинико-лабораторного обследования при поступлении были следующие: биомикроскопия с флуоресцеиновой пробой, ультразвуковое исследование сред и оболочек глаза, бактериоскопическое и культуральное исследование мазков с конъюнктивы и роговицы; посев содержимого конъюнктивального мешка на агар Сабуро с хлорамфениколом.

Кроме того, соскоб с роговицы исследовали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК Candida albicans и суммарной ДНК грибов (Fungi), в результате чего была выявлена ДНК Candida albicans, что подтвердило предполагаемую нами грибковую этиологию заболевания и выбранную тактику лечения.

В посеве содержимого конъюнктивального мешка на агар Сабуро на 10-й день от момента забора материала был обнаружен рост Candida albicans, лабораторно подтвердивший офтальмокандидоз.

С целью выявления роли герпесвирусных инфекций в развитии затяжного течения язвы роговицы с эндофтальмитом, кровь и соскоб с язвы роговицы исследовали с помощью ПЦР в режиме реального времени (Real-time PCR) на наличие геномов вируса простого герпеса первого типа (ВПГ-1), вируса простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусов герпеса человека 6-го (ВГЧ-6) и 7-го типа (ВГЧ-7) [10–13].

Сыворотку крови исследовали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления специфических антител к разным антигенам ВПГ-1, ВПГ-2, ВЭБ, ЦМВ (цитомегаловирус), ВГЧ-6 с целью выявления серологических маркеров первичной активной (IgM-антитела) и хронической (IgG-антитела) инфекции.

Учитывая клинико-анамнестические признаки офтальмомикоза, интенсивная противогрибковая терапия была начата до получения результатов ПЦР и посева на среду Сабуро по ранее разработанной нами схеме. Схема лечения включала в себя внутривенное введение флуконазола из расчета 6 мг/кг (200 мг/ сут); в качестве местной противогрибковой терапии, как и в большинстве стран мира, 6 раз в день применялись инстилляции 0,2% раствора (2 мг/мл) флуконазола, предназначенного для внутривенного введения [14, 15] (табл. 1).

 

Таблица 1. Схема комплексной противогрибковой терапии грибковой язвы роговицы, осложненной эндофтальмитом

Table 1. Scheme of complex antifungal therapy of patient with fungal corneal ulcer complicated by endophthalmitis

Противогрибковое лекарственной средство Antifungal drug	Комплексная противогрибковая терапия Complex antifungal therapy
	Инстилляции Instillations	Внутривенные инъекции Intravenous injection
Флуконазол Fluconazole	2 мг/мл 0,2% раствор 2 mg/ml 0,2% solution	200 мг/сутки 200 mg/day

 

На фоне проводимой противогрибковой терапии отмечалась ежедневная положительная динамика, а именно: язва роговицы эпителизировалась, инфильтрат роговицы и гипопион резорбировались (рис. 2 a, b; 3 a, b).

 

 

Рис. 2. Язва роговицы и эндофтальмит, вызванные дрожжевыми грибами (Candida albicans) на 8-й день лечения: а — без окраски флуоресцеином; b — с окраской флуоресцеином.

Fig. 2. Corneal ulcer and endophthalmitis caused by yeast fungi (Candida albicans), 8-th of treatment: а — Without fluorescein staining; b — With fluorescein staining.

 

 

Рис. 3. Язва роговицы и эндофтальмит, вызванные дрожжевыми грибами (Candida albicans) на 15-й день лечения: а — без окраски флуоресцеином; b — с окраской флуоресцеином.

Fig. 3. Corneal ulcer and endophthalmitis caused by yeast fungi (Candida albicans), 15-th of treatment: а — Without fluorescein staining; b — With fluorescein staining.

 

Благодаря примененной тактике интенсивной консервативной противогрибковой терапии удалось добиться резорбции инфильтрата роговицы и ремиссии увеита грибковой этиологии. Спустя 3 недели от начала лечения, после купирования офтальмокандидоза у пациентки сохранялась чистая персистирующая язва роговицы (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Язва роговицы персистирующая, с окраской флуоресцеином на 21-й день лечения.

Fig. 4. The corneal ulcer is persistent, with fluorescein staining. 21st day of treatment.

 

Анализ результатов исследования сыворотки крови с помощью ИФА выявил хроническое инфицирование ВПГ, ЦМВ, ВЭБ; серологические маркеры реактивации ВПГ 1-го типа и ЦМВ. С помощью ПЦР в плазме крови и в соскобе с роговицы обнаружены ДНК ВПГ 1-го типа. На основании результатов анализа после завершения курса противогрибковой терапии было начато противовирусное лечение, включающее в себя глазные капли дифенгидрамин + интерферон альфа-2а 4 раза в сутки, глазная мазь ацикловир 3 раза в сутки; внутрь ацикловир 1000 мг в сутки в течение четырех недель [13, 16]. На пятый день применения противовирусной терапии (25-й день лечения) нам удалось добиться эпителизации язвы роговицы, персистирующей в течение 14 недель (рис. 5, 6).

 

 

Рис. 5. Язва роговицы персистирующая, с окраской флуоресцеином. 23-й день лечения.

Fig. 5. The corneal ulcer is persistent, with fluorescein staining. 23rd day of treatment

 

 

Рис. 6. Помутнение роговицы, с окраской флуоресцеином. 25-й день лечения.

Fig. 6. Clouding of the cornea, with staining with fluorescein. 25th day of treatment.

 

Пациентка была выписана на 27-й день лечения в удовлетворительном состоянии со следующими показателями: острота зрения OD=0,04; OD — на роговице интенсивное помутнение 8×8 мм, роговица флюоресцеином не окрашивается. Передняя камера средней глубины, влага её прозрачна. Радужка структурна, зрачок узкий, круглый, реакция на свет живая, хрусталик прозрачен. Стекловидное тело и глазное дно не офтальмоскопируются из-за помутнения роговицы. По результатам эхографии OD в стекловидном теле виявлены единичные плавающие помутнения.

Спустя 5 месяцев после выписки из отделения инфекционных и аллергических заболеваний глаз Центра пациентка жалоб не предъявляла, острота зрения OD=0,1, sph (-) 4,0=0,6; OD — на роговице в центральной и парацентральной зонах резрбирующееся помутнение 5х5 мм, роговица флюоресцеином не окрашивается; глубжележащие отделы без патологических изменений (рис. 7). По результатам эхографии OD в стекловидном теле выявлены единичные плавающие помутнения.

 

 

Рис. 7. Помутнение роговицы, спустя 5 месяцев после лечения.

Fig. 7. Clouding of the cornea, 5 months after treatment.

 

Заключение

Проведён анализ патогенеза, описаны характерные клинические симптомы тяжёлой грибковой язвы роговицы и эндофтальмита, вызванных Candida albicans, у ребёнка 13 лет. Затяжное течение герпетической язвы роговицы осложнилось бактериальной инфекцией. Интенсивная длительная неоправданная антибактериальная и кортикостероидная терапия заболевания привела к развитию тяжёлой язвы роговицы и эндофтальмита грибковой этиологии.

Стремительное течение офтальмомикоза и ложноотрицательные результаты посевов содержимого конъюнктивального мешка влекут за собой неоправданное усиление антибактериальной терапии, рост частоты вторичной грибковой инфекции. В связи с вышеизложенным требуется максимальная врачебная настороженность, ранняя и точная клиническая дифференциальная диагностика между бактериальной и грибковой язвой роговицы.

Описанные нами клинические симптомы тяжёлой грибковой язвы роговицы с эндофтальмитом способствуют ранней диагностике офтальмомикоза до уточнения вида возбудителя лабораторными методами, что позволяет раньше начать противогрибковую терапию и избежать перфорации роговицы и потери глаза.

В большинстве стран в связи с отсутствием глазной формы противогрибковых лекарственных средств для местного лечения кандидомикоза роговицы применяют в инстилляциях 0,2% раствор флуконазола, предназначенный для внутривенного введения.

Дополнительная информация / Disclaimers

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Acknowledgements. The study had no sponsorship.

作者简介

Ludmila Kovaleva

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

编辑信件的主要联系方式.
Email: ulcer.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6239-9553
SPIN 代码: 1406-5609

MD, PhD

俄罗斯联邦, Moscow

Galina Krichevskaya

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: gkri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7052-3294
SPIN 代码: 6808-0922

MD, PhD

俄罗斯联邦, Moscow

Natalya Balackaya

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: balnat07@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8007-6643
SPIN 代码: 4912-5709

MD, PhD

俄罗斯联邦, Moscow

Oksana Markelova

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: levinaoi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8090-6034
SPIN 代码: 6381-9851

resident

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件