PharmatecaPharmatecaФарматека2073-40342414-9128Bionika Media68014010.18565/pharmateca.2025.2.81-90Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleClinical and genetic characteristics of combined pituitary hormone deficiency caused by aberrations in the PROP1 geneКлинико-генетическая характеристика комбинированного дефицита гормонов гипофиза, обусловленного аберрациями в гене PROP1RaykinaElizaveta N.РайкинаЕлизавета Николаевна
Russian Federation

clinical postgraduate student

клинический аспирант

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3396-86783770-4452PankratovaMaria S.ПанкратоваМария Станиславовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Doctor of the Highest Qualification Category, Associate Professor at the Department of Pediatric Endocrinology-Diabetology, Leading Researcher at the Department of Endocrine Tumors

к.м.н., врач высшей квалификационной категории, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, ведущий науч. сотр. отделения опухолей эндокринной системы

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6429-71984878-7810NagaevaElena V.НагаеваЕлена Витальевна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor at the Department of Pediatric Endocrinology-Diabetology, Head of the Department of Thyroidology, Somatic and Reproductive Health, Deputy Chief Physician for Pediatric Endocrinology

д.м.н., профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии, зав. отделением тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья, заместитель главного врача по детской эндокринологии

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7736-53726705-6630KolodkinaAnna A.КолодкинаАнна Александровна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Pediatric Endocrinology-Diabetology, Head of the Department of Hereditary Diseases and Endocrinopathy of Early Childhood

к.м.н., доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2604-17031322-0042ShiryaevaTatyana Yu.ШиряеваТатьяна Юрьевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Doctor of the Highest Qualification Category, Leading Researcher at the Department of Thyroidology, Somatic and Reproductive Health

к.м.н., врач высшей квалификационной категории, ведущий науч. сотр. отделения тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4743-4661ChikulaevaOlga A.ЧикулаеваОльга Александровна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Pediatric Endocrinology-Diabetology, Doctor of the Highest Qualification Category, Leading Researcher at the Department of Thyroidology, Somatic and Reproductive Health, Head of the Department for Organization of Medical Care in the Profile of Endocrinology/Pediatric Endocrinology in the Constituent Entities of the Russian Federation of the Coordination Council

к.м.н., доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, врач высшей квалификационной категории, ведущий науч. сотр. отделения тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья, руководитель отдела по вопросам организации оказания медицинской помощи по профилю «эндокринология/детская эндокринология» в субъектах Российской Федерации Координационного совета

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9621-57323884-0945BezlepkinaOlga B.БезлепкинаОльга Борисовна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor, Deputy Director of the Center– Director of the Institute of Pediatric Endocrinology

д.м.н., профессор, заместитель директора центра – директор Института детской эндокринологии

dr.raykina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5507-46274009-2463PeterkovaValentina A.ПетерковаВалентина Александровна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Chief Pediatric Endocrinologist of the Ministry of Health of Russia, Head of the Department of Pediatric Endocrinology-Diabetology, Scientific Director of the Institute of Pediatric Endocrinology

д.м.н., профессор, академик РАН, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России, зав. кафедрой детской эндокринологии-диабетологии, научный руководитель Института детской эндокринологии

dr.raykina@mail.ruNational Medical Research Center of EndocrinologyНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии2003202532281902205202522052025Copyright ©; 2025, Bionika MediaCopyright ©; 2025, ООО «Бионика Медиа»2025Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/2073-4034/article/view/680140

Background: One of the most common causes of congenital hypopituitarism is the occurrence of inactivating variant aberrations in the PROP1 gene. Encoding the transcription factor of the same name, PROP1 is a key regulator of the differentiation of pluripotent cells of the anterior pituitary gland into individual cell lines with characteristic secretory profiles. Homozygous and compound heterozygous variants of the PROP1 gene lead to the development of combined pituitary hormone deficiency, characterized by deficiency of somatotropic hormone (STH), thyroid-stimulating hormone (TSH), prolactin (PRL), and gonadotropic hormones. Deficiency of adrenocorticotropic hormone (ACTH) is a more variable symptom, in rare cases it can develop in childhood, more often in adolescence and older age, or it can be absent throughout the patient’s life. In 1998, cDNA of the human PROP1 gene was cloned by P. Duquesnoy et al. In the same year, O.V. Fofanova, together with S. Yamashita and other Japanese scientists were among the first to identify defects in the PROP1 genes in patients with multiple pituitary hormone deficiency. More and more data concerning the study of this problem are appearing in the foreign literature. In the domestic literature, there are descriptions of a small number of groups of patients with defects in the PROP1 gene. This work is aimed at expanding the understanding of the etiology, pathogenesis and characteristics of this rare disease.

Objective. Clinical, hormonal and molecular genetic characteristics of cases of monogenic hypopituitarism associated with variants in the PROP1 gene.

Materials and methods: A single-center, non-interventional, cross-sectional, non-comparative study was conducted, which included 54 patients with hypopituitarism associated with a variant substitution in the PROP1 gene. All patients underwent a comprehensive examination, including laboratory and instrumental diagnostic methods and NGS (next-generation sequencing).

Results: 54 children (30 girls, 24 boys) with variant substitutions in the PROP1 gene were examined. The frequency of variant substitutions in the PROP1 gene among children with monogenic hypopituitarism in the Russian population was 44% (95% CI: 34.5–52.7). All identified variants in the PROP1 gene were previously described in the world literature as pathogenic. The most common defect was the compound heterozygous variant c.301_302del/c.150del – detected in 23 (42.5%) cases. The age at the time of hypopituitarism diagnosis was 4.5 (3.0–5.6) years. All children had growth hormone deficiency and secondary hypothyroidism. In a smaller number of cases, hypopituitarism included corticotropic hormone deficiency (40.7%) and hypoprolactinemia (16.6%). Secondary hypogonadism was diagnosed in all children who reached puberty (n=17). According to the results of magnetic resonance imaging of the brain, changes typical for a defect in the PROP1 gene (hyperplasia of the pituitary gland and total changes in the structure of the pituitary gland) were detected in 46% of cases, pituitary hypoplasia – in 26% of cases.

Conclusion: The largest domestic study on the frequency of PROP1-associated hypopituitarism was conducted. In patients with the same aberration, the age and sequence of manifestation of tropic deficiencies can vary significantly. The high probability of developing secondary hypocorticism in this genetic defect postulates the extreme importance of monitoring patients throughout their lives, including the need for regular monitoring of serum cortisol levels.

Обоснование: Одна из наиболее частых причин врожденного гипопитуитаризма – возникновение инактивирующих вариантных аберраций в гене PROP1. Кодируя одноименный транскрипционный фактор, PROP1 является ключевым регулятором дифференцировки плюрипотентных клеток передней доли гипофиза в отдельные клеточные линии с характерными секреторными профилями. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты гена PROP1 приводят к развитию комбинированного дефицита гормонов гипофиза, характеризующегося дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ) и гонадотропных гормонов. Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) – более вариабельный признак, в редких случаях может развиться в детстве, чаще – в подростковом и более старшем возрасте, либо может вовсе отсутствовать на протяжении всей жизни пациента. В 1998 г. кДНК гена PROP1 человека клонировали P. Duquesnoy и соавт. В том же году О.В. Фофанова совместно с S. Yamashita и другими японскими учеными в числе первых выявили дефекты в генах PROP1 у пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза. В зарубежной литературе появляется все больше данных, касающихся изучения этой проблемы. В отечественной литературе имеются описания немногочисленных групп пациентов с дефектами в гене PROP1. Данная работа направлена на расширение понимания этиологии, патогенеза и особенностей этого редкого заболевания.

Цель исследования: дать клиническую, гормональную и молекулярно-генетическую характеристику случаев моногенного гипопитуитаризма, ассоциированных с вариантами в гене PROP1.

Материалы и методы: Проведено одноцентровое неинтервенционное одномоментное несравнительное исследование, включившее 54 пациента с гипопитуитаризмом, ассоциированным с вариантной заменой в гене PROP1. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики и секвенирование методом NGS (next-generation sequencing).

Результаты: Обследованы 54 ребенка (30 девочек, 24 мальчика) с вариантными заменами в гене PROP1. Частота вариантных замен в гене PROP1 среди детей с моногенным гипопитуитаризмом в российской популяции составила 44% (95% ДИ: 34,5–52,7). Все выявленные варианты в гене PROP1 ранее были описаны в мировой литературе как патогенные. Наиболее частым дефектом оказался компаунд-гетерозиготный вариант c.301_302del/с.150del – выявлен в 23 (42,5%) случаях. Возраст на момент диагностики гипопитуитаризма составил 4,5 (3,0–5,6) года. У всех детей отмечен дефицит гормона роста и вторичный гипотиреоз. В меньшем числе случаев гипопитуитаризм включал дефицит кортикотропного гормона (40,7%) и гипопролактинемию (16,6%). У всех детей, достигших пубертатного возраста, диагностирован вторичный гипогонадизм (n=17). По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга типичные для дефекта в гене PROP1 изменения (гиперплазия гипофиза и тотальное изменение структуры гипофиза) выявлялись в 46% случаев, гипоплазия гипофиза – в 26% случаев.

Заключение: Проведено наиболее крупное отечественное исследование, касающееся частоты PROP1-ассоциированного гипопитуитаризма. У пациентов с одной и той же аберрацией возраст и последовательность манифестации тропных недостаточностей могут существенно различаться. Высокая вероятность развития вторичного гипокортицизма при данном генетическом дефекте постулирует чрезвычайную важность наблюдения за пациентами на протяжении всей жизни, в т.ч. необходимость регулярного контроля уровня кортизола сыворотки крови.

congenital hypopituitarismmonogenic hypopituitarismsomatotropic insufficiencyhypothyroidismhypocorticismврожденный гипопитуитаризммоногенный гипопитуитаризмсоматотропная недостаточностьгипотиреозгипокортицизмThe work was carried out within the framework of the state assignment topic 123021000045-4 «Genetic personification of rare variants of growth retardation and sexual development in children».Работа проведена в рамках темы госзадания 123021000045-4 «Генетическая персонификация редких вариантов задержки роста и полового развития у детей».Cohen L.E. Genetic disorders of the pituitary. Curr Opin Endocrinol Diab Obes. 2012;19:33–9. Doi: 10.1097/MED.0b013e32834ed639.Gregory L.C., Dattani M.T. The Molecular Basis of Congenital Hypopituitarism and Related Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e2103–20. Doi: 10.1210/clinem/dgz184.Obermannova B., Pfaeffle R., Zygmunt-Gorska A., et al. Mutations and pituitary morphology in a series of 82 patients with PROP1 gene defects. Horm Res Paediatr 2011;76:348–54. Doi: 10.1159/000332693.Duquesnoy P., Roy A., Dastot F., et al. Human Prop‐1: cloning, mapping, genomic structure: Mutations in familial combined pituitary hormone deficiency. FEBS Letters. 1998;437:216–20. Doi: 10.1016/S0014-5793(98)01234-4.Wu W., Cogan J.D., Pfäffle R.W., et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet. 1998;18(2):147–9. Doi: 10.1038/ng0298-147.n.d.Fofanova O., Takamura N., Kinoshita E., et al. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2601–4. Doi: 10.1210/jcem.83.7.5094.Navardauskaite R., Dusatkova P., et al. High prevalence of PROP1 defects in Lithuania: phenotypic findings in an ethnically homogenous cohort of patients with multiple pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(1):299–306. Doi: 10.1210/jc.2013-3090.Deladoëy J., Flück C., Büyükgebiz A., et al. “Hot Spot” in the PROP1 Gene Responsible for Combined Pituitary Hormone Deficiency 1999. 84 р.Cogan J.D., Wu W., Phillips J.A., et al. The PROP1 2-base pair deletion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3346–9. Doi: 10.1210/jcem.83.9.5142.Correa F.A., Nakaguma M., Madeira J.L.O., et al. Combined pituitary hormone deficiency caused by PROP1 mutations: update 20 years post-discovery. Arch Endocrinol Metab. 2019;63:167–74. Doi: 10.20945/2359-3997000000139.Mendonca B.B., Osorio M.G., Latronico A.C., et al. Longitudinal hormonal and pituitary imaging changes in two females with combined pituitary hormone deficiency due to deletion of A301,G302 in the PROP1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(3):942–5. Doi: 10.1210/jcem.84.3.5537.Riepe F.G., Partsch C.J., Blankenstein O., et al. Longitudinal imaging reveals pituitary enlargement preceding hypoplasia in two brothers with combined pituitary hormone deficiency attributable to PROP1 mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4353–7. Doi: 10.1210/jcem.86.9.7828.Voutetakis A., Argyropoulou M., Sertedaki A., et al. Pituitary magnetic resonance imaging in 15 patients with PROP1 gene mutations: pituitary enlargement may originate from the intermediate lobe. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2200–6. Doi: 10.1210/jc.2003-031765.Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Петеркова В.А. и др. Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков. Проблемы эндокринологии. 2018;64(6):402–11. [Nagaeva E.V., Shiriaeva T.Yu., Peterkova V.A., et al. Russian national consensus. Diagnostics and treatment of hypopituitarism in children and adolescences. Problems of Endocrinology. 2018;64(6):402 411. (In Russ.)]. Doi: 10.14341/probl10091.Богова Е.А., Дедов И.И., Нагаева Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипогонадизма у детей и подростков. 2016. [Bogova E.A., Dedov I.I., Nagaeva E.V. et al. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hypogonadism in children and adolescents. 2016. (In Russ.)].Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019;18:3–23. [Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prokhorchuk E.B., et al. Guidelines for the interpretation of human DNA sequence data obtained by massively parallel sequencing (MPS) methods (2018 edition, version 2). Medical Genetics 2019;18:3–23. (In Russ.)]. Doi: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine : Off J Am Coll Med Genet. 2015;17:405. Doi: 10.1038/gim.2015.30.De Rienzo F., Mellone S., Bellone S., et al; Italian Study Group on Genetics of CPHD. Frequency of genetic defects in combined pituitary hormone deficiency: a systematic review and analysis of a multicentre Italian cohort. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):849–60. Doi: 10.1111/cen.12849.Дедов И.И., Безлепкина О.Б., Панкратова М.С. и др. Гормон роста – 30 лет клинической практики: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы эндокринологии. 2024;70(1):4–12. [Dedov I.I., Bezlepkina O.B., Pankratova M.S., et al. Growth hormone – 30 years of clinical practice: past, present, future. Problems of Endocrinology. 2024;70(1):4-12. (In Russ.)]. Doi: 10.14341/probl13432.Чикулаева О.А. Молекулярно-генетические, гормональные и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей. Дисс. канд. мед. наук. М., 2005. [Chikulaeva O.A. Molecular-genetic, hormonal and immunological features of congenital somatotropic deficiency in children. Diss. Cand. of Med. Sci. Moscow, 2005. (In Russ.)].Гаврилова А.Е., Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю. и др. Клинико-генетические особенности пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза, обусловленным мутациями в гене PROP1, эффективность терапии рекомбинантным гормоном роста. Проблемы эндокринологии. 2017;63(2):72–81. [Gavrilova A.E., Nagaeva E.V., Shiryaeva T.Yu., et al. Clinical and genetic features of patients with multiple anterior pituitary hormone deficiency caused by mutations in the PROP1 gene; the efficacy of recombinant growth hormone therapy. Problems of Endocrinology. 2017;63(2):72–81. (In Russ.)]. Doi: 10.14341/probl201763272-81.Böttner A., Keller E., Kratzsch J., et al. PROP1 Mutations Cause Progressive Deterioration of Anterior Pituitary Function including Adrenal Insufficiency: A Longitudinal Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5256–65. Doi: 10.1210/jc.2004-0661.Carvalho L.R., Nishi M.Y., Azevedo F., et al. PROP1-Related Combined Pituitary Hormone Deficiency.Lebl J., Vosáhlo J., Pfaeffle R.W., et al. Auxological and endocrine phenotype in a population-based cohort of patients with PROP1 gene defects. Eur J Endocrinol. 2005;153:389–96. Doi: 10.1530/eje.1.01989.Fujieda K., Hanew K., Hirano T., et al. Growth response to growth hormone therapy in patients with different degrees of growth hormone deficiency. Endocr J. 1996;43(Suppl.):S19–25. Doi: 10.1507/endocrj.43.suppl_s19.Пятушкина Г.А. Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста. Дисс. канд. мед. наук. М., 2008. [Pyatushkina G.A. Polymorphism of the growth hormone receptor gene and the effectiveness of recombinant growth hormone preparations. Diss. Cand. of Med. Sci. Moscow, 2008. (In Russ.)].Nasonkin I.O., Ward R.D., Bavers D.L., et al. Aged PROP1 deficient dwarf mice maintain ACTH production. PLoS One. 2011;6(12):e28355. Doi: 10.1371/journal.pone.0028355.Asteria C., Oliveira J.H., Abucham J., et al. Central hypocortisolism as part of combined pituitary hormone deficiency due to mutations of PROP-1 gene. Eur J Endocrinol. 2000;143(3):347–52. Doi: 10.1530/eje.0.1430347.