The spectrum of mutations in the patients presenting with ABCA4-associated Stargardt's disease in a Russian population



Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Stargardt's disease is a hereditary retinal dystrophy characterized by the early manifestation and the progressive deterioration of visual acuity. The spectrum of mutations in the ABCA4 gene associated with this pathology in the Russian Federation has not been fully investigated. Aim. The objective of the present study was to elucidate the spectrum of mutations in the ABCA4 gene in the Russian patients presenting Stargardt's disease. Materials and methods. The study included a total of 38 unrelated patients at the age varying from 6 to 48 (mean 20 ± 8.9) years having the clinically confirmed diagnosis of Stargardt's disease. The search of mutations in DNA extracted from the peripheral blood lymphocytes of the patients was carried out with the use of a set of oligonucleotide primers (Ion Ampliseq Inherited Disease Panel; Life Technologies, USA). The Ion Torrent PGM Sequencer (Life Technologies, USA) was used for the parallel semiconductor sequencing of the gene-coding regions. All the patients underwent the standard ophthalmological examination, electroretinography, optical coherence tomography, and fundus autofluorescence. Results. We established the spectrum of mutations in the ABCA4 gene in the patients of a Russian population suffering from autosomal-recessive Stargardt's disease. We identified 45 alleles responsible for the development of this condition. 14 of them had been earlier described in the Russian patients while 19 were discovered for the first time in this country although they had been known to occur in other populations. Moreover, we described 12 novel heterozygous variations, viz. c.230T>A (rs61748527), c.4956T>G (rs61750561), c.2820>G (rs81749445). c.5226delT, c.2537A>T, c.57353T, c.893delG, c.702 insATC, c.3896T>G, c.1356delA, c.1341delGAT, and c.231insGAAAA. Discussion. The study has revealed the rather variable phenotype in the patients presenting with ABCA4-associated Stargardt's disease. A wide variety of mutations were shown to be responsible for the difference of the clinical picture of this condition in individual patients. The comparison of the genotypes and the phenotypes has demonstrated the differential effect of the concrete mutations. Conclusion. The spectrum of mutations in the patients presenting with ABCA4-associated Stargardt's disease in the surveyed Russian population is different from that in other populations. We have revealed 12 previously unknown mutations; moreover 19 mutations have been described for the first time in this country although they had been previously known to occur in other populations.

Full Text

Введение. Болезнь Штаргардта относится к наследственным абиотрофиям сетчатки с ранним началом и прогрессирующей потерей центрального зрения [1-5]. Классическое описание болезни Штаргардта представляет собой описание макулярной дистрофии с отложением характерных желтоватых пятен [6]. Болезнь Штаргардта/жел- топятнистое глазное дно представляет собой нозологическую форму (OMIM 248200, http://www. omim.org/entry/248200), распространенность которой, по различным данным, составляет 1 на 800010 000 человек [7]. Болезнь Штаргардта/желтопятнистое глазное дно (STGD1, OMIM 248200) вызвана гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене ABCA4 (OMIM 601691), локализующемся на хромосоме 1p22, и наследуется аутосом- но-рецессивно [8, 9]. Белок ABCA4 относится к одному из семи семейств АBC-переносчиков (переносчиков АТФ) и представляет собой ретиноспецифический мембранный белок, экспрессируемый в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов. Член суперсемейства белков ABC-переносчиков, участвующих в энергетически-зависимом транспорте субстратов через мембраны, ABCA4 переносит N-ретинилиден-фосфатодилэтаноламин из просвета в цитозольную среду диска фоторецептора, участвует в трансмембранном транспорте полностью=транс=ретиналя, облегчая его превращение до полностью=транс=ретинола [10-14]. Аутосомно-рецессивная болезнь Штаргардта/ желтопятнистое глазное дно характеризуется значительной клинической и генетической гетерогенностью [15-23]. Более 800 вызывающих заболевание мутаций были описаны в гене ABCA4 при болезни Штаргардта. Большинство являются мис- сенс-мутациями, реже встречаются нонсенс-мутации, малые вставки/делеции и мутации, затрагивающие РНК-сплайсинг. Некоторые мутантные аллели, например, G863A, A1038V, и G1961E более распространены и могут встречаться с различной частотой в популяциях как результат «эффекта основателя» [15-23]. С момента открытия этиологического гена ABCA4 как причины болезни Штаргардта/желто- пятнистого глазного дна (STGD/FF) с аутосомно- рецессивным типом наследования описана фенотипическая вариабельность ABCA4-ретинопатии [15-32]. Ее проявления варьируют от классической болезни Штаргардта с ранним проявлением [15-23] до болезни Штаргардта с поздним проявлением [21-23], возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [25-27], аутосомно-рецессивной колбочково-палочковой дистрофии [28-30] и ау- тосомно-рецессивного пигментного ретинита [28, 31, 32]. Спектр мутаций в гене ABCA4 при болезни Штаргардта в Российской Федерации не изучен. Цель работы - выявить спектр мутаций в гене ABCA4 у российских пациентов с болезнью Штар- гардта. Материал и методы. Обследованы 38 неродственных пациентов в возрасте от 6 до 48 лет (средний возраст 20±8,9 лет) с клинически установленным диагнозом болезни Штаргардта. Поиск мутаций ДНК, экстрагированной из лимфоцитов периферической крови обследуемых, проводили с использованием набора олигонуклео- тидных праймеров Ion Ampliseq Inherited Disease Panel (Life Technologies, США). Для параллель- DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22 ного полупроводникового секвенирования кодирующих областей генов использовали прибор Ion Torrent PGM (Life Technologies, США). Результаты секвенирования всех экзонов гена ABCA4 проанализированы с использованием программного обеспечения Torrent Suite, в составе Base Caller (первичный анализ результатов секвенирования); Torrent Mapping Alignment Program - TMAP (выравнивание последовательностей относительно референсного генома NCBI build 37 - hg19); Variation Caller (анализ вариаций нуклеотидных последовательностей). Мультиплексная полимеразная цепная реакция (ПЦР) и последующие этапы подготовки базы данных были проведены при помощи Ion AmpliSeq Library Kit 2.0 (Life Technologies) согласно протоколу изготовителей. Для исключения артефактов генетического секвенирования проводили секве- нирование по Сенгеру участков ДНК с обнаруженными мутациями на приборе ABI PRISM 3100 (Life Technologies) согласно протоколу производителя. Аннотация функционального значения генетических вариаций и фильтрация известных полиморфизмов с использованием базы данных dbSNP проведены с помощью компьютерной программы ANNOVAR. Визуальный анализ данных, ручная фильтрация артефактов секвенирования и выравнивания последовательностей осуществлялись с использованием программы Integrative Genomic Viewer - IGV Пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование, включающее авторефрактометрию, определение остроты зрения с максимальной оптической коррекцией, биомикроскопию, осмотр глазного дна и его фотографирование. Электроретинографическое обследование включало регистрацию электроретинограммы (ЭРГ) по стандартам ISCEV на аппаратно-программном комплексе «электроретинограф» (MBN, Россия) или электроретинографе RETI-port/scan 21 (Roland Consult, Германия). Для оценки функции макулярной области [33] регистрировали хроматическую макулярную ЭРГ (МЭРГ) на красный стимул («электроретинограф», МБН, Россия). Мультифокальную электроретинограмму (мф-ЭРГ) регистрировали на электроретинографе RETI-port/scan 21 (Roland Consult, Германия) для оценки топографии биоэлектрической активности. Для визуализации сетчатки и оценки ее структуры проводили оптическую когерентную томографию (ОКТ) со спектральным интерферометром (спектральную ОКТ) на приборе Heidelberg Spectralis® HRA+ OCT (Heidelberg Engineering, Германия). Протоколы сканирования включали волюметрический скан макулы с центром в фовеа (73 горизонтальных B-скана, покрывающих сверху вниз зону размером 4,6 мм). Проводили качественную оценку структурных изменений сетчатки и количественную оценку толщины центральной сетчатки, тотального макулярного объема (ТМО) и протяженности отсутствующей гиперрефлективной линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов с использованием стандартного программного обеспечения. Макулярная карта включала центральное поле диаметром 1 мм, внутренние и наружные поля с диаметрами 2,22 мм и 3,45 мм соответственно. Количественные параметры сравнивали с нормативной базой Heidelberg и с опубликованными нормативными показателями Heidelberg Spectralis ® HRA+OCT. Изображения аутофлюоресценции глазного дна были получены при помощи конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа Гейдельбергский ретинальный томограф (Heidelberg Retinal Angiograph 2 [HRA2]; Heidelberg Engeneering, Heidelberg, Germany) согласно стандартному протоколу. Результаты. Выявленные нами 45 болезнь-ас- социированные мутации представлены в таблице. У наших пациентов обнаружены 14 ранее известных для российской популяции мутаций: c.2828G>A (rs1801581), c.5882G>A (rs1800553), c.A3278A>C (rs61752418), c.1622T>C (rs61751392), c.2588G>C (rs76157638), c.2894A>G (rs201471607), c.1957C>T (rs61749420), c.203C>T (no RSID), c.3113C>T (rs61751374), c.1622T>C (rs61751392), c.3113C>T (rs61751374). Нами впервые выявлены следующие 19 бо- лезнь-ассоциированных мутаций в российской популяции: c.2565G>A (rs61749438), c.2791G>A (rs58331765), c.1805G>A (rs61749410), c.3064G>A (rs61749459), c.2552G>A (rs61749436), c.5206T>C (rs61750568), c.1823T>A (rs61752399), c.1715G>A (rs61748559), c.5819T>C (rs61753033), c.4892T>C (rs61750158), c.3295T>C (rs61750119), c.2804T>C (rs61749444), c.1268A>G (rs3112831), c.1007C>G (rs61748547), c.6079C>T (rs61751408), c.4139C>T (rs61750130), c.768G>T (rs62645944), c.6316C>T (rs61750648), c.428C>T (rs62646860). Нами также установлены 12 впервые выявленных новых гетерозиготных мутаций: c.230T>A (rs61748527), c.4956T>G (rs61750561), c.2820C>G (rs61749445), c.5226delT, c.2537A>T, c.5753A>T, c.893delG, c.702insATC, c.3896T>G, c.1356delA, c.1341delGAT, c.231insGAAAA. Проведенное сопоставление генотипа и фенотипа свидетельствует, что различные мутации приводят к разной клинической картине, что продемонстрировано на следующих клинических примерах: макулоди- строфии с множественными желтыми пятнами по всему глазному дну, макулодистрофии с парафо- веальными желтыми пятнами и макулодистрофии без желтых пятен. Клинические примеры Клинический случай 1. Пациентка Ц., 13 лет, обратилась к врачу с жалобами на ухудшение зрения в возрасте 7 лет. С момента первого визита в лечебное учреждение максимально корригируемая острота зрения на обоих глазах снизилась ID пациента Ген Национальность Мутация Замененная аминокислота dbSNP ID / rsID Зиготность Значение Известная для STGD1, описана в популяции/Новая STGD001 ABCA4 Грузин с.5819Т>С Leul940Pro rs61753033 Гомозиготная Патогенная В испанской популяции STGD002 ABCA4 Русский c.2828G>A Arg943Gln rsl 801581 Гомозиготная Вероятно патогенная STGD1 и ВМД, в российской и испанской популяциях STGD003 ABCA4 Русский С.19570Т Arg653Cys rs61749420 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской и британской популяциях STGD003 ABCA4 Русский С.203ОТ Pro68Leu no RSID Гетерозиготная Вероятно патогенная STGD1 и ВМД, в российской и немецкой популяциях STGD004 ABCA4 Русский c.2894A>G Asn965Ser rs201471607 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской и датской популяциях STGD004 ABCA4 Русский c.2828G>A Arg943Gln rsl 801581 Гетерозиготная Вероятно патогенная STGD1 и ВМД, *в российской и испанской популяциях STGD005 ABCA4 Русский c.2828G>A Arg943Gln rsl 801581 Гетерозиготная Вероятно патогенная STGD1 и ВМД, *в российской и испанской популяциях STGD005 ABCA4 Русский c.A3278A>C Aspl093Ala/Gly rs61752418 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской и немецкой популяциях STGD005 ABCA4 Русский с.ЗПЗОТ Alal038Val rs61751374 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, испанской, португальской, датской, немецкой и итальянской популяциях STGD005 ABCA4 Русский с.1622Т>С Leu541Pro rs61751392 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, датской, немецкой, итальянской и южно африканской популяциях STGD006 ABCA4 Русский c.2565G>A Trp855Ter rs61749438 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в европейской популяции STGD007 ABCA4 Чеченец c.2791G>A Val931Met rs58331765 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в испанской, немецкой, португальской, итальянской и африканской популяциях STGD008 ABCA4 Русский C.6079OT Leu2027Phe rs61751408 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в британской, испанской, португальской, немецкой, итальянской и южно-африканской популяциях STGD009 ABCA4 Русский c.2588G>C Gly863Ala rs76157638 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, африканской и британской популяциях STGD010 ABCA4 Русский c.4139C>T Prol380Leu rs61750130 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в британской, португальской, немецкой и итальянской популяциях STGD011 ABCA4 Русский c,1622T>C Leu541Pro rs61751392 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, европейской и южно-африканской популяциях STGD012 ABCA4 Русский c.5882G>A Gly 196 lGlu rsl800553 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, европейской и португальской популяциях STGD013 ABCA4 Еврей с.ЗПЗОТ Alal038Val rs61751374 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, испанской, португальской, датской, немецкой и итальянской популяциях STGD014 ABCA4 Украинец c.5882G>A Gly 196 lGlu rsl800553 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в российской, европейской и португальской популяциях STGD015 ABCA4 Русский c.768G>T Val256= rs62645944 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в европейской и южно-африканской популяциях STGD015 ABCA4 Русский C.63160T Arg2107Cys rs61750648 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в афро-американской популяции STGD016 ABCA4 Белорус c.230T>A Val77Glu rs61748527 Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ STGD017 ABCA4 Белорус c.5226delT frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ STGD018 ABCA4 Татарин c.2537A>T Asp846Val no RSID Гетерозиготная Сложно оценить НОВАЯ STGD018 ABCA4 Татарин c.5753A>T Aspl918Val no RSID Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ STGD019 ABCA4 Русский c.893delG frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ Продолжение таблицы см. на стр. 18 Russian Pediatric Ophthalmology>. 2016; 11(1) DOI 10.18821 /1993-1859-2016-11-1-14-22 ID пациента Ген Национальность Мутация Замененная аминокислота dbSNP ID / rsID Зиготность Значение Известная для STGD1, описана в популяции/Новая STGD020 АВСА4 Украинец c,1805G>A Arg602Gln rs61749410 Гетерозиготная Патогенная STGD1 и ВМД, в американской и британской популяциях STGD021 АВСА4 Рус/Еврей c.3064G>A Glul022Lys rs61749459 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в британской популяции STGD022 АВСА4 Русский с.4892Т>С Leul631Pro rs61750158 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в западно-европейской популяции STGD023 АВСА4 Молдованин c.702insATC frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ STGD024 АВСА4 Русский c,1268A>G His423Arg rs3112831 Гомозиготная Патогенная STGD1, американской, европейской и португальской популяциях STGD025 АВСА4 Русский c.4956T>G Tyrl652 = rs61750561 Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ для STGD1 STGD026 АВСА4 Русский c.2552G>A Gly851Asp rs61749436 Гетерозиготная Вероятно патогенная STGD1, в американской популяции STGD027 АВСА4 Русский c.5206T>C Serl736Pro rs61750568 Гомозиготная Вероятно патогенная STGD1, в американской популяции STGD028 АВСА4 Русский c.3295T>C Serl099Pro rs61750119 Гетерозиготная Вероятно патогенная STGD1, в итальянской популяции STGD029 АВСА4 Русский c.3896T>G intron no RSID Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ STGD030 АВСА4 Русский c.2804T>C Val935Ala rs61749444 Гетерозиготная Патогенная STGD1 в американской популяции STGD031 АВСА4 Русский c.2820C>G Pro940= rs61749445 Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ для STGD1 STGD032 АВСА4 Украинец c,1823T>A Phe608Ile rs61752 399 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в западно-европейской популяции STGD033 АВСА4 Русский C.1007C>G Ser336Cys rs61748547 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в европейской популяции STGD034 АВСА4 Дагестанец c,1356delA frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ STGD035 АВСА4 Мордвин c,1341delGAT frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ STGD036 АВСА4 Русский c.428C>T Prol43Leu rs62646860 Гетерозиготная Патогенная STGD1, в европейской популяции STGD037 АВСА4 Рус/Еврей c.231insGAAAA frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ STGD038 АВСА4 Русский c,1715G>A Arg572Ghi rs61748559 Гетерозиготная Патогенная STGD1 в европейской популяции Продолжение таблицы. Начало см. на стр. 17 Примечание. * - все лица, проживающие на территории Российской Федерации. Российская педиатрическая офтальмология. 2016; 11(1) DOI 10.18821 /1993-1859-2016-11-1-14-22 >&Я О и о£ 2 Я “ V, а ^ S ы м Р g /-V О W м Й CD S W ,§ р а Я 2 *! § s! £ 2 Р * й ^ § 2 ° я * £р I g со ю те w g д я я S? s ? к 01 о 5 К> я w к» g SS2g Ш я я Б S-§^| те ? м Е р S Ф (Я 5 я S3 Й м ® 5 я 'с ^ a к я и 5° <3\ Я CD 2 -и 5 ^ » те Ё и м тз В я я к - я й Й ft 2, ft я gc о р я 3 й о ^2,2 о Sa Яс Т С помощью офтальмоскопии выявлена макуло- дистрофия и расположенные парафовеально желтые пятна (рис. 5, а, б, см. вклейку). Мф-ЭРГ выявила снижение ретинальной плотности компонента P1 в центральной зоне (рис. 6, а, б, см. вклейку) Скотопическая ЭРГ (рис. 7, а, б, см. вклейку) и максимальная ЭРГ (комбинированный колбочкопалочковый ответ) в норме (рис. 7, в, г, см. вклейку), что свидетельствует о сохранной функции палочковой системы и периферической сетчатки. Ос- цилляторные потенциалы в норме (рис. 7, д, е, см. вклейку). Фотопическая (рис. 8, а, б, см. вклейку) и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц (рис. 8, в, г, см. вклейку) в норме, что указывает на нормальную функцию колбочковой системы сетчатки. Генотип: мутации в гене ABCA4 rs201471607 (c.A2894G:p.N965S) в гетерозиготном состоянии и rs1801581 (c.2828G>A, p.Arg943Gln) в гетерозиготном состоянии. Клинический случай 3. Пациентка Н., 11 лет, обратилась к врачу с жалобами на ухудшение зрения в возрасте 7 лет. С момента первого обследования максимально корригируемая острота зрения на обоих глазах снизилась до 0,15 с максимальной коррекцией. При офтальмоскопии выявлена макулярная дистрофия без желтых пятен (рис. 9, а, б, см. вклейку). Спектральная ОКТ показала уменьшение толщины сетчатки в фовеоле, нарушение архитектоники сетчатки: потеря интерфейса наружных/внутренних сегментов фоторецепторов (эллипсоидной зоны) в фовеа и парафовеа. Максимальная ЭРГ (комбинированный палочко- во-колбочковый ответ) с нормальной амплитудой и латентностью а- и b-волн, отражающие нормальное функционирование периферической сетчатки (рис. 10, а, б, см. вклейку); амплитуда и латентность высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц демонстрируют нормальный ответ колбочковой системы (рис. 10, в, г, см. вклейку). Амплитуда макулярной ЭРГ на красный стимул снижена, что указывает на нарушение функции фовеа (рис. 10, д, е, см. вклейку). Генотип: у данной пациентки были обнаружены 2 новые мутации в гене ABCA4, ранее не описанные: ABCA4:exon16:c.A2537T:p.D846V и ABCA4: exon41:c.A5753T:p.D1918V Обсуждение. Спектр мутаций в гене ABCA4 у пациентов из российской популяции с аутосомно- рецессивной болезнью Штаргардта описан впервые. Среди обследованных нами 38 пациентов с патогенными аллелями, вызывающими болезнь Штаргардта, мы обнаружили 45 патогенных аллелей, вызывающих заболевание. Двенадцать мутаций выявлены нами впервые и, по-видимому, характерны только для российской популяции. Мутации в гене ABCA4 ассоциированы с широким спектром ретинальных дегенераций с различным возрастом манифестации, зрительными DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22 функциями и течением, что создает сложности в диагностике [19]. Исследователи предпринимают попытки коррелировать тип дефекта гена с определенным фенотипом [15-19]. Сравнение генотипа и фенотипа показало различные эффекты мутаций. Так, гетерозиготная мутация c.C3113T (A1038V) с гетерозиготной заменой c.T1622C L541P в парном аллеле приводит к аутосомно-рецессивной ABCA4-ассоциирован- ной болезни Штаргардта с классическим началом и течением: быстрым снижением остроты зрения в возрасте 7 лет до 0,1, а затем до сотых (0,02) с эволюцией дистрофических изменений в макуле от офтальмоскопической картины «бычьего глаза» в «кованую бронзу», сформированную к возрасту 21 год. Гомозиготная замена A1038V (NM_000350.2(ABCA4):c.3113C>T) привела у одного из наших пациентов к началу болезни Штар- гардта в возрасте 12 лет с относительно благоприятным течением: острота зрения на момент осмотра в возрасте 19 лет составила OD 0,3 и OS 0,4. Вторая наиболее распространенная мутация - гомозигота NM_000350.2(ABCA4):c.5882G>A (p.Gly1961Glu) была обнаружена нами у одного пациента, что составило 3,3%. Возраст манифестации заболевания составил 7 лет. На глазном дне в фовеальной области были выявлены очажки атрофии РПЭ. Гомозиготная замена NM_000350.2(ABCA4): c.2588G>C(p.Gly863Ala) обнаружена нами у одной пациентки. У нее выявлено близкое к классическому течение заболевания с задокументированным началом в возрасте 9 лет и максимальной корригированной остротой зрения 0,4 на обоих глазах в возрасте 12 лет. На глазном дне парамакулярно были выявлены кольцевидно расположенные желтые очажки. Болезнь Штаргардта с поздним началом и относительно высокой максимально корригированной остротой зрения, описанная в клиническом случае 2, обнаружена при замене C.A2894G, белковая аннотация N965S (OMIM rs201471607) в одном аллеле с мутацией c.2828G>A в другом, белковая аннотация p.Arg943Gln (OMIM rs1801581). Эти данные дополняют сведения других авторов [21-23]. В данную работу мы включили только данные о мутациях в гене ABCA4 у больных с болезнью Штаргардта. Известны также мутации в других генах, приводящих к дегенерации сетчатки, сходной с болезнью Штаргардта: STGD3 с мутациией в гене ELOVL4, STGD4 с мутацией в гене PROM1 и ювенильной макулярной дегенерацией с мутацией в гене CNGB3. Клинико-генетические данные таких пациентов будут представлены нами в дальнейших работах. Электроретинография остается важнейшей диагностической методикой, позволяющей установить диагноз болезни Штаргардта [1-5, 31, 34-37]. Наиболее значима объективная оценка функции макулярной области сетчатки: с этой це- DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22 лью регистрируется макулярная [33-35] или мультифокальная [31, 34, 36] электроретинограмма. Преимуществом МЭРГ является возможность ее регистрации при низкой остроте зрения, поскольку методика включает использовании линзы-присоски и не требует стабильной фиксации взора, которая может быть достигнута при остроте зрения выше 0,1 [36]. Различные типы дисфункции макулярной области характеризуются снижением биоэлектрической активности сетчатки только в фовеа, во всей макуле в пределах сосудистых аркад или в сочетании со снижением функции за пределами макулярной области и могут служить для более точного описания фенотипа. Фотопическая и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц также являются важными методиками, применяющимися при болезни Штаргардта для оценки функции колбочковой системы сетчатки и более точно характеризуют фенотип [1-5, 31, 34-38]. ОКТ также информативна для диагностики болезни Штаргардта и определения ее фенотипа [34-36, 39-41]. Анализ толщины центральной сетчатки позволяет количественно оценить степень ее уменьшения в фовеа, парафовеа и перифовеа и установить различную степень снижения ТМО. Анализ ретинальных пятен, которые обнаруживаются при желтопятнистом глазном дне (fundus flavimaculatus) и других фенотипах болезни Штар- гардта и особенностей их локализации в сетчатке позволяет подтвердить сам диагноз болезни Штаргардта и верифицировать ее фенотип. Анализ пятен методом аутофлюоресценции глазного дна также чрезвычайно информативен. Он представляет возможность дифференцировать гиперфлюоресцирующие ретинальные пятна, характеризующиеся накоплением липофусцина и видимые при офтальмоскопии как желтые пятна и гипофлюоресцирующие очажки атрофии РПЭ, образовавшиеся в результате резорбции желтых пятен. Использование этого метода визуализации позволяет определить наличие и распространенность атрофии РПЭ в фовеа, не столь явно видимой при офтальмоскопии [35, 41-43]. Метода лечения болезни Штаргардта на сегодняшний день пока не существует, однако в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования в эксперименте и клинике. Антиоксиданты замедляют процессы перекисного окисления липидов, составляющие патогенетическое звено прогрессирования болезни Штаргардта [3]. Светофильтры, а также оптические приборы и электронные устройства могут существенно улучшить качество жизни пациентов с болезнью Штаргардта [3, 42]. Показано назначение нутрицевтиков, содержащих лютеин и зеаксантин. Исходя из представленных примеров, нами отмечено, что клиническая картина и результаты функциональных исследований (ЭРГ, ОКТ) отличаются у разных пациентов. Это может вызывать сомнения у клиницистов при постановке диагноза, однако генетические исследования подтверждают болезнь Штаргардта/желтопятнистое глазное дно. У детей инвалидизация наступает рано, поэтому целесообразно проводить диагностические тесты сразу после появления жалоб. В первую очередь рекомендуется назначение очковой коррекции с лечебными светофильтрами, спецсредства коррекции и электронные средства увеличения. Другой важной рекомендацией является ранняя социальная адаптация ребенка. Заключение Спектр мутаций в гене ABCA4 в популяции пациентов Российской Федерации с болезнью Штар- гардта отличается от такового в других популяциях. Выявлены 12, ранее не описанных мутаций и 19 мутаций описаны впервые в Российской популяции. Фенотипическая картина глазного дна у пациентов с ABCA4-ассоциированной болезнью Штаргардта достаточно вариабельна. Различные мутации приводят к разной клинической картине. Корреляция генотипа и фенотипа требует дальнейшего изучения на выборке пациентов и расширяет наши знания о наследственных заболеваниях сетчатки, позволяя усовершенствовать консультирование пациентов с этим заболеванием. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
×

About the authors

Inna Vladimirovna Zol'nikova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Email: innzolnikova@hotmail.com
doctor of medical sciences, senior research scientist Moscow, 105062, Russian Federation

M. E Ivanova

“Oftalmic” Ltd.

Moscow, 119334, Russian Federation

V. V Strel'nikov

Medicogenetic Research Centre

Moscow 115478, Russian Federation

D. V Levina

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Moscow, 105062, Russian Federation

O. N Demenkova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Moscow, 105062, Russian Federation

A. S Tanas

Medicogenetic Research Centre

Moscow 115478, Russian Federation

E. V Rogatina

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Moscow, 105062, Russian Federation

I. V Egorova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Moscow, 105062, Russian Federation

S. Yu Rogova

The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases

Moscow, 105062, Russian Federation

E. Yu Prikazyuk

“Oftalmic” Ltd.

Moscow, 119334, Russian Federation

References

  1. Шамшинова А.М., Зуева М.В., Залетаев Д.В., Цапенко И.В., Зольникова И.В., Яковлев А.А. Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки. Клин. офтальмол. 2001; 2 (4): 142.
  2. Шамшинова А.М. Классификация дистрофий сетчатки. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: Медицина; 2001: 36-46.
  3. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, патогенез, лечение. Клиницист. 2010 (1): 29-33.
  4. Birch D. Stargardt disease. In: Heckenlively J., Arden G., ed. Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision. 2nd Ed. London: The MIT Press; 2006: 727-34.
  5. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 1979; 97: 1281-5.
  6. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges Graefes. Arch. Ophthalmol. 1909; 71: 534-50.
  7. Blacharski P.A. Fundus flavimaculatus. In: Newsome D.A., ed. Retinal Dystrophies and Degenerations. New York: Raven Press; 1988: 135-59.
  8. Allikmets R., Singh N., Sun H. et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 1997; 15: 236-46.
  9. Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R. et al. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to 1p21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt’s disease. Hum. Genet. 1998; 102: 21-6.
  10. Sun H., Nathans J. Stargardt’s ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments. Nat. Genet. 1997; 17: 15-6.
  11. Weng J., Mata N.L., Azarian S.M. et al. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt’s disease from the phenotype in abcr knockout mice. Cell. 1999; 98: 13-23.
  12. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 2000; 25: 257-8.
  13. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза. В кн.: Клиническая физиология зрения. 3-е изд. / Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: MBN; 2006; 109-21.
  14. Quazi F., Lenevich S., Molday R.S. ABCA4 is an N-retinylidenephosphatidylethanolamine and phosphatidylethanolamine importer. Nat. Commun. 2012; 3: 925.
  15. Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N. et al. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Hum. Genet. 1999; 64: 422-34.
  16. Lois N., Holder G.E., Bunce C., Fitzke F.W., Bird A.C. Phenotypic subtypes of Stargardt macular dystrophy-fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 359-69.
  17. Klevering B.J., Deutman A.F., Maugeri A. et al. The spectrum of retinal phenotypes caused by mutations in the ABCA4 gene. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005; 243: 90-100.
  18. Burke T.R., Tsang S.H. Allelic and phenotypic heterogeneity in ABCA4 mutations. Ophthalm. Genet. 2011; 32: 165-74.
  19. Kjellström U. Association between genotype and phenotype in families with mutations in the ABCA4 gene. Molecular Vision. 2014; 20: 89-104.
  20. Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M., et al. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABCA4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation. Albrecht Graefes Arch. Ophthalmol. 2002; 240 (8): 628-38.
  21. Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A., Lupski J.R. Late-onset Stargardt disease is associated with missense mutations that map outside known functional regions of ABCR (ABCA4). Hum. Genet. 2001; 108: 346-55.
  22. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P. et al. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt’s disease. Ophthalmology. 2012; 119: 1199-210.
  23. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J.R. et al. The 2588G→C mutation in ABCA4 gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCA4 mutations in patients with Stargardt disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1024-35.
  24. Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J. et al. ABCR unites what ophthalmologists divide. Ophthalm. Genet. 1998; 19: 117-22.
  25. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N. et al. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 2671-8.
  26. Rivera A., White K., Stohr H. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 800-13.
  27. Souied E.H., Ducroq D., Rozet J.M., Gerber S., ABCR gene analysis in familial exudative age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 244-7.
  28. Cremers F.P., Van De Pol D.J., Van Driel M. et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 355-62.
  29. Fishman G.A., Stone E.M., Eliason D.A., Taylor C.M. ABCA4 gene sequence variations in patients with autosomal recessive cone-rod dystrophy. Arch. Ophthalmol. 2003; 121: 851-5.
  30. Birch D.G., Peters A.Y., Locke K.L. et al Visual function in patients with cone-rod dystrophy (CRD) associated with mutations in the ABCA4 (ABCR) gene. Exp. Eye Res. 2001; 73: 877-86.
  31. Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., et al. Mutationen im ABCA4-Gene in einer Familie mit Stargardtscher Erkrankung und Retinitis pigmentosa (STGD1/RP19). Klin. Monatsbl. Augenheilk. 2002; 219: 590-6.
  32. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N., and Lupski J.R. Null missense ABCR (ABCA4) mutations in a family with Stargardt disease and retinitis pigmentosa. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 2757-61.
  33. Шамшинова А.М., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретинография в клинике глазных болезней. Вест. офтальмол. 1989; 105 (6): 47-9.
  34. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная ЭРГ в диагностике дистрофии Штаргардта. Вест. офтальмол. 2009; 125 (1): 41-6.
  35. Деменкова О.Н., Зольникова И.В., Иванова М.Е. и др. Макулярная электроретинография и методы визуализации в диагностике болезни Штаргардта. Вестник новых медицинских технологий. 2014; 1 (электронный журнал).
  36. Зольникова И.В. Современные электрофизиологические и психофизические методы диагностики при дистрофиях сетчатки (обзор литературы). Офтальмохирургия и терапия. 2004; (2): 30-40.
  37. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S. The electroretinogram in Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Docum. Ophthalmol. 1990; 73: 395-404.
  38. Querques G., Leveziel N., Benhamou N. et al. Analysis of retinal flecks in fundus flavimaculatus using optical coherence tomography. Br. J. Ophthalmol. 2006; 90 (9): 1157-62.
  39. Testa F., Rossi S., Sodi A. et al. Correlation between photoreceptor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012; 53: 4409-15.
  40. Gomes N.L., Greenstein V.C., Carlson J.N. et al. A comparison of fundus autofluorescence and retinal structure in patients with Stargardt disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3953-9.
  41. Cukras С.А., Wong W.T., Caruso R. et al. Centrifugal Expansion of Fundus Autofluorescence Patterns in Stargardt Disease Over Time. Arch. Ophthalmol. 130 (2): 171-9.
  42. Smith R.T., Gomes R.T., Barile G. et al. Lipofuscin autofluorescent metrics in progressive STGD. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3907-14.
  43. Егорова Т.С. Слабовидение у детей, методы и способы его коррекции. В кн.: Зрительные функции и их коррекция у детей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшиновой. М.; Медицина; 2005: 14-38.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2016 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 86503 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80630 от 15.03.2021 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies