Равновесная плазменная концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у мужчин с синдромом отмены алкоголя: влияние на безопасность

Введение: Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – отечественный бензодиазепиновый транквилизатор, нашедший применение в терапии синдрома отмены алкоголя (СОА). Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина изучен недостаточно.

Цель исследования: анализ ассоциаций параметров ТЛМ феназепама и оксифеназепама с развитием нежелательных реакций (НР) при терапии СОА у мужчин, с учетом фармакогенетических и клинических факторов.

Материалы и методы: Исследование включало 102 пациента мужского пола с диагнозом СОА (F10.30 по МКБ-10). Всем пациентам был назначен бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. На 6-е сутки оценивалось наличие НР при помощи шкалы UKU Side-Effects Rating Scale. От каждого пациента были получены образцы венозной крови для проведения ТЛМ и фармакогенетического тестирования полиморфных вариантов CYP3A5*3, CYP2С9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17.

Результаты: Средний возраст 100 участников (2 пробы испорчено) составил 41,42±8,5 года. Установлены средние концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (216,04±144,68 нг/мл) и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (59,34±42,98 нг/мл) среди пациентов. Концентрации, нормализованные по дозе, составили соответственно 38,15±28,44 нг/мл для бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и 10,47±34,11 нг/мл для метаболита. Концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина значимо выше у пациентов с НР «Запор» (72,5 [37,75; 154,5] против 34 [16,25; 46] нг/мл; p=0,034). Наличие НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запор» ассоциировалось с большей концентрацией оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (10 [7; 14] против 8 [5; 11] нг/мл; p=0,013 и (27 [9,25; 43,25] против 9 [6, 12] нг/мл; p=0,03) соответственно. НР «Депрессия», напротив, чаще наблюдалась среди пациентов с меньшей концентрацией бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (27 [12; 34] против 38 [23; 47,5] нг/мл; p=0,023). Не выявлено ассоциаций между полиморфными вариантами CYP3A5*3, CYP2C9*2, *3, CYP2C19*2, *3, *17 и данными ТЛМ феназепама.

Заключение: В настоящем исследовании впервые определена концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови пациентов с СОА. Повышенная плазменная концентрация оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина ассоциировалась с увеличением частоты любых НР (субъективно и объективно), отдельно частот НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запоры». У пациентов с жалобами на депрессию отмечена меньшая концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.