Nephroprotective in patients with metabolic syndrome: approaches to the appointment of antihypertensive drugs

Full Text

Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают нарушения углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальную гипертонию (АГ) [1]. К ри те ри и д иа гн ос ти киМ С МС констатируют при наличии у пациента центрального ожирения (основной признак) и двух дополнительных критериев [2]. О сн ов но й п ри зн ак центральный (абдоминальный) тип ожирения -окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин [2]. Д оп ол ни те ль ны е к ри те ри и [2]: •АГ; •повышение уровня триглицеридов (1,7 ммоль/л и более); •снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (менее 1,0 ммоль/л у мужчин; менее 1,2 ммоль/л у женщин); •повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л -гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и выше); •нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более и 11,1 ммоль/л и менее). Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой распространенности МС в популяции. Так, в индустриальных странах распространенность МС среди лиц старше 30 лет составляет 10-0%, в США -34% (44% среди людей старше 50 лет) [3]. Данные популяционного исследования, проведенного в четырех городах Российской Федерации, свидетельствуют о том, что распространенность МС в возрастной группе 25-4 года составляет 35,3-3,1% в зависимости от используемых критериев диагностики [4]. У лиц с МС повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта, а также сердечно-сосудистой и общей смертности [5, 6]. Так, по данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца оказался в 2,9-,2 раза выше, смертность от нее -в 2,6-,0 раза и от всех причин - в 1,9-,1 раза больше по сравнению с пациентами без МС [5]. В другом проспективном исследовании Atherosclerosis Risk in Communities было показано, что у лиц с МС (23% популяции) случаи развития ишемического инсульта были в 2 раза чаще по сравнению с контрольной группой: у мужчин риск составил 1,9; у женщин -1,52 [6]. АГ является одним из основных симптомов МС. В ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС [1, 2]. Длительная нелеченая или плохо леченная АГ вызывает ухудшение периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и как следствие -относительной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР). Лечение АГ относится к патогенетической терапии МС, поскольку она может вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование данного синдрома [2]. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата (АГП) на углеводный и липидный обмен [1, 2]. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства, как минимум нейтрально действующие на обменные процессы, еще лучше, если они будут обладать свойствами снижать ИР и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Еще одним важным условием антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней артериального давления (АД)<140/90 мм рт. ст., так как именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений [1, 2]. Поэтому в действующих российских и европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [7, 8] для лечения данного заболевания у больных с МС предпочтение имеют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты кальция (АК), поскольку они потенциально улучшают или по крайней мере не ухудшают чувствительность к инсулину. Центральным исследованием на эту тему является сетевой метаанализ W.Elliott и P.Meyer [9], который лежит в основе всех современных рекомендаций. В результате систематического обзора рандомизированных клинических исследований антигипертензивных средств с длительным периодом наблюдения, в которых представлены данные о развитии новых случаев сахарного диабета (СД), авторы отобрали 22 исследования (48 рандомизированных групп, 143 153 участника без диабета при включении). В 17 рандомизированных клинических исследованиях участвовали больные АГ, в 3 -пациенты высокого риска, в 1 -больные с сердечной недостаточностью и в 1 -лица с предгипертензией. Основной конечной точкой анализа была пропорция пациентов с вновь выявленным СД. Согласно полученным результатам при терапии БРА (n=14 185) СД развился у 8,38% пациентов, при назначении ИАПФ (n=22 941) -у 7,05% больных, при использовании АК (n=38 607) -у 7,23%, в группах плацебо (n=24 767) -у 6,81%, b-адреноблокаторов -b-АБ (n=35 745) -у 7,57% и при лечении диуретиками (n=18 699) -у 5,34% участников. Следовательно, в порядке возрастания связи с риском развития новых случаев СД АГП располагаются следующим образом: БРА, ИАПФ, АК, плацебо, b-АБ и диуретики [9]. Также при лечении АГ и МС ряд преимуществ имеют и агонисты имидазолиновых рецепторов -моксонидин [1, 2]. Так, при применении моксонидина отмечен максимально высокий прирост индекса чувствительности к инсулину, далее следуют БРА, затем ИАПФ, АК нейтральны по влиянию на данный параметр, а b-АБ и диуретики, напротив, его снижают [10]. Сочетание МС с АГ приводит к большей частоте поражений органов-мишеней: сердца -гипертрофии миокарда левого желудочка, почек -микроальбуминурии (МАУ), сосудов -увеличению толщины комплекса интима-медиа -и тем самым еще сильнее увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них [11]. Поражение почек при АГ и/или МС констатируется при обнаружении сниженной функции почек и/или повышенной экскреции альбумина с мочой [8]. Сразу же при выявлении хронической болезни почек (ХБП) ее классифицируют в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывают по формуле сотрудничающей группы по эпидемиологии [12]. При СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 выделяют 3 стадии ХБП: III (СКФ 30-0 мл/мин/1,73 м2), IV и V (СКФ<30 и 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно) [13]. В то время как повышение концентрации креатинина в сыворотке или снижение СКФ указывают на ухудшение функции почек, повышение мочевой экскреции альбумина или белка указывает, как правило, на поражение фильтрационного барьера клубочков. Было показано, что у больных АГ с СД и без него МАУ, даже не превышающая обычные пороговые значения [14], является предиктором сердечно-сосудистых событий [15-19]. В нескольких исследованиях описана непрерывная связь между сердечно-сосудистой и несердечно-сосудистой смертностью, с одной стороны, и отношением альбумина к креатинину мочи более 3,9 мг/г у мужчин и более 7,5 мг/г у женщин -с другой [18, 20]. Как в общей популяции, так и у больных диабетом одновременное увеличение экскреции белка с мочой и снижение СКФ указывает на больший риск сердечно-сосудистых и почечных событий, чем каждая аномалия по отдельности; таким образом, эти факторы риска являются независимыми и кумулятивными [21, 22]. Пороговое значение МАУ выбрано произвольно на уровне 30 мг/г креатинина [22]. В заключение следует отметить, что обнаружение нарушенной функции почек у больного АГ, выражающееся в виде любого из упомянутых выше нарушений, представляет собой очень мощный и часто встречающийся предиктор будущей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [15, 23, 24]. Как ожирение, так и другие составляющие МС, прежде всего АГ, а также нарушения обмена липопротеидов, ИР, предрасполагают к формированию ХБП [3]. Само по себе наличие МС увеличивает вероятность появления МАУ и/или стойкого снижения СКФ в 2,6 раза: сочетание двух его компонентов -в 2,21 раза, трех -в 3,38, четырех - в 4,23 и всех пяти -в 5,85 раза [25]. Тем не менее ожирение может претендовать на роль фактора, влияние которого на риск ухудшения функции почек является определяющим. В других крупных исследованиях также удалось показать, что вероятность появления протеинурии и/или снижения СКФ<60 мл/мин значимо возрастает при наличии ожирения [26, 27]. Данные крупного популяционного регистра NHANES II свидетельствуют о том, что морбидное ожирение (индекс массы тела более 35,5 кг/м2) сопряжено с увеличением относительного риска терминальной почечной недостаточности в 2,3 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела [3]. В крупном метаанализе Y.Wang и соавт. [28] продемонстрировали четкую связь между ожирением и ростом частоты ХБП; эта связь была независимой во всех популяционных группах. Формирование почечного поражения при ожирении реализуется несколькими путями, одним из центральных является формирование внутриклубочковой гипертензии [29, 30]. При развитии ожирения общая площадь поверхностной фильтрации обычного числа нефронов не способна длительно инактивировать избыток метаболитов, вырабатываемых в жировой ткани. В результате даже при условии нормального числа нефронов в почках при рождении развивается так называемая относительная олигонефрония (относительный дефицит массы нефронов), т. е. снижение доли массы почек по сравнению с общей массой тела. Относительный дефицит нефронов ведет к повышенной фильтрационной нагрузке -гиперфильтрации. Длительное воздействие повышенного гидродинамического давления вызывает механическое раздражение прилежащих структур клубочка, способствует пролиферации клеток клубочка и мезангия, гиперпродукции ими компонентов межклеточного матрикса, утолщению базальной мембраны клубочка, дисфункции эпителиальных клеток канальцев, активации клеток воспаления в интерстиции почек и в конечном итоге ведет к формированию гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [31]. Склерозирование почечных клубочков приводит к уменьшению массы действующих нефронов, что отражает истощение почечного функционального резерва [29, 31]. Кроме того, жировой тканью вырабатывается ряд вазоактивных факторов, факторов роста и цитокинов, действие которых первоначально носит компенсаторный характер и направлено на адекватное поддержание элиминации избыточных метаболитов жировой ткани. Но затем реализуются склерозирующие эффекты этих веществ, что ускоряет развитие почечного фиброза. Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется прежде всего повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов, активно продуцируемых преимущественно бурыми адипоцитами [32-34]. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину. Считают, что у больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Обладая рядом патогенных действий, в основ- ном являясь индуктором органного фиброгенеза, лептин повреждает органы-мишени -почки, сосудистую стенку, миокард [35, 36]. Одним из приоритетных пусковых звеньев патогенеза кардиоренального синдрома при ожирении является эндотелиальная дисфункция, как генерализованная, так и локально-почечная [29]. С одной стороны, дисфункция эндотелия -это ранний диагностический маркер поражения почек и сердечно-сосудистой системы, с другой -известно, что уже на ранних стадиях почечной недостаточности возникновение эндотелиальной дисфункции связано с высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, в пользу чего свидетельствуют результаты крупных популяционных исследований, в частности исследования НООRN [29, 37]. В качестве общепризнанного ≪локальнопочечного≫ маркера нарушений эндотелиальной функции рассматривают МАУ [38, 39]. Формирование почечного поражения, как и вовлечение других органов-мишеней при ожирении, определяется участием не только лептина, но и других адипокинов [29]. Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать продуцируемый адипоцитами гормон резистин, также принимающий участие в формировании феномена ИР. Установлено, что стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы [40], а при ХБП рост плазменной концентрации резистина четко сопряжен со снижением СКФ [29]. Кроме того, центральной причиной, способствующей увеличению градиента транскапиллярного давления в нефроне и формированию внутриклубочковой гипертензии, является высокая активность локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и ее основного компонента -ангиотензина (АТ) II в ответ на потерю почечной массы [29]. АТ II стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса, провоцирующих макрофагальную инфильтрацию, тубулоинтерстициальное воспаление и способствующих прогрессированию нефросклероза. AT II стимулирует NAD(P)H-оксидазу, что ведет к образованию супероксид-аниона и усугублению эндотелиальной дисфункции с дальнейшим ремоделированием сосудистой стенки и прогрессированием атеросклеротического процесса [41, 42]. Н еф ро пр от ек ти вн ыес во йс тв а А ГП Возможности предотвращения прогрессирования ХБП и снижения сердечно-сосудистого риска у больных с МС и АГ прежде всего зависят от достижения и поддержания целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. [1, 7, 8]. С этой целью используются все 5 основных классов АГП, а также дополнительные классы, прежде всего агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин). Однако следует помнить, что таким больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия [1, 7, 8]. Cуществует несколько механизмов осуществления нефропротективного эффекта АГП [29]: •адекватное снижение АД; •предотвращение развития и/или уменьшение клубочковой гипертензии; •подавление гипертрофических и пролиферативных процессов в клубочке; •улучшение эндотелиальной дисфункции; •уменьшение протеинурии как независимого фактора прогрессирования нефропатии. Потенциальные воздействия основных классов АГП на параметры функционирования почек представлены в таблице. Препаратами первого ряда для лечения больных АГ и МС, а также с поражением почек являются блокаторы РАС [1, 7, 8]. Во многих крупномасштабных исследованиях продемонстрирована способность ИАПФ уменьшать выраженность протеинурии, в том числе приводить к исчезновению МАУ [43-47]. Cпособность ИАПФ уменьшать экскрецию белков с мочой была показана и в работе, прицельно изучавшей ассоциированную с ожирением нефропатию [43], позже она была подтверждена результатами других экспериментальных [44], а также клинических [45-47] исследований. С учетом несомненного участия компонентов РАС, прежде всего АТ II, в становлении эндотелиальной дисфункции у больных с ожирением применение этих препаратов является одной из наиболее действенных стратегий лечения ассоциированной с ожирением нефропатии. Другим классом АГП, влияющим на РАС и доказавшим свои нефропротективные свойства, являются БРА [1, 7, 8]. Для оценки антипротеинурической эффективности БРА и ИАПФ в сравнении с плацебо и другими АГП был проведен метаанализ 49 рандомизированных клинических исследований у пациентов с СД и другой почечной патологией, имевших МАУ и протеинурию [48]. Его результаты свидетельствуют о том, что монотерапия БРА приводит к уменьшению протеинурии в сравнении с плацебо и АК независимо от степени ее выраженности и причин возникновения. Антипротеинурический эффект БРА сопоставим по силе с эффективностью ИАПФ [48]. Крупных исследований, посвященных оценке нефропротективных свойств b-АБ, практически не проводилось. Опубликованы результаты только одного исследования -YESTONO, в котором было показано достоверное уменьшение МАУ на фоне лечения небивололом у больных АГ и СД типа 2 [49]. Необходимость использования диуретиков при лечении больных с поражением почек связана с увеличением объема внеклеточной жидкости. Во многих исследованиях с использованием ИАПФ и БРА необходимость назначения диуретиков была обусловлена недостижением целевых цифр АД. Доказанными являются нефропротективные свойства у тиазидоподобного диуретика индапамида ретард -исследовние NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with Microalbuminuria) [50]. Среди АК выделяют препараты дигидропиридинового ряда (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лерканидипин) и недигидропиридинового ряда (верапамил и дилтиазем) [51]. Нефропротективными свойствами обладают лишь отдельные представители дигидропиридиновых АК [52-55]. Наиболее доказанным в плане наличия нефропротективных свойств является недигидропиридиновый АК верапамил. Нефропротективные свойства верапамила в комбинации с трандолаприлом были выявлены в крупном рандомизированном клиническом исследовании BENEDICT (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial) с участием 1204 пациентов с СД типа 2, АГ и без МАУ [56]. Целью исследования было оценить, предупреждают ли ИАПФ и недигидропиридиновые АК (в виде монотерапии или в комбинации) появление МАУ у лиц с АГ, СД типа 2 и изначально нормальной экскрецией белка с мочой. Исследование BENEDICT было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным. В него были включены 1204 пациента в возрасте 40 лет и старше, которые страдали СД 2 типа и АГ (АД≥30/85 мм рт. ст.), однако с отсутствием признаков нарушения функции почек (ночная экскреция альбумина менее 20 мкг/мин при двух последовательных измерениях, уровень креатинина сыворотки крови не более 133 ммоль/л) [56]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании сравнивали антипротеинурический эффект 6-недельного лечения верапамилом SR (360 мг/сут), трандолаприлом (4 мг/сут) и их фиксированной комбинации (2/180 мг/сут) у пациентов с протеинурией 6,6 (5,1-,8) г в день без СД [57]. Антипротеинурический эффект верапамила составил 12%. В рандомизированном проспективном исследовании Bakris-Nephroprotection Study изучалось влияние ИАПФ (лизиноприл), недигидропиридиновых АК (верапамил SR, дилтиазем SR) и b-АБ (атенолол) на почечную функцию и прогноз у больных АГ в сочетании с диабетической нефропатией [58]. Все препараты в одинаковой степени снижали АД. Лизиноприл уменьшал протеинурию на 59%, недигидропиридиновые АК -на 42%, атенолол -лишь на 9%. Ежегодная степень снижения клиренса креатинина составила соответственно -0,98, -1,44 и -3,48 мл/мин/1,73. Авторы сделали вывод о том, что нефропротективный эффект верапапила SR сопоставим с таковым у ИАПФ лизиноприла и достоверно превосходит атенолол. Возможность использования верапамила в качестве нефропротектора обусловлена его более благоприятным влиянием на почечную гемодинамику, чем АК дигидропиридинового ряда. В отличие от последних он расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Наблюдается благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, уменьшается экскреция альбумина с мочой (на 30-5% у больных диабетической нефропатией) [59]. Таким образом, нефропротективные эффекты верапамила и ингибиторов во многом сходны: расширение эфферентных артериол почечных клубочков, снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулосклероза. Однако есть и другие механизмы нефропротективного действия верапамила. Так, он уменьшает эндотелиальную дисфункцию [60], которая является одним из центральных патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования поражения почек, о чем уже было сказано выше. Исследование, проведенное с участием больных АГ, показало, что длительная терапия (6 мес) верапамилом (240 мг/сут) улучшала функцию эндотелия и микроциркуляцию в предплечье [60]. Кроме того, он препятствует прохождению ионов кальция в клетку и тем самым предупреждает развитие кальциноза и, следовательно, прогрессирование ХБП [61]. Наконец, верапамил обладает положительными эффектами на углеводный и липидный обмен, что также способствует нефропротекции. Ученые Бирмингемского университета Алабамы (США) исследовали базу данных национального когортного исследования REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) в период с 2003 по 2007 г. (см. рисунок) [62]. Они проанализировали связь между приемом препаратов АК и верапамилом и уровнем глюкозы крови у 4978 пациентов с СД. Среди указанной популяции больных 29,6% получали АК, 3,4% из которых -верапамил. Скорректированные результаты показали, что среди пациентов, принимавших любые АК, уровень глюкозы крови натощак был на 5 мг/дл меньше, чем среди не принимавших АК. У пациентов, которые принимали верапамил, уровень глюкозы крови натощак был на 10 мг/дл ниже в сравнении с больными, принимавшими другие АК. Имеются данные, согласно которым верапамил повышает толерантность к глюкозе у больных СД типа 2 [8]. В исследовании SLIP (Studyon Lipids with Isoptin Press) изучалось влияние верапамила SR и эналаприла на показатели липидного обмена у больных АГ [52]. Оба препарата оказались одинаково эффективными в отношении снижения уровня АД. Как верапамил SR, так и эналаприл снижали содержание общего ХС, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови, однако только на фоне лечения верапамилом SR происходило увеличение содержания липопротеидов высокой плотности. Учитывая то, что больные АГ и МС должны уже на старте лечения получать комбинированную антигипертензивную терапию, очень важным с клинической точки зрения считается тот факт, что комбинация ИАПФ (или БРА) с АК, в том числе с верапамилом, является наиболее предпочтительной, особенно если у больного имеется поражение почек [7, 8]. Следует упомянуть, что есть и фиксированная комбинация -препарат Тарка (ИАПФ трандолаприл и недигидропиридиновый АК верапамил). Верапамил также можно комбинировать с диуретиками, антагонистами имидазолиновых рецепторов и даже дигидропиридиновыми АК [1, 2, 7, 8, 11]. Нельзя комбинировать верапамил с b-АБ. Таким образом, МС является широко распространенной патологией, и при его наличии повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также сердечно-сосудистой и общей смертности. Сочетание МС с АГ приводит к большей частоте поражений органов-мишеней, в том числе почек (МАУ и/или стойкое снижение СКФ), и тем самым еще сильнее увеличивает сердечно-сосудистый риск. Препаратами первого ряда для лечения больных АГ, МС и с поражением почек являются блокаторы РАС в комбинации с АК, особенно недигидропиридинового ряда (верапамил и др.) и/или агонистами имидазолиновых рецепторов. Возможно использование диуретиков и высокоселективных b-АБ (при необходимости). При выборе группы антигипертензивных лекарственных средств и препарата внутри группы необходимо учитывать наличие доказательной базы в отношении нефропротекции и влияние на метаболические параметры. В ли ян иео сн ов ны х к ла сс овА ГПн а ф ун кц июп оч ек С КФ Э фф ек ти вн ый п оч еч ны й п ла зм от ок П оч еч ны й к ро во то к С оп ро ти вл ен ие п оч еч ны х с ос уд ов В ну тр ик лу бо чк ов ое д ав ле ни е Э кс кр ец ия а ль бу ми на Д иу ре ти ки к ро меи нд ап ам ид а ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ b-А Б →↓ →↓ →↓ ↑→ ? ? А К ↑ ↑ ↑→ ↓ →↓ →↓ И АП Ф ↓ ↑ ↑→ ↓ ↓ ↓ Б РА↓ ↑ ↑→ ↓ ↓ ↓ П ри ме ча ни е. ↓ -у ме нь ше ни е, ↑ -у ве ли че ни е, ↑→ -о тс ут ст ви е э фф ек та ? -н етд ан ны х. Т ер ап ияв ер ап ам ил омс оп ро во жд ае тс я с ни же ни емг лю ко зы к ро виуп ац ие нт овсА Г иС Д [62].

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A A Zykova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexandra-z@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

M L Maksimov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: maksim_maksimov@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files