PharmatecaPharmatecaФарматека2073-40342414-9128Bionika Media71730910.18565/pharmateca.2026.4.161-171Obstetrics/gynecologyАкушерство/гинекологияResearch ArticleClinical response to controlled ovarian stimulation in IVF programs in women with anovulatory infertility: a pilot studyКлинический ответ на контролируемую овариальную стимуляцию в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием: пилотное исследованиеhttps://orcid.org/0000-0003-4828-24769138-6257LapshtaevaAnna V.ЛапштаеваАнна Васильевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Associate Professor at the Department of Immunology, Microbiology, and Virology with a Course in Clinical Immunology and Allergology

к.м.н., доцент, доцент кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии

av_lapshtaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6454-23495162-3779SychevI. V.СычевИ. В.
Russian Federation

Researcher at the World-Class Genomic Research Center «Center for Predictive Genetics, Pharmacoge Department of Clinical Pharmacology and Personalized Therapy»

науч. сотр. центра геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии»

sychev_iv@bk.ruhttps://orcid.org/0009-0003-3442-12258812-1945PuzakovaD. V.ПузаковаД. В.
Russian Federation

5th-year student, General Medicine specialty, Medical Institute

студентка 5-го курса по специальности «Лечебное дело» Медицинского института

dashapuzakova.puzakova@yandex.ruKostinaY. A.КостинаЮ. А.
Russian Federation
av_lapshtaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0009-1856-2750AdamchikA. I.АдамчикА. И.
Russian Federation

Head of the Department of Assisted Reproductive Technologies

зав. отделением вспомогательных репродуктивных технологий

bikbaeva87@inbox.ru4137-4848ChilovaR. A.ЧиловаР. А.
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1

д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 1

chilova_r_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-36804525-7556SychevD. A.СычевД. А.
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Scientific Director of the World-Class Genomic Research Center «Center for Predictive Genetics, Pharmacoge Department of Clinical Pharmacology and Personalized Therapy», Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after academician B.E. Votchal

д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель центра геномных исследований мирового уровня «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии», зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала

d.a.sychev.rmapo@rambler.ruN.P. Ogarev National Research Mordovian State UniversityНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. ОгареваB.V. Petrovsky Russian Scientific Center of SurgeryРоссийский научный центр хирургии им. акад. Б.В. ПетровскогоMordovian Republican Central Clinical HospitalМордовская республиканская центральная клиническая больницаI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. СеченоваRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияru1708202620263341611711708202617082026Received:17082026Accepted:17082026Published:17082026Copyright ©; 2026, Bionika MediaCopyright ©; 2026, ООО «Бионика Медиа»2026Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/2073-4034/about/editorialPolicieshttps://journals.eco-vector.com/2073-4034/article/view/717309

Background: Dysfunction of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis, leading to anovulation, is one of the most common causes of female reproductive dysfunction. When conservative hormonal therapy is ineffective, in vitro fertilization (IVF) programs with controlled ovarian stimulation (COS) are necessary. To improve the clinical efficacy of IVF programs, the search for additional markers that can predict the pharmacological response to COS is essential.

Objective: Evaluation of the relationship between polymorphic variants of the cytochrome P450 (CYP) genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1, and CYP19A1, and the main parameters of clinical response to COS in women with anovulation.

Materials and methods: This prospective cohort study included 60 patients with anovulatory infertility and normal ovarian reserve (mean age 29.4 ± 3.7 years) undergoing IVF with superovulation stimulation using a short protocol and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Genotyping of 18 single nucleotide polymorphisms in the CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1, and CYP19A1 genes was performed using the Illumina iScan platform.

Results: Carriage of the T/C rs1048943 genotype of the CYP1A1 gene was associated with a significant reduction in the number of oocytes retrieved. Variants rs10046 (A/A genotype), rs700518 (C/C), and rs1062033 (G/G) of the CYP19A1 gene demonstrated a significant association with the risk of developing a «poor» response (OR = 6.96; 6.96; 6.33, respectively; p < 0.05).

Conclusion: The obtained data from the pilot study demonstrate an association between CYP family genes and individual responses to COS in patients with anovulatory infertility, highlighting the importance of continued research and the development of personalized stimulation protocols.

Обоснование: Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводящая к ановуляции, является одной из наиболее частых причин нарушения женской репродуктивной функции. При неэффективности консервативной гормональной терапии необходимо применение программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с контролируемой овариальной стимуляцией (КОС). Для повышения клинической эффективности программ ЭКО актуален поиск дополнительных маркеров, позволяющих прогнозировать фармакологический ответ на КОС.

Цель исследования: оценить взаимосвязь полиморфных вариантов генов цитохрома P450 (CYP): CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1 и CYP19A1 с основными параметрами клинического ответа на КОС у женщин с ановуляцией.

Материалы и методы: В проспективное когортное исследование были включены 60 пациенток с ановуляторным бесплодием и нормальным овариальным резервом (средний возраст 29,4±3,7 года), проходивших программу ЭКО со стимуляцией суперовуляции по короткому протоколу с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Проведено генотипирование 18 однонуклеотидных полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1, CYP19A1 на платформе Illumina iScan.

Результаты: Носительство генотипа T/С rs1048943 гена CYP1A1 ассоциировано со значимым снижением числа полученных ооцитов. Варианты rs10046 (генотип A/A), rs700518 (C/C), rs1062033 (G/G) гена CYP19A1 продемонстрировали значимую связь с риском развития «бедного» ответа (ОШ=6,96; 6,96; 6,33 соответственно; p< 0,05).

Заключение: Полученные данные пилотного исследования демонстрируют наличие ассоциативной связи генов семейства CYP с индивидуальной реакцией на КОС у пациенток с ановуляторным бесплодием, что подчеркивает актуальность продолжения исследований и формирования персонализированных протоколов стимуляции.

anovulatory infertilityin vitro fertilizationcontrolled ovarian stimulationpharmacogeneticscytochrome P450CYP1A1CYP1A2CYP17A1CYP19A1poor responseановуляторное бесплодиеэкстракорпоральное оплодотворениеконтролируемая овариальная стимуляцияфармакогенетикацитохром P450CYP1A1CYP1A2CYP17A1CYP19A1«бедный» ответАнварова Ш.А., Шукуров Ф.И., Туламетова Ш.А. Инновационные методы решения проблемы женского бесплодия, ассоциированного с эндокринными нарушениями. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024;18(5):706–19. [Anvarova Sh.A., Shukurov F.I., Tulametova Sh.A. Innovative approaches to solving the problem of female infertility associated with endocrine disorders. Obstet Gynecol Reproduct. 2024;18(5):706–19. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.527Перминова С.Г., Белова И.С., Митюрина Е.В., Савостина Г.В. Современные подходы к диагностике и ведению пациенток с «бедным» ответом на гонадотропную овариальную стимуляцию в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2022;8:12–21. [Perminova S.G., Belova I.S., Mityurina E.V., Savostina G.V. Current approaches to the diagnosis and management of patients with poor response to gonadotropin ovarian stimulation in assisted reproductive technology programs. Obstet Gynecol. 2022;8:12–21. (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.12-21Башмакова Н.В., Новоселова Е.Н., Назаренко Т.А. и др. Реальная клиническая практика лечения бесплодия в России: коллективное мнение 425 репродуктологов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023;17(6):680–706. [Bashmakova N.V., Novoselova E.N., Nazarenko T.A., et al. Real-world clinical practice of infertility treatment in Russia: a collective opinion of 425 reproductive specialists. Obstet Gynecol Reproduct. 2023;17(6):680–706. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.468Zhao P., Wang X., Zhang Q., et al. GnRH antagonist protocol versus long-acting GnRH agonist protocol on pregnancy outcomes in IVF/ICSI: a retrospective cohort study. Ann Med. 2025;57(1):2564279. https://doi.org/10.1080/07853890.2025.2564279Zhu J., Xing W., Li T., et al. Antagonist Protocol Versus GnRH Agonist Long Protocol: A Retrospective Cohort Study on Clinical Outcomes and Maternal-Neonatal Safety. Front Endocrinol. 2022;13:875779. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.875779Денисенко М.В., Бондаренко В.Н., Бреслав И.Ю. и др. Ретроспективный анализ исходов программ экстракорпорального оплодотворения у женщин с различным состоянием овариального резерва. Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2025;13(2):7–17. [Denisenko M.V., Bondarenko V.N., Breslav I.Yu., et al. Retrospective analysis of in vitro fertilization outcomes in women with different ovarian reserve status. Obstet Gynecol: News, Opinions, Training. 2025;13(2):7–17. (In Russ.)]. https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-2-7-17Olivennes F., Trew G., Borini A., et al. Randomized, controlled, open-label, non-inferiority study of the CONSORT algorithm for individualized dosing of follitropin alfa. Reprod Biomed Online. 2015;30(3):248–57. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.11.013Friis Petersen J., Løkkegaard E., Andersen L.F., et al. A randomized controlled trial of AMH-based individualized FSH dosing in a GnRH antagonist protocol for IVF. Hum Reprod Open. 2019(1):hoz003. https://doi.org/10.1093/hropen/hoz003Ngwenya O., Lensen S.F., Vail A., et al. Individualised gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing in vitro fertilisation plus intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI). Cochrane Database Syst Rev. 2024;1(1):CD012693. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012693.pub3Pouly J.L., Olivennes F., Massin N., et al.; French CONSORT Study Group. Usability and utility of the CONSORT calculator for FSH starting doses: a prospective observational study. Reprod Biomed Online. 2015;31(3):347–55. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.06.001You Y., Huang J., Zhu X., Sheng H., Liu Y. Cytochrome P450 (CYP) 1 enzymes in acute lung injury: from molecular insights to therapeutic implications. Redox Rep. 2025;30(1):2550807. https://doi.org/10.1080/13510002.2025.2550807Lu J., Shang X., Zhong W., et al. New insights of CYP1A in endogenous metabolism: a focus on single nucleotide polymorphisms and diseases. Acta Pharm Sin B. 2020;10(1):91–104. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.11.016Heidarzadehpilehrood R., Pirhoushiaran M., Abdollahzadeh R., et al. A Review on CYP11A1, CYP17A1, and CYP19A1 Polymorphism Studies: Candidate Susceptibility Genes for Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) and Infertility. Genes. 2022;13(2):302. https://doi.org/10.3390/genes13020302Mondal S., Shrivastava P., Mehra R. Computing pathogenicity of mutations in human cytochrome P450 superfamily. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2025;1873(4):141078. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2025.141078Esteves F., Rueff J., Kranendonk M. The central role of cytochrome P450 in xenobiotic metabolism-a brief review on a fascinating enzyme family. J Xenobiot. 2021;11(3):94-114. https://doi.org/10.3390/jox11030007Lazaros L.A., Hatzi E.G., Xita N.V., et al. Aromatase (CYP19) gene variants influence ovarian response to standard gonadotrophin stimulation. J Assist Reprod Genet. 2012;29(2):203-9. https://doi.org/10.1007/s10815-011-9673-ySong D., Huang X.L., Hong L., et al. Sequence variants in FSHR and CYP19A1 genes and the ovarian response to controlled ovarian stimulation. Fertil Steril. 2019;112(4):749-57. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.017ILLUMINA. Infinium HTS Assay: Reference Guide. Document # 15045738 v04. November 2019. URL: https://support.illumina.com/content/dam/illumina-support/documents/documentation/chemistry_documentation/infinium_assays/infinium-hts/infinium-hts-assay-reference-guide-15045738-04.pdf (date of access – 19.02.2026).Lee A.J., Cai M.X., Thomas P.E., et al. Characterization of the oxidative metabolites of 17beta-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome p450 isoforms. Endocrinology. 2003;144:3382–98. https://doi.org/10.1210/en.2003-0192Sutherland H.G., Champion M., Plays A., et al. Investigation of polymorphisms in genes involved in estrogen metabolism in menstrual migraine. Gene. 2017;607:36–40. https://doi.org/10.1016/j.gene.2017.01.008Crofts F., Taioli E., Trachman J., et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994;15(12):2961–3. https://doi.org/10.1093/carcin/15.12.2961Cosma G., Crofts F., Taioli E., et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene. J Toxicol Environ Health. 1993;40(2–3):309–16. https://doi.org/10.1080/15287399309531796Shen W., Li T., Hu Y., et al. CYP1A1 gene polymorphisms and polycystic ovary syndrome risk: a meta-analysis and meta-regression. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(10):727–35. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0209Yang H., Xie Y., Yang D., Ren D. Oxidative stress-induced apoptosis in granulosa cells involves JNK, p53 and Puma. Oncotarget. 2017;8(15):25310–22. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15813Liu S., Jia Y., Meng S., et al. Mechanisms of and Potential Medications for Oxidative Stress in Ovarian Granulosa Cells: A Review. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9205. https://doi.org/10.3390/ijms24119205Voros C., Chatzinikolaou F., Papadimas G., et al. Oxidative Stress and SIRT1-Nrf2 Anti-Ferroptotic Pathways in Granulosa Cells: A Molecular Key to Follicular Atresia and Ovarian Aging. Int J Mol Sci. 2026;27(2):950. https://doi.org/10.3390/ijms27020950Башмакова Н.В., Джалилова Э.Р., Пестряева Л.А., Газиева И.А. Особенности метаболического профиля сыворотки крови и фолликулярной жидкости при «бедном» ответе яичников в программах экстракорпорального оплодотворения. Проблемы репродукции. 2023;29(6):49–56. [Bashmakova N.V., Dzhalilova E.R., Pestryaeva L.A., Gazieva I.A. Features of the metabolic profile of blood serum and follicular fluid in poor ovarian response in in vitro fertilization programs. Rus J Human Reprod. 2023;29(6):49–56. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/repro20232906149Yang X., Yang Y., Xue M., et al. Independent self-construal mediates the association between CYP19A1 gene variant and subjective well-being. Conscious Cogn. 2017;55:205–13. https://doi.org/10.1016/j.concog.2017.08.012