EPIDURAL MORPHINE IN PEDIATRIC ONCOLOGIC SURGERY

Full Text

Появление метода регионарной анальгезии морфиномиметиками связано с открытием у человека антиноцицептивной опиатной системы. Опиатные рецепторы были обнаружены во многих структурах нервной системы, в том числе в спинном мозге и аксонах периферических нервов. Анальгезия обеспечивается благодаря тому, что введенные препараты блокируют опиатные рецепторы в заднем роге спинного мозга [1, 2]. Физико-химическим свойством опиоидов, лучше всего определяющим их действие в качестве спинальных анестетиков, является растворимость в липидах (липофильные и гидрофильные морфиномиметики). В таблице 1 приведены обычно используемые для эпидурального введения опиоиды в порядке нарастания их растворимости в липидах. Фармакокинетика и фармакодинамика липофильных (фентанил, альфентанил) и гидрофильных (морфин, промедол) морфиномиметиков различаются. Липофильным препаратам присуще: l более быстрое проникновение из эпидурального в субарахноидальное пространство (10-15 мин); l быстрая сегментарная фиксация липопротеиновыми структурами задних рогов спинного мозга, снижение концентрации их в спинномозговой жидкости и отсутствие ростральной миграции; l ранняя резорбция в кровеносное русло из жировой клетчатки эпидурального пространства и спинного мозга, что при превышении дозы может привести к ранней депрессии дыхания (в течение первого часа после введения). Гидрофильным морфиномиметикам свойственно: l замедленное проникновение из эпидурального в субарахноидальное пространство (30-60 мин); l длительно сохраняющаяся концентрация морфиномиметика в спинномозговой жидкости, диффузия и миграция в ростральном направлении, что может привести к поздней депрессии дыхания (в течение 4-16 ч) (табл. 2). На рисунке 1 представлена фармакокинетическая модель эпидурального введения гидрофильного опиоида морфина. В противовес гидрофильным опиоидам препараты с высокой растворимостью в липидах (например, фентанил) интенсивно абсорбируются жировой тканью эпидурального пространства и кровеносными сосудами (рис. 2). Связывание с липидами уменьшает диффузию препарата в ЦСЖ через арахноидальные грануляции в области манжетки твердой мозговой оболочки. Подобное связывание непредсказуемо, т.к. количество жировой ткани в эпидуральном пространстве у разных пациентов значительно варьирует. Проникновение опиоидов в эпидуральные вены приводит к его попаданию в общий кровоток и развитию соответствующего общего действия. Если поступление препарата значительное и продолжительное, то развивается картина не сегментарного, а общего обезболивания [4-6]. На рисунке 2 представлено распространение липофильного опиоида (фентанила) в эпидуральном пространстве. Из выше представленного материала следует, что гидрофильным опиоидам свойственно более выраженное церебральное распространение. На рисунке 3 представлено распределение опиоидов в спинномозговом канале. Черными стрелками обозначены уровень введения опиоида в эпидуральное пространство. Фентанил имеет исключительно сегментарное распространение, а морфин распространяется по всему позвоночному столбу, меперидин занимает промежуточное положение по распространению в спинномозговом канале. Таким образом, опиоиды, попавшие в артерии спинного мозга, переносятся кровью в задний рог. Этот путь вместе с быстрым субарахноидальным проникновением препарата через арахноидальные грануляции обеспечивает анальгезию, быстрее всего наступающую при эпидуральном введении липофильных опиоидов [2, 9]. Опиоиды, уже попавшие в ЦСЖ, могут задерживаться в ней или же связываться с тканями спинного мозга. Блокирование опиоидных рецепторов происходит в пластинах Рекседа I и II (желатиновая субстанция) и V. Неспецифическое связывание происходит в богатых липидами трактах, покрывающих задний рог [10]. Процессы высвобождения (секвестрации) препаратов наиболее демонстративно прослеживаются в отношении гидрофильных препаратов (например, морфина). Аккумуляция опиоидов в ЦСЖ приводит к 2 хорошо известным для морфина клиническим феноменам: увеличению продолжительности анальгезии и расширению ее зоны в ростральном направлении [11-13]. Таким образом, липофильные опиоиды быстро поступают в область заднего рога, проникая через арахноидальные грануляции и с кровью по спинномозговым артериям (см. рис. 2) [10, 14]. Гидрофильные опиоиды также в достаточном количестве проникают через твердую мозговую оболочку, но этот процесс происходит медленнее, и анальгезия развивается позднее (см. рис. 1). В таблице 3 представлены данные клинической картины после однократного эпидурального введения опиоидов. Вымывание опиоида из заднего рога происходит главным образом благодаря оттоку крови по венам в непосредственной близости от арахноидальных грануляций. Высоколипофильные препараты быстро абсорбируются кровеносными сосудами из мест их связывания с рецепторами, что значительно сокращает сроки анальгезии [3, 15]. Гидрофильные опиоиды, распределяющиеся преимущественно в водной среде ЦСЖ, медленно диффундируют через кровеносные сосуды. Более того, в ЦСЖ создается депо гидрофильного опиоида, которое удерживает связывание опиоидных рецепторов длительное время. Поэтому и анальгезия в таких случаях бывает более продолжительной [2, 5, 12]. Ростральная миграция в ЦСЖ. Гидрофильные опиоиды, скапливающиеся в ЦСЖ, обычно мигрируют с ее током в ростральном направлении (рис. 3). По мере миграции и увеличения содержания опиоида в рострально расположенных отделах анальгезия распространяется на все более высокие дерматомы [1, 11, 14]. Когда в стволовой части мозга создается достаточно высокая концентрация опиоида, развиваются нарушения дыхания, появляется тошнота. Все это отражает воздействие препарата на центры продолговатого мозга (рис. 4). Липофильные опиоиды не распространяются с током ЦСЖ сколько-нибудь значительно, т.к. абсорбируются липидами вблизи места их инъекции. Поэтому и побочные реакции на эти препараты не связаны с ростральным распространением препарата. Побочные эффекты от них могут иметь место в связи с избыточным и быстрым введением опиоида в эпидуральное пространство, но они связаны с выраженным общим воздействием препарата. ЦСЖ представляет собой ультрафильтрат плазмы крови, продуцируемый хориоидными сплетениями бокового, III и IV желудочков мозга. В III желудочек ЦСЖ проникает через отверстие Монро из боковых желудочков. Из IV желудочка ЦСЖ проникает в большую цистерну через отверстие Мажанди. Показан последующий ток ликвора по субарахноидальному пространству. Протекание ЦСЖ в пределах высших центров осуществляется быстро, а в ростральном направлении и вокруг спинного мозга происходит медленно, поэтому требуется несколько часов, чтобы создалась достаточно высокая концентрация гидрофильного опиоида в области дыхательного центра, рвотного центра или в хеморецепторной триггерной зоне [8]. Место инъекции. Главным требованием при продолжительном эпидуральном назначении липофильных опиоидов (в однократной инъекции или в инфузии) является установка катетера в области центрального по отношению к хирургическому разрезу дерматома. Это позволяет опиоиду распространяться в каудальном и апикальном направлениях, что улучшает анальгезию и уменьшает побочное действие препарата. Анальгезия от гидрофильных опиоидов в меньшей степени зависит от места их введения (см. рис. 3). В первых публикациях об эпидуральном применении морфина у детей также отмечено, что «применение морфина при каудальной блокаде приводит к широкому распространению спинального эффекта, что использовалось в том числе при послеоперационном обезболивании после кардиохирургических операций у детей (стернотомия). Этот эффект объясняется прежде всего гидрофильной природой морфина (в отличие от других опиоидов, являющихся по большей части липофильными) [16]. Инъекция морфина в поясничную область эпидурального пространства может вызвать анальгезию дерматомов, далеко отстоящих от места введения. Fromme и соавт. [17] сопоставили эффективность анальгезии после введения морфина эпидурально в грудной и поясничный отделы у больных после торакотомии. У больных обеих групп анальгезия была одинаково хорошей, несмотря на введение малых доз опиоида. Sullivan и Cherry [18] сообщили об успешном применении люмбальных инъекций морфина при лечении по поводу хронических болей из-за злокачественных новообразований в лицевой области. Оба эти сообщения подтвердили значительное распространение морфина с током ЦСЖ и развитие анальгезии в дерматомах, расположенных далеко от места инъекции. В детской онкологии встречаются ситуации, когда после многократных операций, при рецидивирующих заболеваниях больному просто негде ставить эпидуральный катетер, например как на рис. 5, тогда оправдано введение морфина каудально-эпидурально (через hiatus sacralis), из-за невозможности постановки или введения одиночной инъекции морфина на поясничном уровне. То, что интерес к эпидуральному введению морфина у детей не угасает, подтверждают исследования последних лет, морфин считается самым актуальным адъювантом для эпидурального обезболивания (наряду с альфа-адреномиметиками) в детской анестезиологии [19, 20]. Противопоказания к эпидуральной анальгезии опиоидами: 1) любые противопоказания к постановке катетера в эпидуральное пространство; 2) анамнестические указания на побочное действие опиоидов; 3) центральное апноэ во сне [1]. Цель исследования: оценка эффективности интра- и послеоперационной анальгезии с помощью эпидурального введения морфина в детской онкохирургии, характера и частоты осложнений. Материалы и методы Работа основана на ретроспективном и проспективном анализе интраоперационного и раннего послеоперационного (1-е сут) периодов у 52 пациентов в возрасте от 1 мес до 18 лет со злокачественными новообразованиями, находившихся на этапе хирургического лечения в НИИ детской онкологии и гематологии «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, оперированных с 2009 по 2016 г. У всех больных детей был распространенный опухолевый процесс. Оперативные вмешательства не были стандартными ни по объему, ни по характеру вмешательства. Оперативные вмешательства, выполненные по поводу забрюшинных опухолей, опухолей заднего средостения (с прорастанием в позвоночный канал), имели комбинированный характер (тораколапаротомии). К особо травматичным операциям можно отнести межлопаточно-грудную ампутацию. Объем операции следующий: удаление верхней конечности, удаление лопатки, резекция ключицы, резекция грудной стенки, выполненные по поводу опухоли верхней конечности (остеосаркома плечевой кости). Высокотравматичными операциями также считаются оперативные вмешательства по поводу резекции грудины, удаления опухоли верхнего средостения, с резекцией грудной стенки, с замещением дефекта торакодорзальным лоскутом. Распределение больных по локализации новообразования в процентном отношении и по возрасту представлены в таблицах 4 и 5. В основном пациенты относились ко II и III группе ASA по шкале оценки состояния больных. Всем больным эпидуральный катетер устанавливается перед операцией после интубации трахеи. Во время операции старались соблюдать одинаковые условия сбалансированной многокомпонентной анестезии. После введения тест-дозы (лидокаин 2%) и при отсутствии спинальных явлений и признаков внутрисосудистого введения, вводили морфин 1% в дозе 0,05-0,1 мг/кг с 0,9% раствором натрия хлорида 5,0-8,0 мл в зависимости от роста больного ребенка (не больше 7 мг морфина). Оперативное вмешательство начинали не раньше 40 мин, что требовалось для развития анальгетического эффекта эпидурального введения морфина. Продолжительность оперативного вмешательства составила 250,7±81 мин (110-540 мин). Объем кровопотери и количество пациентов представлены в таблице 6. Более 26% пациентов имели интраоперационную массивную кровопотерю, а у 4 пациентов кровопотеря превышала 100% должного ОЦК. Во время анестезии и операции проводился стандартный мониторинг в следующем объеме: ЭКГ, ЧСС, АД (неинвазивным методом), ЧД, SpO2, показатели газового состава и КЩС капиллярной крови, при операциях с массивной кровопотерей - АД инвазивное, эзофагальная допплерография, сатурация венозной крови. Эффективность комбинированной эпидуральной анестезии оценивали по гемодинамическим показателям, числу «гемодинамических пиков» во время операции, расходу наркотических анальгетиков, величине пульсовой волны, показателям почасового диуреза. Болевые ощущения в послеоперационный период оценивали через каждые 3 ч на основании визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Пациенту предлагают оценить свои болевые ощущения по шкале от 0 до 10 баллов. Отсутствие боли соответствует нулю баллов, а самая невыносимая боль, какую только пациент может вообразить, - 10 баллам, а у маленьких детей оценивали только по данным мониторинга системной гемодинамики. Из вышеизложенного можно заметить, что в группу анестезиологического обеспечения с эпидуральным применением морфина вошли пациенты с распространенным опухолевым процессом, которые подверглись высокотравматичным, иногда с массивной кровопотерей оперативным вмешательствам с нестандартным объемом вмешательства. Ввиду распространенности опухолевого процесса и планируемого объема оперативного вмешательства, обеспечение эпидуральной анальгезии на сегментарном уровне считали недостаточным, а применение эпидурального морфина - обоснованным в данной ситуации. Нужно отметить, что в Институте детской онкологии при оперативных вмешательствах анальгетическим компонентом сбалансированной многокомпонентной анестезии исключительно являются нейроаксиальные блокады с эпидуральной анальгезией трехкомпонентной смесью (ропивакаин, фентанил, адреналин) [20]. Применение эпидурального морфина является скорее исключением при нестандартных оперативных вмешательствах. Результаты При выполнении многокомпонентной сбалансированной регионарной анестезии с помощью эпидурального введения морфина у 52 больных были получены следующие данные. Показатели системной гемодинамики характеризовались отсутствием значимой гипердинамической реакции на ноцицептивные импульсы из области операции. Даже на самых травматичных этапах, выделение и удаление опухоли, не было отмечено значимых изменений показателей гемодинамики. Это доказывает выраженную анальгетическую эффективность метода. На рисунках 6 и 7 представлены показатели среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений на разных этапах оперативного вмешательства, которые характеризуются стабильностью. Изменения этих показателей на этапах выделения и удаления опухоли связаны в большей степени с интраоперационной кровопотерей, проведением инфузионно-трансфузионной и кардиотонической терапии. Адекватное количество выделенной мочи во время операции является объективным признаком обезболивания и адекватной инфузионной терапии: почасовой диурез в исследуемой группе детей составил 4,2±2,1 мл/кг/ч. По окончании оперативных вмешательств 36 пациентов (69,2%) были экстубированы в операционной. У 16 пациентов (30,8%) была продолжена ИВЛ в послеоперационный период. Причины продленной ИВЛ: l массивная интраоперационная кровопотеря (более 40% должного ОЦК), l длительность оперативного вмешательства (более 5-6 ч), l некорригируемые нарушения КОС (выраженный метаболический ацидоз). Длительность латентного периода развития анальгетического действия эпидурального морфина составила 44,5±4,2 мин, длительность послеоперационного обезболивающего эффекта - 21,4±4,2 ч (V=19%) от 10 до 36 ч. На диаграмме (рис. 8) представлена длительность анальгезии в процентном соотношении в периоперационный период. У 88% пациентов послеоперационное обезболивание длилось более 18 ч. То есть после однократного эпидурального введения 1% раствора морфина гидрохлорида достаточный анальгетический эффект сохраняется более 18 ч. На основании расчета интраоперационного использования фентанила было обнаружено, что у 3 пациентов расход в/в фентанила составил более 4 мкг/кг/ч, дополнительное введение фентанила производилось на травматичных этапах вмешательства у пациентов с обширными опухолями забрюшинного пространства. Не отмечены проявления кожного зуда и депрессии дыхания в ближайший послеоперационный период ни в одном наблюдении у детей от 1 мес до 18 лет. Токсических действий, инфекционных проявлений эпидуральной анестезии мы так же не наблюдали. Таким образом, эпидуральное введение морфина применялось при нестандартных оперативных вмешательствах по поводу распространенного опухолевого процесса. Это высокотравматичные операции с массивной кровопотерей, при которых проведение эпидуральной блокады местными анестетиками или сегментарной эпидуральной блокады с применением фентанила недостаточно эффективно или опасно кризисом гемодинамики. Клинические примеры Больная К., 4 мес. С нейробластомой заднего средостения с прорастанием в позвоночный канал на уровне Th4-Th5 (рис. 9). Сопутствующее заболевание - открытое овальное окно со сбросом слева-направо, киста головного мозга. Операция - левосторонняя торакотомия, удаление новообразования, расположенного в заднем средостении в проекции реберно-позвоночного угла на уровне III-IX грудных позвонков, гемиламинэктомия слева на уровне IV-V грудных позвонков, удаление внутрипозвоночного компонента. Выполнена комбинированная операция. Опухоль удалена двумя операционными доступами. Методика анестезии. Проводилась сбалансированная многокомпонентная анестезия с эпидуральной анальгезией. После интубации трахеи, постановки эпидурального катетера на уровне L2-L3 введен морфин 0,6 мг с 0,9% раствором натрия хлорида 4,0. Разрез кожи осуществили через 40 мин. Оперативное вмешательство длилось 345 мин. Наркотические анальгетики не вводились во время операции. Поддержание анестезии севофлюраном 1,5-2 об% (1 МАК). Экстубация трахеи на операционном столе. Первые сут после операции больной не нуждался в дополнительном обезболивании. Через 24 ч эпидурально введен морфин 0,3 мг и удален эпидуральный катетер. Таким образом, при необходимости размещения катетера вдали от спинальных сегментов (из-за прорастания образования в позвоночный канал), проводящих ноцицептивные импульсы, морфин может считаться идеальным средством для эпидуральной анальгезии. Выраженность анальгезии и предсказуемая продолжительность действия делают морфин препаратом выбора. Больная Г., 15 лет. С диагнозом остеосаркома 3-го ребра слева. Операция - резекция грудной стенки слева с удалением опухоли, резекция 2 по 7 ребер, верхняя лобэктомия слева, пластика дефекта синтетической пластиной и перемещенным торакодорзальным лоскутом. Длительность операции 7 ч, учтенная кровопотеря 4,2 л (массивная кровопотеря). Методика анестезии. Проводилась сбалансированная многокомпонентная анестезия с эпидуральной анальгезией. После интубации трахеи, постановки эпидурального катетера введен морфин 6 мг с 0,9% раствором натрия хлорида 6,0 мл. Поддержание анестезии постоянной инфузией пропофола со скоростью 6-4 мг/кг/ч. Больная после операции переведена в палату реанимации на продленную вентиляцию легких по тяжести состояния. В ближайший послеоперационный период не было необходимости во введении наркотических анальгетиков. В данной ситуации, когда имеет место массивная кровопотеря (в объеме 1 ОЦК), применение эпидурального морфина в качестве основного анальгетического компонента во время операции имеет свои преимущества перед местным анестетиком, который может снизить артериальное давление, что крайне нежелательно в данной ситуации. Эпидуральное применение морфина не приводит к снижению артериального давления. Пациентка Б., 16 лет. Клинический диагноз: злокачественная шваннома средостения. Проведена операция в объеме резекция грудины с удалением опухоли, пластика синтетической пластиной Gortex, проленовой сеткой с цементом и перемещенным лоскутом m. pectoralis major (рис. 10, 11). Операция проводилась в условиях общей сбалансированной анестезии с эпидуральной анальгезией морфином. Длительность анестезии 5,5 ч. В эпидуральное пространство было введено 7 мг морфина гидрохлорида 1% (0,1 мг/кг), разведенного в 8 мл физиологического раствора натрия хлорида. Перед разрезом кожи дополнительно введен фентанил (0,15 мг) в/в. Операция протекала со стабильной гемодинамикой на всех основных этапах. Отмечалось повышение ЧСС на этапе выделения опухоли и резекции грудины, что связано с работой хирургов в перикардиальной области и неизбежным механическим воздействием на сердце и крупные сосуды. Кровопотеря (учтенная) составила 450 мл, что составило 13% должного ОЦК. По окончании операции пациентка находилась на продленной ВВЛ через оротрахеальную трубку в течение 18 ч (в связи с тяжестью и объемом оперативного вмешательства, двусторонним пневмотораксом). Через 24 ч после первого введения повторно ввели 5 мг морфина гидрохлорида 1% в эпидуральное пространство (через оставленный катетер), и больная была экстубирована без технических сложностей. В течение 1-х сут после операции показатели гемодинамики оставались стабильными. Депрессии дыхания и гемодинамики, тошноты и рвоты, а также кожного зуда не отмечено. На 3-и сут больная была переведена в хирургическое отделение. На данном примере видно, что за 2 сут, включающих высокотравматичную операцию, 18 ч эндотрахеальной ИВЛ и 1-е послеоперационные сут, больная получила всего 13 мг морфина, введенного эпидурально, и 0,35 мг фентанила, введенного в/в на индукцию в наркоз и интубацию. Более того, на фоне анальгезии морфином больная восстановила эффективное самостоятельное дыхание и была экстубирована. Пациент П., 15 лет. С диагнозом остеосаркома правой плечевой кости. Состояние после полихимиотерапии. Прогрессирование. Проведена межлопаточно-грудная ампутация справа: удаление верхней конечности, удаление лопатки, резекция ключицы, резекция грудной стенки. Операция проводилась в условиях общей сбалансированной многокомпонентной анестезии с эпидуральной анальгезией морфина в дозе 6 мг. Длительность операции 4 ч. Перед разрезом кожи дополнительно введен фентанил (0,15 мг) в/в. Кровопотеря (учтенная) составила 800 мл (24% ОЦК). По окончании операции больной был экстубирован в операционной и переведен в палату отделения реанимации. В течение первых сут после операции болевой синдром отсутствовал и введение анальгетиков не требовалось. Депрессии дыхания, тошноты, рвоты также не отмечалось. Данный пример показывает, что однократное введение морфина на люмбальном уровне обеспечивает выраженную и длительную анальгезию, достаточную для проведения операции в области плечевого пояса, верхней конечности, грудной стенки. Из приказа комитета здравоохранения г. Москвы от 28.03.2000 № 129 «О медицинском применении наркотических анальгетиков - морфина и промедола для общей анестезии у детей в возрасте до 2 лет и старше» (вместе с инструкциями по медицинскому применению препаратов морфина гидрохлорида и промедола, утв. фармакологическим государственным комитетом Минздрава РФ 09.07.1998 № 8): «Для эпидурального введения используются дозы морфина гидрохлорида 0,05-0,1 мг/кг массы тела». Выводы Предварительное эпидуральное введение опиоидов позволяет предотвратить индуцированную операционной травмой сенситизацию ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга без моторной и вегетативной блокады. Положительные качества эпидуральной анальгезии с применением морфина у детей: l Возможность охвата большой зоны антиноцицептивной блокады при операциях в детской онкологии, включая как торакальные, так и люмбальные сегменты спинного мозга, что позволяет одновременно выполнять комбинированные вмешательства, включая торакоабдоминальные. l При прорастании опухолью позвоночного канала (на торакальном уровне при опухолях заднего средостения) и проведении этапа операции на позвоночнике целесообразно произвести дистанционную катетеризацию эпидурального пространства, максимально отступая от зоны поражения. l При невозможности постановки эпидурального катетера на сегментарном уровне (например, при выраженных сколиозах позвоночника у детей) эпидуральная катетеризация на поясничном уровне с применением эпидурального морфина при высокотравматичных оперативных вмешательствах является альтернативной мерой. l Отсутствие побочных явлений (отсроченное восстановление дыхания, кожный зуд) при эпидуральном введении в указанных дозировках морфина у детей свидетельствует о крайне низкой концентрации морфина в крови (требует лабораторного подтверждения).

About the authors

Nune V. Matinyan

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute; Pediatric anesthesiology and intensive care department, Pirogov Russian National Research Medical University

Email: n9031990633@ya.ru
MD, PhD, DSc, prof., Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute, 115478, Moscow; Pediatric anesthesiology and intensive care department, Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow, Russian Federation 115478, Moscow; 117997, Moscow

I. A Letyagin

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute

115478, Moscow

L. A Martynov

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute

115478, Moscow

A. V Sotnikov

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute

115478, Moscow

A. P Kazantsev

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute

115478, Moscow

D. V Rybakova

Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) of the Ministry of Health of Russia, Pediatric Oncology and Hematology Research Institute

115478, Moscow

References

Supplementary files