Изучение влияния генетических полиморфизмов и клинических факторов на дозирование торасемида у пациентов с сердечной недостаточностью

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой значительную проблему в современной медицине. Петлевые диуретики применяются у 80–90% пациентов с СН, являясь давно устоявшейся основой симптоматического лечения.Однако остается много сложных и нерешенных вопросов для доказательной медицины в отношении диуретической терапии при СН. Учитывая генетический полиморфизм белков, участвующих в метаболизме и транспорте торасемида, петлевого диуретика, широко применяемого в клинической практике, а также важность оптимального дозирования диуретической терапии у пациентов с СН, необходима персонализация лечения и выявление факторов, влияющих на диуретическую терапию.

Цель исследования: изучить влияние клинических факторов и полиморфизмов генов CYP2С9*2 (rs1799853, c.430C>T, Arg144Cys), CYP2C9*3 (rs1057910, 1075A>C, Ile359Leu) и SLCO1B1*5 (rs4149056, c.521T>C, Val174Ala) на дозирование торасемида у пациентов с СН.

Методы. В исследование были включены 68 пациентов, госпитализированных в стационар с СН, которые в качестве диуретической терапии принимали торасемид. Коррекция терапии проводилась в процессе госпитализации на основании клинико-лабораторно-инструментальных данных. Аллельные варианты гена CYP2С9 и SLCO1B1 определяли методом ПЦР в реальном времени.

Результаты. Распределение генотипов гена CYP2C9 в изучаемой популяции было следующим: 52 (76,5%) пациента имели генотип CYP2C9*1/*1, 9 (13,2%) – CYP2C9*1/*2, 6 (8,8%) – CYP2C9*1/*3, 1 (1,5%) – CYP2C9*2/*2, а распределение SLCO1B1*5: 46 (67,6%) – ТТ, 16 (23,5%) – ТС и 6 (8,8%) – CC. Частота аллелей и генотипов CYP2C9*2 (χ2=0,82; p=0,66), CYP2C9*3 (χ2=0,14; p=0,93) и SLCO1B1*5 (χ2=5,35; p=0,07) соответствовала уравнению Харди–Вайнберга, 30 (44,1%) пациентам коррекция дозы торасемида не потребовалась, 14 (20,6%) – доза увеличена, 6 (8,8%)– доза уменьшена, 5 (7,4%) – петлевая диуретическая терапия отменена, 13 (19,1%) – произведена замена на фуросемид. В результате сравнения диуретической терапии в зависимости от генотипов CYP2C9 (р=0,879) и SLCO1B1 (р=0,297) статистически значимых различий выявлено не было. Необходимость замены торасемида на фуросемид была статистически значимо выше у пациентов с более выраженными проявлениями СН (p=0,002), почечной недостаточности (p=0,020) и полипрагмазии (p=0,001). Прогрессирование стадии СН увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 4,94 раза (95% ДИ: 1,92–12,69); повышение уровня сывороточного креатинина на 1 мкмоль/л увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 1,02 раза (95% ДИ 1,01–1,04).

Заключение. Полиморфизмы генов CYP2С9*2, CYP2C9*3 и SLCO1B1*5 не продемонстрировали статистически значимой связи с особенностями дозирования торасемида у пациентов с СН в текущем исследовании. Стадия СН и уровень сывороточного креатинина имели прямую связь с вероятностью повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. М. Гафурова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5897-3532
SPIN-код: 9049-3287

аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Россия, Москва

Р. Е. Казаков

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0802-4229
SPIN-код: 8751-5090
Россия, Москва

Е. В. Ших

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-7654
SPIN-код: 2397-8414
Россия, Москва

Список литературы

  1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015;385(9970):812–24. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61889-4.
  2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА –ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4–14. [Polyakov D.S., Fomin I.V., Belenkov Yu.N., et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what has changed over 20 years of follow-up? Results of the EPOCH-CHF study. Kardiologiia. 2021;61(4):4-14. (In Russ.)]. doi: 10.18087/cardio.2021.4.n1628.
  3. Российское кардиологическое общество. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. [Russian Society of Cardiology. Chronic heart failure. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4083.
  4. Mullens W., Damman K., Harjola V.P., et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137–55. doi: 10.1002/ejhf.1369.
  5. Galve E., Mallol A., Catalan R., et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892–8. doi: 10.1016/j.ejheart.2004.09.006.
  6. Greene S.J., Mentz R.J. Potential advantages of torsemide in patients with heart failure: more than just a ‘water pill’? Eur J Heart Failure. 2018;20(3):471–3. doi: 10.1002/ejhf.1024.
  7. Chioncel O., Mebazaa A., Harjola V.P., et al. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(10):1242–54. doi: 10.1002/ejhf.890.
  8. Pham D., Grodin J.L. Dilemmas in the Dosing of Heart Failure Drugs: Titrating Diuretics in Chronic Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(2):108–12. doi: 10.15420/cfr.2017:10:1.
  9. Cosin J., Diez J., TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):507–13. doi: 10.1016/s1388-9842(02)00122-8.
  10. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A., et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44(11):2252–3. doi: 10.1016/j.jacc.2004.09.009.
  11. Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M., et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(6):815–7. doi: 10.1038/sj.clpt.6100404.
  12. Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A., et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):557–66. doi: 10.1016/j.clpt.2004.08.024.
  13. Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y., et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(3):323–35. doi: 10.1111/j.1365-2125.2006.02655.x.
  14. Vormfelde S.V., Brockmöller J. The genetics of loop diuretic effects. Pharmacogenom J. 2012;12(1):45–53. doi: 10.1038/tpj.2010.68.
  15. Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Батищева Г.А. Фармакогенетика варфарина: современное состояние вопроса. Consilium Medicum. 2019;21(10): 74–78. [Mubarakshina O.A., Somova M.N., Batishcheva G.A. Pharmacogenetics of warfarin: current status of the issue. Consilium Medicum. 2019;21(10):74–78. (In Russ.)]. doi: 10.26442/20751753.2019.10.190412.
  16. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная клиническая практика. 2011;(1):3–10. [Sychev D.A. Recommendations for the use of pharmacogenetic testing in clinical practice. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika=Good Clinical Practice. 2011;(1):3–10. (In Russ.)].

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. Оценки отношения шансов с 95% ДИ для изучаемых предикторов увеличения дозы торасемида или его замены на фуросемид

Скачать (63KB)
Метаданные

© ООО «Бионика Медиа», 2024