The influence of cytochrome p-450 gene polymorphisms on the tramadol postoperative analgesia effectiveness

Full Text

Проблема послеоперационного обезболивания остается далекой от разрешения. Гинекологические операции, традиционно относимые к вмешательствам средней или низкой травматичности, часто сопровождаются весьма интенсивным болевым синдромом [1]. Развитие эндоскопической техники сделало возможным выполнение из лапароскопического доступа существенных по объему и продолжительности вмешательств, таких как консервативная ми- омэктомия и гистерэктомия. Хотя преимущества лапароскопической техники неоспоримы, различия с «открытыми» вмешательствами в отношении интенсивности боли могут быть не столь существенными [2], а отношение к подобным операциям как к малоинвазивным и малоболезненным зачастую приводит к недооценке значимости послеоперационного обезболивания. При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многие авторы отмечают значительную вариабельность результатов [3]. Во многом это может быть связано с субъективными моментами, но известны и объективные факторы, определяющие эффективность обезболивания. В частности, продемонстрировано, что чувствительность к наркотическим анальгетикам (а соответственно, и их клиническая эффективность) может быть снижена у пациентов с наличием полиморфизмов в генах мю-опиоидного рецептора и катехол-О- метилтрансферазы [4, 5]. Генетические особенности пациента могут определять и фармакокинетику препаратов, в частности, их биотрансформацию с участием цитохрома Р-450. Достаточно хорошо изучены и уже находят применение в практике фармакогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных и гипотензивных препаратов, непрямых антикоагулянтов, статинов [6, 7]. В практике анестезиолога одним из препаратов, в биотрансформации которого участвует цитохром Р-450 (изофермент CYP2D6), является трамадол; основным его метаболитом является О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [8]. Наличие полиморфизмов в гене CYP2D6 может приводить к снижению интенсивности деметилирования трамадола (при однонуклеотидном полиморфизме С100Т) или полному отсутствию активности изофермента (при полиморфизме G1846A) [9]. Теоретически у таких пациентов можно ожидать снижения аналь- гетического эффекта от применения препарата, однако результаты клинических исследований эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6 весьма немногочисленны и разноречивы [10]. Целью исследования явилась оценка адекватности послеоперационной анальгезии на основе тра- мадола при крупных эндоскопических операциях в гинекологии в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450. Материалы и методы Материал исследования составили наблюдения за 48 пациентками в возрасте до 65 лет, без значимой сопутствующей патологии, которым в плановом порядке выполнялись операции по поводу миомы матки: гистерэктомия (17) или консервативная миомэктомия (31). Возраст пациенток составил 40 (34-45) лет, рост - 164 (162-168) см, масса тела - 64 (57-70) кг, продолжительность оперативных вмешательств составила 165 (137,5210) мин. Методика анестезии и послеоперационного обезболивания была одинаковой в обеих группах и состояла в следующем. Премедикация на операционном столе включала в себя в/в введение атропина в дозе 10 мкг/кг, тримеперидина 0,3 мг/кг и диазепама 0,15 мг/кг. Индукция проводилась пропофолом в дозе 2 мг/кг, миорелаксация - рокуронием 0,5 мг/ кг. Выполнялась интубация трахеи, проводилась искусственная вентиляция легких, анестезия поддерживалась севофлюраном по методике низкопоточной анестезии и болюсным введением фентанила и рокурония. После окончания анестезии пациентки переводились для наблюдения в отделение интенсивной терапии. В течение первых сут схема послеоперационного обезболивания включала в себя в/м инъекции трамадола по 100 мг каждые 6 ч и кеторо- лака по 30 мг каждые 8 ч. В послеоперационном периоде проводился стандартный мониторинг показателей гемодинамики и пульсоксиметрии. Каждые 3 ч оценивалась интенсивность боли по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при активизации пациенток, степень седации по шкале оценки возбуждения - седации Richmond (RASS) и выраженность послеоперационной тошноты и рвоты (0 - отсутствие симптомов, 1 - тошнота, 2 - рвота). Для оценки состояния вегетативной нервной системы использовался метод кардиоин- тервалографии по Р.М. Баевскому с помощью аппарата ВНС-Ритм (Нейрософт, Россия) с автоматической записью и анализом электрокардиограммы. Регистрировались показатели частоты сердечных сокращений, моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха (DX) и индекса напряжения (ИН) в 18.00 накануне оперативного вмешательства и в день операции. Определение генотипа проводилось из образцов цельной крови с ЭДТА методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью детектирующего амплификатора DTlite (ДНК- технология, Россия) и наборов реагентов для определения полиморфизма C100T и полиморфизма G1846A гена CYP2D6 (Синтол, Россия). 1-я (п = 33) 2-я (п = 15) Р Возраст, лет 39,5 (33,5; 44,5) 40,5 (35; 45) 0,87 Рост, см 165 (160; 170) 164 (163; 168) 0,85 Масса тела, кг 64 (58; 70) 67 (53; 79) 0,96 Вид операции (гистерэктомия / миомэктомия) 12 / 21 5 / 10 0,55 Длительность операции, мин 165 (140; 210) 180 (160; 210) 0,39 Полученные результаты подвергались статистической обработке пакетами программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corp, США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США); вычислялись медиана (Ме) и интерквартильный размах (LQ; UQ), для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики: для количественных признаков - U-критерий Манна-Уитни, для качественных - точный критерий Фишера. Критический уровень значимости р во всех расчетах был принят равным 0,05. Результаты и обсуждение При исследовании гена CYP2D6 у 13 пациенток был выявлен гетерозиготный полиморфизм G1846A (замена гуанина на аденин в позиции 1846), полиморфизм C100T (замена цитозина на тимин в позиции 100) был обнаружен у 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 1 - в гетерозиготном (С/Т) варианте. В зависимости от наличия/отсутствия указанных полиморфизмов пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 32 пациентки без полиморфизмов («дикий» тип), 2-ю - 15 пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6. Между группами пациенток не было выявлено различий в антропометрических данных, видах и продолжительности оперативных вмешательств (табл. 1). Интенсивность послеоперационного болевого синдрома была умеренной, в целом находясь в допустимых пределах [11]. Однако при оценке интенсивности боли в покое были выявлены значимые отличия между группами: она была выше у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 как вечером в день операции, так и на следующее утро (рис. 1). Схожая картина наблюдалась и при оценке интенсивности болевых ощущений при активизации пациенток (рис. 2), хотя здесь различия как математически, так и статистически были менее существенны. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте и выраженности побочных эффектов наркотических анальгетиков. Уровень седации по RASS у большинства пациенток 40 35 30 25 20 15 10 50 45 ♦■43- -♦43* 40 '^39, ♦■32 -♦33* -*31*~Ч-30*----------- *37-»-37^ ■ 36 и32 35 30 25 20 15 10 5 0 ► 34* '♦ 33 32 29 29 ► 26 5 0 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 -•-Группа 1 -♦- Группа 2 6:00 9:00 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 -•-Группа 1 -Группа 2 6:00 9:00 Рис. 1. Динамика интенсивности боли в покое (ВАШ, мм) * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна-Уитни) Рис. 2. Динамика интенсивности боли при активизации (ВАШ, мм) * - р< 0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна-Уитни) Показатель 18:00 накануне операции 18:00 в день операции 1-я 2-я р (1 - 2) 1-я 2-я р (1 - 2) Мо, мс 780 (670;840) 750 (640; 800) 0,327 720 (650; 750) 640 (600; 680) 0,034 АМо, % 48 (38; 58) 48 (42; 56) 0,878 45 (41; 55) 54 (52,5; 64,7) 0,025 DX, мс 160 (140; 180) 174 (140; 210) 0,241 198 (157; 250) 161 (120; 200) 0,052 ИН, ед. 193 (146; 277) 176 (150; 258) 0,843 168 (129; 259) 255 (210; 451) 0,016 находился на уровне от -1 до 0; послеоперационная тошнота отмечена у 39% пациенток 1-й группы и у 27% - 2-й, рвота - соответственно у 18 и 7%, значимость различий не достигла критического уровня. При оценке показателей вариабельности сердечного ритма исходных различий между группами зафиксировано не было (табл. 2). Однако в послеоперационном периоде у пациенток 2-й группы отмечены значимо более низкие значения моды и более высокие - амплитуды моды и индекса напряжения, что может свидетельствовать о более выраженной симпатикотонии, возможно, на фоне недостаточно адекватной анальгезии. Распространенность полиморфизмов гена CYP2D6 в исследованной выборке пациенток соотносится с литературными данными [8]. Замедление биотрансформации трамадола со снижением плазменной концентрации его активного метаболита - О-десметилтрамадола - у лиц с генетическими полиморфизмами гена CYP2D6 также достаточно хорошо установлено. Однако клиническая значимость этого феномена с точки зрения адекватности послеоперационной анальгезии практически не изучена [9, 10], несмотря на достаточно широкое применение и длительную историю использования препарата. Наше исследование демонстрирует, что эффективность обезболивания на основе трама- дола зависит от генетических особенностей пациента, что может учитываться при разработке индивидуализированных схем послеоперационного обезболивания. Заключение Особенности генотипа пациента, влияющие на фармакокинетику наркотических анальгетиков, могут определять эффективность их применения. В частности, наличие полиморфизмов С100Т и G1846A гена CYP2D6, изофермента цитохрома Р-450, участвующего в биотрансформации трама- дола, снижает эффективность послеоперационной анальгезии при эндоскопических операциях в гинекологии. Частота встречаемости указанных полиморфизмов может достигать 30%, что делает актуальным их определение с целью оптимизации обезболивания у конкретного пациента. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. A Sokolov

Federal state budgetary educational institution of higher education “Yaroslavl state medical university” of the Russian Federation ministry of healthcare

Pavel A. Lyuboshevskiy

Federal state budgetary educational institution of higher education “Yaroslavl state medical university” of the Russian Federation ministry of healthcare; State budgetary healthcare institution of the Yaroslavl region “Regional perinatal center”

Email: pal_ysma@mail.ru
MD, PhD, DSc, Head of the department of anesthesiology and resuscitation, Yaroslavl State Medical Universuty

N. Yu Levshin

Federal state budgetary educational institution of higher education “Yaroslavl state medical university” of the Russian Federation ministry of healthcare

A. V Zhemchugov

Federal state budgetary educational institution of higher education “Yaroslavl state medical university” of the Russian Federation ministry of healthcare; State budgetary healthcare institution of the Yaroslavl region “Regional perinatal center”

L. V Kuptsova

State budgetary healthcare institution of the Yaroslavl region “Regional perinatal center”

References

Supplementary files