Calcium antagonists in pharmacotherapy in patients with concomitant cardiac pathology: priorities of the recommendations in clinical practice

Full Text

Антагонисты кальция (АК), используемые в клинической практике более 40 лет, в значительной степени расширили возможности лечения больных с сердечно-сосудистой патологией, в частности с артериальной гипертензией (АГ). Антигипертензивное действие АК обусловлено снижением общего периферического сопротивления, уменьшением силы и частоты сердечных сокращений, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, снижением постнагрузки на сердце [1]. АК относятся к метаболически нейтральным препаратам, что делает их привлекательными для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом. Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. включают этот клинико-фармакологический класс в группу основных антигипертензивных препаратов наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиками, b-адреноблокаторами и блокаторами ангиотензиновых рецепторов [2]. В то же время в процессе экспертной оценки фармакотерапии, назначенной врачами амбулаторного звена пациентам с АГ, неоднократно выявлялись некорректные рекомендации АК и/или недостаточное понимание фармакотерапевтических возможностей, нюансов безопасности применения этой клинико-фармакологической группы препаратов, особенно у пациентов с полиморбидной патологией. Ц ел ь данной работы -систематизация и анализ приоритетов использования АК у пациентов с АГ в реальной клинической практике врачей амбулаторного звена. М ет од ы и сс ле до ва ни я Проведена выкопировка данных из первичной медицинской документации пациентов: медицинская карта амбулаторного больного (форма №025/у-87), медицинская карта стационарного пациента (история болезни, форма №003/у-80). Последовательно была сформирована ретроспективная выборка за 2012-016 гг. из 690 пациентов с гипертонической болезнью 36-7 лет (средний возраст 64,2Ѓ}13,1 года), из них 258 мужчин и 432 женщины. Анализу подверглись структура назначений, особенности применения этой группы препаратов у пациентов с сочетанной кардиальной патологией. Р ез ул ьт ат ы ио бс уж де ни е В исследованной группе пациентов короткодействующий нифедипин рекомендовался 28,6% пациентов для купирования гипертонических кризов. С целью постоянного контроля артериального давления (АД) получали АК 134 (19,4%) пациента, во всех случаях только пролонгированного действия. Распределение дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК составило 69,4 и 30,6% соответственно. Приоритеты выбора врачей среди дигидропиридиновых АК -амлодипин (43,0%), фелодипин (22,5%), пролонгированные формы нифедипина (28,2%), лерканидипин (6,5%). АК недигидропиридинового ряда представлены верапамилом (70,7%) и дилтиаземом (29,3%). Несмотря на сопоставимость показаний к дигидропиридиновым и недигидропиридиновым АК, наблюдается существенно больший вклад дигидропиридиновых АК в структуру назначений врачей, что, несомненно, связано с преимуществами в количестве и результатах многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а также детерминируется общеизвестными отличиями в фармакодинамике и противопоказаниях этих подгрупп АК [3, 4]. В частности, существенное ограничение применения верапамила и дилтиазема накладывает наличие у пациента хронической сердечной недостаточности (ХСН). Механизм, ответственный за отсутствие эффекта или клиническое ухудшение, сопровождающее недигидропиридиновые АК у пациентов с ХСН, связан прежде всего с отрицательным инотропным эффектом. Основной точкой приложения всех препаратов данной группы являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь клеток сократительного миокарда [5]. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающее сократимость миокарда, соответственно, снижение кальция в клетках существенно уменьшает силу сокращения и ударный объем сердца. Дигидропиридиновые АК имеют большую вазоселективность и уровень рефлекторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на снижение периферического сопротивления. Этот механизм обеспечивает сохранность силы сокращения и, как следствие, отсутствие противопоказания у пациентов с сердечной недостаточностью. О понимании и знании этого факта врачами свидетельствуют следующие данные: в группе пациентов с назначенными дигидропиридиновыми АК у 45,2% имелась ХСН, в то время как только 4 человека с ХСН получали верапамил, при этом 3 из них имели ХСН не выше стадии II(А), что допускается инструкцией к [5]. В то же время в подгруппе пациентов, которым назначены недигидропиридиновые АК, существенно больше доля сопутствующих бронхообструктивных заболеваний, в частности, хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма имеются в диагнозе у 1/3 пациентов. Приоритет выбора врачами верапамила и дилтиазема в сравнении с дигидропиридиновыми АК в данных клинических ситуациях оправдан наличием тахиформ нарушения ритма, противопоказаний к b-адреноблокаторам из-за бронхоконстрикторного побочного эффекта. b-Адреноблокаторы достоверно снижают риск смерти [6], поэтому терапию ХСН, согласно отечественным и международным рекомендациям [7-9], следует начинать с этой группы препаратов и ИАПФ, увеличивая дозы до максимально переносимых, и при невозможности дальнейшей титрации доз b-адреноблокатора присоединять к лечению ивабрадин, но не АК. В нашем исследовании только в одном случае назначен противопоказанный при ХСН II(Б) АК верапамил. В то же время имелось существенное недоназначение ивабрадина в качестве препарата, необходимого при АГ, осложненной ХСН с низкой фракцией выброса и частотой сердечных сокращений выше 70 уд/мин. Комбинация АК дигидропиридинового ряда с ивабрадином допускается. Сочетание ивабрадина, назначенного по любому своему показанию (ишемическая болезнь сердца -ИБС, ХСН), совместно с недигидропиридинами допустимо только с осторожностью при условии дополнительного контроля электрокардиограммы (ЭКГ) [5]. В нашем исследовании 6 пациентов с АГ и ИБС получали верапамил и ивабрадин без последующего направления ЭКГ в течение нескольких месяцев и, помимо этого, 2 из них имели бессимптомное удлинение интервала QT, что повышает риски тяжелых нарушений ритма этой комбинации. Дигидропиридиновые АК имеют преимущество в допустимости этой потенциально проаритмогенной схемы лекарственных средств у пациента с сопутствующей патологией. Кроме того, в комбинациях с применением ивабрадина и других препаратов, удлиняющих QT (амиодарон, фторхинолоны, макролиды и т.д.) важно остановиться на диуретике, в отличие от, например, индапамида, не имеющего свойства удлинения интервала QT и не вызывающего выраженной гипокалиемии. В частности, имеются данные об отсутствии клинически значимого снижения концентрации калия в крови на фоне торасемида [11]; в литературе обсуждается потенциальное антиаритмогенное действие препарата, которое, как предполагается, осуществляется за счет уменьшения фиброза миокарда и его жесткости, антиальдостеронового механизма, улучшения функции левого желудочка, что в совокупности способно уменьшить риск развития желудочковых и предсердных тахиаритмий [12]. В России зарегистрирован качественный генерик торасемида -Диувер с оптимальной фармакоэкономической доступностью [13], хорошим профилем эффективности и безопасности у пациентов как с АГ, так и с ХСН. В отношении безопасности и эффективности дигидропиридиновых АК проведен ряд авторитетных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, позволяющих широко назначать эту группу лекарственных средств. Cнижение вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни больных, в том числе существенное уменьшение вероятности развития ишемического инсульта и деменции при длительном применении препаратов, достигнуты в исследованиях HOT, INSIGHT, STOP-2, Syst-China, STONE, ALLHAT, INVEST Syst-Eur. В исследовании STOP Hypertension-2 [14] у больных, принимающих фелодипин для контроля АД, отмечена самая низкая частота развития смертельных и несмертельных инсультов. Генерик фелодипина назначался в крупном рандомизированном исследовании FEVER [15]. Небольшие дозы фелодипина добавлялись к гипотензивной терапии гидрохлоротиазидом. Результаты свидетельствуют о том, что добавление даже небольших доз фелодипина по сравнению с плацебо приводит к значительному снижению риска развития инсульта и общей смертности у больных АГ. В исследовании Т.В.Фовановой и соавт. [16] показан выраженный гипотензивный эффект у больных с гипертонической болезнью как в период подбора дозы, так и при последующем наблюдении, более 90% пациентов отметили улучшение самочувствия на фоне терапии фелодипином. На фоне длительной терапии фелодипином отмечено достоверное улучшение комплаентности в группе пациентов с низкой приверженностью лечению. Широкому использованию АК в клинической практике способствует антиишемическая и антиангинальная эффективность [4, 17, 18]. АК вызывают улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [5]. В нашем исследовании среди пациентов, получающих АК, ИБС указана в диагнозе у 53,7%. В общей выборке ИБС составила 36,2%. У 26 пациентов с ИБС, не принимающих АК, функциональный класс стенокардии выше I, что предполагает усиление антиангинальной терапии. С учетом факта применения у большинства из них b-адреноблокатора целесообразно оптимизировать лечение подключением дигидропиридинового АК [17, 19]. Пациенты с ГБ и ИБС относятся к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, что требует обязательного назначения статинов. Необходимо помнить, что АК неоднозначно взаимодействуют со статинами. В частности, на фоне амлодипина 10 мг необходимо ограничить дозу симвастатина не более 20 мг/сут [5]. Кроме того, возможно при необходимости комбинации дигидропиридина и высокой дозы симвастатина предпочесть фелодипин, не накладывающий ограничение на дозу этого препарата, либо выбирать из статинов аторвастатин или розувастатин. Особое внимание для анализа рациональности примененных комбинаций привлекает группа пожилых пациентов, отличающаяся нарушением функционирования органов биотрансформации и элиминации и высоким уровнем коморбидности. В нашем исследовании в группе лиц, принимающих АК, старше 65 лет 36 пациентов. Более 1/2 имели в диагнозе запись о наличии дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического или гипертонического генеза. Получали нейропротективную терапию 47,2% больных, из них 4 пациента принимали хорошо изученную для такой клинической ситуации комбинацию фелодипина и Мексикора. В исследовании А.П.Бабкина и Т.Л.Курбатовой [20] изучена динамика показателей суточного мониторирования АД и когнитивных нарушений у пациентов с АГ пожилого возраста при комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с Мексикором. Пациенты, получавшие фелодипин, достигли целевого уровня АД в 47,6%. Включение в комплексную антигипертензивную терапию цитопротектора Мексикора способствовало уменьшению проявлений когнитивного дефицита у пациентов, получающих Равел и Лористу, на фоне которых достоверно улучшились когнитивные функции лишь при достижении целевого уровня АД. Важно отметить, что в группе фелодипина улучшение когнитивных функций по шкале MMSE произошло как у больных, достигших целевого уровня АД, так и не достигших его. Таким образом, анализ литературы и тактики назначений врачей свидетельствует о существенных возможностях дигидропиридиновых АК в фармакотерапии АГ, сочетанной патологии АГ и ИБС, в комбинированной терапии с b-адреноблокаторами, допустимости применения при ХСН, в улучшении когнитивных функций. В целом назначение АК врачами амбулаторного звена соответствует рекомендательным документам. Необходимо большее внимание уделить назначению АК дигидропиридинового ряда пациентам с АГ и сопутствующей стенокардией, а также дополнительному контролю ЭКГ в случае назначения недигидропиридиновых АК в потенциально аритмогенных комбинациях кардиотропных препаратов.

About the authors

O G Kompaniets

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga-kompaniets1@yandex.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

R M Linchak

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101000, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

G G Ketova

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

References

Supplementary files