PharmatecaPharmatecaФарматека2073-40342414-9128Bionika Media56278610.18565/pharmateca.2023.6-7.28-35ReviewsОбзорыReview ArticleGastrointestinal toxicity during therapy with 5-fluorouracilГастроинтестинальная токсичность при терапии с включением 5-фторурацилаhttps://orcid.org/0000-0002-2276-2562YakimenkoYaroslavna A.ЯкименкоЯрославна А.
Russian Federation

PhD Student, Department of Oncology and Radiation Therapy

аспирант кафедры онкологии и лучевой терапии

maleeva.yaroslavna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8167-2997KutukovVladimir V.КутуковВ. В.
Russian Federation
maleeva.yaroslavna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2389-4636AntonyanVitalina V.АнтонянВ. В.
Russian Federation
maleeva.yaroslavna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8780-4428GazievMarat A.ГазиевМ. А.
Russian Federation
maleeva.yaroslavna@yandex.ruAstrakhan State Medical UniversityАстраханский государственный медицинский университет22072023306/728352107202321072023Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/2073-4034/article/view/562786

Background. Anticancer therapy is one of the main ways to treat cancer patients. However, little attention is paid to maintenance therapy in this category of patients. One of the main drugs used in the fight against malignant tumors is 5-fluorouracil. But along with a positive cytotoxic effect, 5-fluorouracil-containing regimens have a negative effect on the mucosa of the gastrointestinal tract, which often leads to the need to replace or cancel drugs, thereby reducing the effectiveness of treatment.

Objective. Improvement of understanding of the possibility of toxicity during treatment with 5-fluorouracil in patients with malignant tumors of various localizations and the factors that aggravate their course, as well as to highlight the problem.

Methods. The search for publications by keywords was carried out in the PubMed, Google Scholar, eLibrary.ru databases and Russian specialized journals related to therapy, surgery, gastroenterology, oncology for the period from 2010 to 2022.

Results. An analysis of the literature allowed to conclude that the risk of damage to the gastrointestinal mucosa during the use of chemotherapy with 5-fluorouracil is very high and reaches 30-40%. In addition, there are many factors that can complicate the course of this undesirable phenomenon. These include the advanced age of patients, the presence of serious comorbidity and postoperative complications in patients, as well as Helicobacter pylori infection. The lack of recommendations for the prevention and treatment of damage to the mucous membrane of the stomach and intestines during the use of chemotherapy remains a serious problem in modern medical practice.

Conclusion. Gastrointestinal toxicity in the form of mucositis against the background of the use of 5-fluorouracil by patients with malignant neoplasms of various localizations deserves close attention. The presence of this undesirable phenomenon in a patient requires immediate therapy, because it will improve the long-term results of the treatment of the underlying disease and ensure a high quality of life for the patient.

Введение. Противоопухолевая терапия является одним из главных способов лечения онкологических пациентов. Однако мало внимания уделяется поддерживающей терапии данной категории больных. Одним из основных препаратов, применяемых в борьбе со злокачественными опухолями, – 5-фторурацил. Но наряду с положительным цитотоксическим эффектом 5-фторурацил-содержащие режимы оказывают негативное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что нередко приводит к необходимости замены или отмены препаратов, тем самым снижая эффективность лечения.

Цель обзора: усовершенствование представления о возможности возникновения токсичности на фоне лечения 5-фторураци-лом больных злокачественными опухолями различных локализаций и факторах, усугубляющих их течение, а также освещение проблемы.

Методы. Поиск публикаций по ключевым словам проводился в базах данных PubMed, Google Scholar, eLibrary.ru и российских профильных журналах, относящихся к терапии, хирургии, гастроэнтерологии, онкологии за период с 2010 по 2022 г.

Результаты. Анализ литературы позволяет сделать заключение: риск возникновения повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта во время применения химиотерапии с включением 5-фторурацила весьма высок и достигает 30–40%. Кроме того, есть множество факторов, способных осложнить течение данного нежелательного явления. К ним относятся преклонный возраст больных, наличие серьезной сопутствующей патологии и послеоперационных осложнений у пациентов, а также инфицированность Helicobacter pylori. Рекомендаций по профилактике и лечению повреждений оболочки желудка и кишечника во время применения химиотерапии остается серьезной проблемой в современной врачебной практике.

Заключение. Применение 5-фторурацила в виде мукозитов больными злокачественными новообразованиями различных локализаций заслуживает пристального внимания. Наличие у пациента данного нежелательного явления требует незамедлительной терапии, т.к. это улучшит отдаленные результаты лечения основного заболевания и обеспечит высокое качество жизни больного.

5-fluorouracilchemotherapymaintenance therapymucositisgastrointestinal toxicity5-фторурацилхимиотерапияподдерживающая терапиямукозитгастроинтестинальная токсичностьBlondy S., David V., Verdier M., et al. 5-Fluorouracil resistance mechanisms in colorectal cancer: From classical pathways to promising processes. Cancer science. 2020;111(9):3142–54. Doi: 10.1111/cas.14532Xie P., Mo J.L., Liu J.H., et al. Pharmacogenomics of 5-fluorouracil in colorectal cancer: review and update. Cell Oncol. 2020;43(6):989–1001. Doi: 10.1007/s13402-020-00529-1Zheng Y., Wang Z.Z. Interpretation of global colorectal cancer statistics. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2021;42(1):149–52. Doi: 10.3760/cma.j.cn112338-20200401-00495.Демидов С.М. Колоректальный рак и рак прямой кишки: учебное пособие. 2016. [Demidov S. M. Colorectal cancer and rectal cancer: textbook. 2016. (In Russ.)]. URL: http://elib.usma.ru/handle/usma/992.Федянин М.Ю., Ачкасов С.И., Болотина Л.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-1):330–72. [Fedyanin M.Yu., Achkasov S.I., Bolotina L.V., et al. Practical recommendations for the drug treatment of colon cancer and rectosigmoid junction. Zlokachestvennye opukholi=Malignant tumors. 2021;11(3s2-1):330–72. (In Russ.)]. Doi: 10.18027/2224 5057 2021 11 3s2-22.Grothey A., Venook A.P. Optimizing adjuvant therapy for localized colon cancer and treatment selection in advanced colorectal cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(5S):611–15. Doi: 10.6004/jnccn.2018.0038.Хилько В.С. Роль фторпиримидиновых препаратов в онкологической практике Аналитический обзор. [Khilko V.S. The role of fluoropyrimidine drugs in oncological practice Analytical review. (In Russ.)]. URL: https://rosoncoweb.ru/library/chemotherapy/002.pdfJordan V.C. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Research. 2016;76(4):767–68. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0150.Gmeiner W.H. Chemistry of fluorinated pyrimidines in the era of personalized medicine. Molecules. 2020;25(15):3438. Doi: 10.3390/molecules25153438.Bukkitgar S.D., Shetti N.P. Electrochemical behavior of anticancer drug 5-fluorouracil at carbon paste electrode and its analytical application. Journal of Analytical Science and Technology. 2016;7(1):1–9. Doi: 10.1186/s40543-015-0080-3.Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Химиотерапия больных распространенным раком толстой кишки. Современная онкология. 2010;12(2):18–24. [Fedyanin M.Yu., Tryakin A.A., Tyulyandin S.A. Chemotherapy in patients with advanced colon cancer. Sovremennaya onkologiya. 2010;12(2):18–24. (In Russ.)].Семиглазова Т.Ю., Беляк Н.П., Владимирова Л.Ю. и др. Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2–2):224–32. [Semiglazova T.Yu. Belyak N.P., Vladimirova L.Yu., et al. Practical recommendations for the treatment and prevention of mucositis. Zlokachestvennye opukholi=Malignant tumors. 2021;11(3s2-2):224–232. (In Russ.)].Karthikeyan K., Babu C.M., Shaji S., et al. Case report on 5-fluorouracil induced cerebrovascular accident. J Oncol Pharm Pract. 2021;27(4):1016–19. Doi: 10.1177%2F1078155220954900Savassi B., Cordeiro B.F., Silva S.H., et al. Lyophilized Symbiotic Mitigates Mucositis Induced by 5-Fluorouracil. Front Pharmacol. 2021;12. Doi: 10.3389%2Ffphar.2021.755871.Якименко Я.А., Кутуков В.В., Антонян В.В. и др. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки во время терапии 5-фторурацилом. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):119–27. [Yakimenko Ya.A., Kutukov V.V., Antonyan V.V., et al. Erosive-ulcerative lesions of the mucous membrane of the stomach and duodenum during therapy with 5-fluorouracil. Ural medical journal. 2022;21(6):119–27. (In Russ.)]. Doi: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-119-127.Гамелен Э., Буадрон-Селль М., Морель А. Оптимизация индивидуальных доз 5-фторурацила при режиме FOLFIRI. 2013. Номер патента: RU 2496499 C2. [Gamelen E., Buadron-Sell’ M., Morel’ A. Optimising individual doses of 5-fluoruracil in FOLFIRI regimen. 2013. Patent number: RU 2496499 C2. (In Russ.)]. URL: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_37788876_89281136.pdfСаржевский В.О., Смирнова Е.Г. Особенности патогенеза, клинические проявления, профилактика и лечение мукозитов у онкологических больных. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И Пирогова. 2012;7(3):123–28. [Sarzhevsky V.O., Smirnova E. G. Features of pathogenesis, clinical manifestations, prevention and treatment of mucositis in cancer patients. Vestnik Natsional’nogo mediko-khirurgicheskogo Tsentra im. N.I Pirogova. 2012;7(3):123–28. (In Russ.)].Бредер В.В., Горбунова В.А., Орел Н.Ф. и др. Результаты российского многоцентрового клинического исследования «Экзорум/mFOLFOX6» в первой линии лечения распространенного рака толстой кишки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;2:42–52. [Breder V.V., Gorbunova V.A., Orel N.F., et al. Results of a Russian multicenter clinical trial of EXORUM/mFOLFOX6 in the first-line treatment of disseminated colon cancer. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2012;2:42–52. (In Russ.)].Ибрагимов Ж.М., Ниёзова Ш.Х. Персонализированная химиотерапия колоректального рака на основе фармакогенетических исследований. Modern Science. 2019;10–1:220–30. [Ibragimov Zh.M., Niezova Sh.Kh. Personalized chemotherapy for colorectal cancer based on pharmacogenetic studies. Modern Science. 2019;10-1:220–30. (In Russ.)].Иванова Ф.Г., Гольдберг В.Е., Горбунова В.А. Анализ эффективности и токсичности стандартной химиотерапии при раке толстой кишки. Сибирский онкологический журнал. 2010;2:47–50. [Ivanova F.G., Goldberg V.E., Gorbunova V.A. Analysis of efficacy and toxicity of conventional chemotherapy for colorectal cancer. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2010;2:47–50. (In Russ.)].Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А. и др. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49–56. [Timoshkina N.N., Bogomolova O.A., Zhuzhelenko I.A., et al. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2018;17(6):49–56. (In Russ.)]. Doi: 10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56.Sougiannis A.T., VanderVeen B., et al. Understanding chemotherapy-induced intestinal mucositis and strategies to improve gut resilience. Am J Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiol. 2021;320(5):712–19. Doi: 10.1152/ajpgi.00380/2020.Борозан Т., Алуки Н. Аспекты влияния helicobacter pylori на организм человека. Материалы студенческой научной конференции. 2019. P. 16–20. [Borozan T., Aluki N. Aspects of the influence of helicobacter pylori on the human body. Materials of student scientific conference. 2019. P. 16–20. (In Russ.)]. URL: https://ibn.idsi.md/vizualizare_articol/86032.Выдрина Т.Н. Роль helicobacter pylori в этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Интегративные тенденции в медицине и образовании. 2017;2:15–7. [Vydrina T.N. The role of helicobacter pylori in the etiology of peptic ulcer of the stomach and duodenum. Integrativnye tendentsii v meditsine i obrazovanii. 2017;2:15–7. (In Russ.)].Вялов С.С. Хронический гастрит: клинические варианты и лечение. Consilium medicum. 2017;19(8):103–9. [Vialov S.S. Chronic gastritis: clinical variants and treatment. Consilium medicum. 2017;19(8):103–9. (In Russ.)]. Doi: 10.26442/2075-1753_19.8.103-109.Голубкина Е.В., Левитан Б.Н., Умерова А.Р., Камнева Н.В. Некоторые эпидемиологические аспекты хеликобактериоза. Астраханский медицинский журнал. 2018;13(2):6–16. [Golubkina E.V., Levitan B.N., Umerova A. R., Kamneva N.V. Some epidemiological aspects of helicobacteriosis. Astrakhan Medical Journal. 2018;13(2):6–16. (In Russ.)]. Doi: 10.17021/2018.13.2.6.16.Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Резистентность Helicobacter pylori в Российской Федерации: метаанализ исследований за последние 10 лет. Терапевтический архив. 2020;92(11):24–30. [Andreev D.N., Maev I.V., Kucheryavyy Yu.A. Helicobacter pylori resistance in the Russian Federation: a meta-analysis of studies over the past 10 years. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(11):24–30. (In Russ.)]. Doi: 10.26442/00403660.2020.11.000795.Леднев С.А., Разуваева Ю.Ю., Леднева В.С. История открытия Helicobacter pylori. Молодежный инновационный вестник. 2021;10(S2):90–91. [Lednev S.A., Razuvaeva Y.Y., Ledneva V.S. History of the discovery of helicobacter pylori. Molodezhnyi innovatsionnyi vestnik. 2021;10(S2):90–1. (In Russ.)].Максимова Е.В., Кляритская И.Л., Григоренко Е.И. и др. Дерматологические проявления инфекции Helicobacter pylori. Крымский терапевтический журнал. 2019;4:47–52. [Maksimova E.V., Klyaritskaya I.L., Grigorenko E.I., et al. Dermatological manifestations of Helicobacter pylori infection. Krymskii terapevticheskii zhurnal. 2019;4:47–52. (In Russ.)].Бордин Д.С., Шенгелия М.И., Иванова В.А., Войнован И.Н. История открытия бактерии Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2022;94(2):283–288. [Bordin D.S., Shengelia M.I., Ivanova V.A., Voynovan I.N. The history of the discovery of the Helicobacter pylori. Terapevticheskii arkhiv. 2022;94(2):283–88. (In Russ.)]. Doi: 10.26442/00403660.2022.02.201377.Исаева Г.Ш., Валиева Р.И. Биологические свойства и вирулентность Helicobacter pylori. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018;20(1):14–23. [Isaeva G. Sh., Valieva R. I. Biological properties and virulence of Helicobacter pylori. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2018;20(1):14–23. (In Russ.)]. Doi: 10.36488/cmac.2018.1.14-23.Исаева Г.Ш., Исаева Р.А. Геном Helicobacter pylori и патогенность. Бактериология. 2021;6(1):37–47. [Isaeva G. Sh., Isaeva R. A. Helicobacter pylori genome and pathogenicity. Bakteriologiya. (In Russ.)]. Doi: 10.20953/2500-1027-2021-1-37-47.Gravina A.G., Zagari R.M., De Musis C., et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases: A review. World J Gastroenterol. 2018;24(29):3204. Doi: 10.3748%2Fwjg.v24.i29.3204.Mladenova I., Durazzo M. Transmission of Helicobacter pylori. Minerva gastroenterologica e dietologica. 2018;64(3):251–54. Doi: 10.23736/s1121-421x.18.02480-7.Толстокоров А.С., Дергунова С.А., Александ-ров Д.А. Роль хеликобактериоза в развитии заболеваний желудка. Инновационная наука. 2019;6:191–94. [Tolstokorov A.S., Dergunova S.A., Aleksandrov D.A. Rol’ khelikobakterioza v razvitii zabolevanii zheludka. Innovatsionnaya nauka. 2019;6:191–94. (In Russ.)].Джанибекова Д.Э., Кутуков В.В. Эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при операциях на органах забрюшинного пространства, их профилактика и лечение. Астраханский медицинский журнал. 2016;11(1):8–20. [Dzhanibekova D.E., Kutukov V.V. Erisive and ulcerative lesions of the upper gastrointestinal tract at operations on retroperitoneal organs, their prevention and treatment.Astrakhan Medical Journal. 2016;11(1):8–20. (In Russ.)].Peterson D.E., Boers-Doets C.B., Bensadoun R.J., Herrstedt J. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol. 2015;26:139–51. Doi: 10.1093/annonc/mdv202.Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. М., 2021. [Kononenko I.B., Snegovoy A.V., Klyasova G.A. Protocols of Clinical Recommendations for Supportive Therapy in Oncology. M., 2021. (In Russ.)].Elad S., Cheng K.K.F., Lalla R.V., et al. E. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2020;126(19):4423–31. Doi: 10.1002/cncr.33100Thorpe D. The role of mucins in mucositis. Curr Opin Support Palliat Care. 2019;13(2):114–18. Doi: 10.1097/spc.0000000000000423.Medeiros A.C., Azevedo I.M., Lima M.L., et al. Effects of simvastatin on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis in rats. Revista do Colegio Brasileiro de Cirurgioes. 2018;45. Doi: 10.1590/0100-6991e-20181968.Deng L., Zhou X., Lan Z., et al. Simotang Alleviates the Gastrointestinal Side Effects of Chemotherapy by Altering Gut Microbiota. J Microbiol Biotechnol. 2022;3(4):405–18. Doi: 10.4014/jmb.2110.10018.Niv Y. Helicobacter pylori and gastric mucin expression: a systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(31):430. Doi: 10.3748%2Fwjg.v21.i31.9430.Chang W.L., Yeh Y.C., Sheu B.S. The impacts of H. pylori virulence factors on the development of gastroduodenal diseases. J Biomed Sci. 2018;25(1):1–9. Doi: 10.1186/s12929-018-0466-9.Sterbenc A., Jarc E., Poljak M., Homan M. Helicobacter pylori virulence genes. World J Gastroenterol. 2019;25(33):4870. Doi: 10.3748%2Fwjg.v25.i33.4870.Габибов Р.С., Дадамов Р.А., Ахмедов Т.С. Проблемы распространения, патогенеза, диагностики и лечения хронического гастрита и язвенной болезни, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(4):20–4 [Gabibov R.S., Dadamov R.A., Akhmedov T.S. Problems of the spread, pathogenesis, diagnosis and treatment of chronic gastritis and peptic ulcer disease associated with Helicobacter pylori infection. Dokazatel’naya gastroenterologiya. 2017;6(4):20–4. (In Russ.)].Поздеев О.К., Поздеева А.О., Валеева Ю.В., Гуля-ев П.Е. Механизмы взаимодействия Helicobacter pylori c эпителием слизистой оболочки желудка. I. Факторы патогенности, способствующие успешной колонизации. Инфекция и иммунитет. 2018;8(3):273–83. [Pozdeev O.K., Pozdeeva A.O., Valeeva Yu.V., Gulyaev P.E. Mechanisms of Helicobacter pylori interaction with the epithelium of the gastric mucosa. I. Pathogenicity factors contributing to successful colonization. Infektsiya i immunitet. 2018;8(3):273–83. (In Russ.)].Ji R., Wang P., Kou G.J., et al. Impaired gastric mucosal integrity identified by confocal endomicroscopy in Helicobacter pylori‐negative functional dyspepsia. Neurogastroenterology & Motility. 2020;32(1):13719. Doi: 10.1111/nmo.13719.Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1);121–278. [Simanenkov V. I., Maev I.V., Tkacheva O.N., et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary National Consensus. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2021;20(1);121–278. (In Russ.)].Якименко Я.А., Кутуков В.В., Антонян В.В. и др. Профилактика поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при проведении химиотерапии. Астраханский медицинский журнал. 2023;18(1):97–105. [Yakimenko Y.A., Kutukov V.V., Antonyan V.V., et al. Prevention of damages of the gastric and duodenal mucosa during chemotherapy. Astrakhan medical journal. 2023;18(1):97–105. (In Russ.)]. Doi: 10.29039/1992-6499-2023-1-97-105.