Combined pharmacotherapy of arterial hypertension. Overview fixed combination antihypertensive drugs

Full Text

Введение Артериальная гипертензия (АГ) на протяжении послед- них десятилетий остается краеугольным камнем сердеч- но-сосудистого континуума и является важнейшим фак- тором, обусловливающим развитие и прогрессирование различных кардиоваскулярных событий [1-4]. Несмотря на широкий выбор современных лекарственных препа- ратов, обладающих высокой антигипертензивной эф- фективностью, органопротективными свойствами и влиянием на прогноз, не утрачивает своей актуальности проблема недостаточного контроля уровня артериально- го давления (АД) у большинства пациентов, страдающих АГ. Причины этого многочисленны и разнообразны, и од- ной из них является недостаточная приверженность па- циентов антигипертензивной терапии, что неблагопри- ятно сказывается на риске развития кардиоваскулярных осложнений [5, 6]. Комбинированная антигипертензивная терапия Необходимость оптимизации фармакотерапии АГ рас- ширяет показания для проведения комбинированной фармакотерапии и более широкого использования фик- сированных комбинаций (ФК) антигипертензивных пре- паратов (АГП), количество которых на фармацевтиче- ском рынке неуклонно растет. Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления АГ является многофакторным заболеванием и сочетание ле- карственных средств с разным механизмом действия, взаи- модополняющих друг друга, позволяет оптимально воздей- ствовать на различные патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация лекарственных средств подразумевает использование препаратов из различных классов с разным механизмом действия с целью получе- ния дополнительного гипотензивного эффекта и сниже- ния риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также мо- жет уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней - сердца, со- судов и почек. В основе эффективности комбинированной терапии лежит воздействие на разные патогенетические механиз- мы, взаимодополняющие друг друга. Каждая из групп АГП имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней. Существенных различий по антигипертензивной эффективности между этими группами препаратов нет. Основные отличия касаются частоты и характера побочных эффектов, а также спо- собности препаратов влиять на выживаемость и заболе- ваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антиги- пертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и со- циально-экономического характера. Согласно современным международным и российским рекомендациям, при выборе комбинаций АГП следует ру- ководствоваться алгоритмом, представленным на рисунке. Наиболее рациональными и самыми распространен- ными на сегодняшний день являются комбинации пре- паратов, блокирующих активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС), с диуретиками или с антагонистами кальция (АК), которые являются и наибо- лее перспективными в терапии больных АГ благодаря высокой антигипертензивной эффективности, органо- протективным свойствам, безопасности и хорошей пе- реносимости компонентов. Эффективность подобных комбинаций доказана в значительном количестве крупных клинических исследований и колеблется в пределах 69-87%. Из возможных комбинаций (не являющихся первой линией терапии, но и не запрещенных) стоит отметить сочетание блокатора РААС и -адреноблокатора (-АБ) - оно необходимо при наличии у пациента ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточно- сти. В формате ФК такие сочетания в настоящее время не представлены, в свободной комбинации же их используют у 37,4% пациентов. Другие сочетания из группы «воз- можных» встречаются сравнительно редко. Возможные комбинации антигипертензивных лекарственных средств. Зеленые сплошные линии - предпочтительные комбинации, зеленые пунктирные линии - целесообразные комбинации (с некоторыми ограничениями), черные пунктирные линии - возможные, но менее изученные комбинации, красная сплошная линия - нерекомендуемая комбинация [2, 3]. Тиазидный диуретик ФК лекарственных средств В настоящее время в арсенале врача имеется большое количество ФК АГП, преимуществами которых являются простота назначения и титрования дозы, повышение эф- фективности лечения и более частое достижение целево- го АД, удобство для пациента, улучшение приверженно- сти больного лечению, а также фармакоэкономические преимущества - улучшение соотношения стоимость/эф- фективность [7, 8]. Благодаря этому частота назначения ФК постепенно растет: с 12% в 2008 г. (исследование ПИФАГОР III) до 19,3% в 2013 г. [9, 10]. Вместе с этим воз- растает и необходимость дифференцированного выбора отдельных ФК. Далее мы рассмотрим различные ФК, представленные на отечественном фармацевтическом рынке, и рацио- нальные принципа их выбора. -АБ Другие АГП ИАПФ БРА АК Таблица 1. ФК ИАПФ + диуретик, зарегистрированные в Российской Федерации ИАПФ Диуретик Торговое название Дозировка, мг Эналаприл ГХТ Ко-ренитек 20/12,5 Энап Н, НЛ, НЛ20 10/25, 10/12,5, 20/12,5 Берлиприл плюс 10/25 Приленап 10/12,5, 10/25 Эналаприл Н, НЛ 10/12,5, 20/12,5, 10/25 Эналаприл Н, Эналаприл-Акри НЛ 10/25, 10/12,5 Рениприл ГТ 10/12,5 Эналаприл/Гидрохлоротиазид-Тева 20/12,5, 10/25 Энафарм Н 10/25 Эналаприл Индапамид Энзикс, Энзикс дуо, Энзикс дуо форте 10/2,5, 10/2,5, 20/2,5 Лизиноприл ГХТ Ко-диротон 10/12,5, 20/12,5 Ирузид 10/12,5, 20/12,5, 20/25 Зониксем НД 20/25, 10/12,5 Лизиноприл Н 20/12,5 Лизинотон Н 10/12,5, 20/12,5, 20/25, 20/12,5 Лизоретик 10/12,5, 20/12,5 Листрил Плюс 5/12,5 Литэн Н 10/12,5, 20/12,5 Скоприл Плюс 20/12,5, 20/25 Каптоприл ГХТ Капозид 50/25 Фозиноприл ГХТ Фозинотек Н* 20/12,5 Фозид 20 20/12,5 Фозикард Н 20/12,5 Хинаприл ГХТ Аккузид 10/12,5, 20/12,5, 20/25 Периндоприл Индапамид Ко-Перинева 2/0,625, 4/1,25, 8/2,5 Нолипрел А, Нолипрел А форте, Нолипрел А Би-форте 2,5/0,625, 5/1,25, 10/2,5 Периндид 2/0,625, 4/1,25 Периндоприл плюс Индапамид 2/0,625, 4/1,25, 8/2,5 Таблица 2. ФК БРА + диуретик, зарегистрированные в РФ БРА Диуретик Торговое название Дозировки, мг Азилсартан Хлоталидон Эдарби Кло 40/12,5, 40/25 Валсартан ГХТ Ко-Диован 80/12,5, 160/12,5, 160/25 Вальсакор Н80, Н160, НД160 80/12,5, 160/12,5, 160/25 Дуопресс 80/12,5, 160/12,5 Валз Н 80/12,5, 160/12,5, 160/25 Ирбесартан ГХТ Коапровель 150/12,5, 300/12,5, 300/25 Ибертан Плюс 150/12,5, 300/12,5, 300/25 Кандесартан ГХТ Атаканд Плюс 16/12,5 Кандекор Н 8, Н 16, Н 32, НД 32 8/12,5, 16/12,5, 32/12,5, 32/25 Ордисс Н 16/12,5, 32/12,5, 32/25 Лозартан ГХТ Гизаар 50/12,5, 100/12,5 Лориста Н, НД, Н 100 50/12,5, 100/25, 100/12,5 Лозап Плюс 50/12,5 Лозартан/Гидрохлоротиазид-Тева 50/12,5, 100/25 Лозарел Плюс 50/12,5, 100/25 Лозартан-Н Канон 50/12,5 Презартан Н* 50/12,5 Кардомин плюс-сановель* 50/12,5 Лозартан-Н Рихтер 50/12,5, 100/25 Симартан Н 25/12,5 Вазотенз Н 50/12,5 Блоктран ГТ 50/12,5 Олмесартан ГХТ Кардосал плюс 20/12,5, 20/25 Телмисартан ГХТ МикардисПлюс 40/12,5, 80/12,5, 80/25 Эпросартан ГХТ Теветен плюс 600/12,5 Среди ФК лидирующие позиции занимают комбина- ции препаратов, блокирующих активность РААС, с диуре- тиками. ФК на основе ингибиторов ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепто- ров ангиотензина II (БРА) и диуретиков (табл. 1) - один из наиболее обоснованных и эффективных вариан- тов комбинированной терапии, обеспечивающей воздей- ствие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалие- мия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении ди- уретиками, нивелируются одновременным приемом ИАПФ (БРА). Комбинации ИАПФ и диуретика обеспечивают высо- кую органопротекцию, что доказано в многочисленных клинических исследованиях. Широкое распространение в клинической практике имеет комбинация ИАПФ периндоприла с индапамидом, которая имеет большую доказательную базу, свидетель- ствующую о ее высоком органопротективном потенциа- ле и влиянии на прогноз. Далеко не последнюю роль в этом играет индапамид, который, в отличие от тиазидных диуретиков, обладает прямым сосудорасширяющим дей- ствием, обусловленным стимуляцией синтеза простацик- лина в эндотелии и простагландина Е2 в почках и благоприятным метаболическим профилем, а также, по данным экспериментальных исследований, влияет на массу миокарда левого желудочка за счет уменьшения объема кардиомиоцитов и перицеллюлярного фиброза. Среди комбинаций БРА с диуретиками преобладают сочетания различных сартанов с гидрохлоротиазидом (ГХТ) и одна комбинация с хлорталидоном. Анализируя существующие ФК БРА, следует отметить, что не во всех из них используется адекватное соотношение БРА/диуре- тик. Так, например, сочетание лозартан/ГХТ 25/12,5 мг не позволяет реализоваться благоприятным органопротек- тивным эффектам лозартана, а при увеличении дозы (по- вышении числа принимаемых таблеток) доза ГХТ превы- сит рекомендуемую экспертами, что может вызвать не- благоприятные метаболические эффекты и скажется на безопасности и переносимости. С этих позиций пред- почтение следует отдавать препаратам, содержащим вы- сокую дозу сартана в сочетании с 12,5 мг ГХТ. Сегодня на российском рынке доступна комбинация, в со- став которой входит 16 или 32 мг кандесартана и 12,5 мг ГХТ. Следует отметить, что сам по себе кандесартан обладает осо- бенностями, которые отличают его от других представите- лей класса БРА и в итоге определяют его свойства. В частно- сти, у кандесартана очень высокий показатель селективно- сти к ангиотензиновым рецепторам 1-го типа (АТ1-рецепторам), который составляет более 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (>1000:1) [11-14]. Кандесартан прочно связывается с АТ1-ре- цепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять ангиотензин II (АТ II) из связи с АТ1-рецепторами человека кандесартан превосходит другие блокаторы АТ1-рецепторов. Сила вытеснения АТ II у разных АТ1-блокаторов убывает в такой последовательности: канде- сартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан [15, 16]. Избыток АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецеп- торами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и валсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (не- преодолимую) блокаду АТ1-рецепторов. Медленная диссо- циация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-ре- цепторами. Таблица 3. ФК ИАПФ+АК, зарегистрированные в РФ ИАПФ АК Торговое название Дозировка, мг Лизиноприл Амлодипин Экватор 10/5, 20/5, 20/10 Эквакард 5/5, 10/5 Периндоприл Амлодипин Престанс 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 Дальнева 4/5, 4/10, 8/5, 8/10 Эналаприл Лерканидипин Корипрен 10/10, 20/10 Нитрендипин Энанорм 10/20 Рамиприл Амлодипин Эгипресс 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 Фелодипин Триапин 2,5/2,5, 5/5 Трандолаприл Верапамил Тарка 2/180 Таблица 4. ФК БРА+АК, зарегистрированные в РФ БРА АК Торговое название Дозировка, мг Валсартан Амлодипин Эксфорж 80/5, 160/5, 160/10 Вамлосет 80/5, 160/5, 160/10 Амлодипин+валсартан 80/5, 160/5, 160/10 Лозартан Амлодипин Амзаар 50/5, 100/5 Лортенза 50/5, 50/10, 100/5, 100/10 Ирбесартан Амлодипин Апроваск 150/5, 150/10, 300/5, 300/10 Телмисартан Амлодипин Твинста 40/5, 80/5, 80/10 Также характерным является высокая липофильность, благодаря которой кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркули- рующей, но тканевых (локальных) компонентов РААС. Именно благодаря высокой липофильности и прочности связи с АТ1-рецепторами кандесартан медленнее элими- нирует из сосудистой стенки, чем из плазмы крови. Все этим особенности в итоге определяют и детерми- нируют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное дей- ствие [17, 18]. Высокая антигипертензивная эффективность канде- сартана имеет большую доказательную базу. В целом ряде крупных плацебо-контролируемых и сравнительных ис- следований было показано, что кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначении в монотерапии обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток у самых разных категорий больных - он в одинаковой мере сни- жает АД у мужчин и женщин, у пожилых больных и более молодых, с сахарным диабетом (СД) и без него, у лиц с нормальной массой тела и с ожирением. Все это имеет большое практическое значение при выборе АГП в реаль- ной клинической практике (табл. 3). В начале XXI в. завершено несколько крупных контроли- руемых исследований, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли блокаторы АТ1-рецепторов затормозить возникновение СД типа 2 [11-14]. Наиболее убедительные доказательства антидиабетогенного действия блокато- ров АТ1-рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE [13], SCOPE [14] и CHARM [19, 20], в которых оценивались длительные эффекты кандесартана. Та- ким образом, имеются доказательства, что блокатор АТ1-ре- цепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его прогрессирование) и потому может считаться препаратом первого ряда для длительного лече- ния АГ у больных с метаболическим синдромом или СД. По- мимо этого, для кандесартана доказаны и такие важные для АГП свойства, как нефропротекция [21, 22], способность предотвращать развитие инсульта у пожилых больных [19]. ИАПФ+АК и БРА+АК К числу рациональных комбинаций относят также со- четание ИАПФ или БРА с АК (см. табл. 3, 4). ИАПФ и АК снижают АД посредством вазодилатации, оба класса имеют натрийуретический эффекты, однако механизмы их действия различны и, таким образом, взаимодопол- няют друг друга. Вазодилатирующее действие АК про- исходит за счет блокады входа ионов кальция в клетку, а вазодилатирующее действие ИАПФ опосредовано за счет снижения активности РААС. В то время как ИАПФ более эффективны у пациентов с высоким уровнем ренина, АК могут быть более эффективными у пациентов с низким уровнем ренина. Комбинированная терапия будет эф- фективна в обоих случаях вне зависимости от уровня ре- нина. Негативный баланс натрия, вызванный приемом АК, может привести к увеличению эффективности ИАПФ. Стимулирующее воздействие на РААС и симпатическую нервную систему ограничивает антигипертензивный эф- фект АК и может вызывать такие побочные эффекты, как отеки и тахикардия, особенно на фоне монотерапии АК дигидропиридинового ряда. По способности к активации этой системы АК располагаются в следующем порядке (по убыванию): дигидропиридины короткого действия, дигидропиридины длительного действия, недигидропи- ридиновые АК. Комбинированное использование АК с ИАПФ способствует уменьшению этих эффектов, так как ИАПФ нейтрализуют возможную активацию симпато-адреналовой системы под действием АК. Интерес представляет использование в составе комбина- ций с ИАПФ не только амлодипина - лидера класса дигид- ропиридинов, но и других представителей АК длительного действия: лерканидипина, фелодипина и нитрендипина, обладающих дополнительными свойствами (например, доказанная церебропротекция для нитрендипина) [23]. Учитывая эффективность и положительное влияние ИАПФ (БРА) и АК на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, разработанные в последние годы ФК этих лекарственных средств, вероятно, будут шире применять- ся у лиц, страдающих АГ. Кроме того, препараты обоих классов поддерживают физическую, психическую и сек- суальную активность. -АБ + дигидропиридиновый АК Преимуществом данных ФК (табл. 5) является то, что все они содержат высокоселективные длительно действующие -АБ (бисопролол, небиволол, метопролол замедленного Таблица 5. ФК -АБ+АК, зарегистрированные в РФ -АБ АК Торговое название Дозировка, мг Бисопролол Амлодипин Конкор АМ 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 Небиволол Амлодипин Небилонг АМ 5/5 Метопролола сукцинат Фелодипин Логимакс 5/47,5 Атенолол Амлодипин Теночек 50/5 Таблица 6. ФК -АБ + диуретик, зарегистрированные в РФ -АБ Диуретик Торговое название Дозировка, мг Бисопролол ГХТ Лодоз 2,5/6,25, 5/6,25, 10/6,25 Арител Плюс 2,5/6,25, 5/6,25, 10/6,25 Бисангил 2,5/6,25, 5/6,25 Бипрол плюс 5/12,5, 10/25 Небиволол ГХТ Небилонг Н 5/12,5 Атенолол Хлорталидон Тенорокс 50/12,5, 100/25 Тенорик 50/12,5, 100/25 Теноретик 100/25 Тенонорм 50/12,5, 100/25 Атенолол композитум Сандоз 50/12,5, 100/25 Атенолол композитум 50/12,5, 100/25 Пиндолол Клопамид Вискалдикс 10/5 Таблица 7. Многокомпонентные ФК АГП Состав Торговое название Дозировка, мг Амлодипин + периндоприл + индапамид Ко-Дальнева 10/8/2,5, 10/4/1,25, 5/8/2,5, 5/4/1,25, 5/2/0,625 Винпоцетин + индапамид + метопролол + эналаприл Гипотэф 2,5/0,75/25/5 Валсартан + амлодипин + ГХТ Ко-эксфорж 160/10/12,5, 160/10/25, 160/5/12,5, 160/5/25 высвобождения) и длительно действующие АК (чаще амло- дипин). В данных комбинациях реализуется рациональное сочетание вазоселективного действия амлодипина (умень- шение общего периферического сосудистого сопротивле- ния) и кардиопротективного действия -АБ, что в итоге спо- собствует снижению количества приступов стенокардии, предотвращает ремоделирование миокарда левого желу- дочка, улучшает кровоснабжение головного мозга и пр. Наиболее предпочтительно применение такой ФК у следующих групп: стабильная ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда в анамнезе (комбинация оказывает не только антигипертензивное, но и антиангинальное действие); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. -АБ + диуретик Данная комбинация - самая неоднозначная комбина- ция (табл. 6), использование ее ограничено (в настоящее время принимают не более 4% пациентов) из-за риска развития нарушений углеводного и липидного обмена, а также сексуальной дисфункции [24]. С целью снижения риска нежелательных явлений при использовании этих ФК не следует назначать их пациен- там с нарушенной толерантностью к глюкозе, метаболи- ческим синдромом, повышенными индексами инсулино- резистентности. Фиксированные комбинации, включающие 3 антигипертензивных компонента В клинической практике имеются ФК, содержащие больше 2 препаратов в таблетке. В настоящий момент в РФ зарегистрированы 3 таких препарата: 2 представляют собой комбинацию блокатора РААС, АК и диуретика, 1 включает не только ИАПФ, диуретик и -АБ, но и нейро- протектор винпоцетин (табл. 7). Трехкомпонентная ФК может оказаться полезной при лечении пациентов с недостаточным контролем АД на двух препаратах, но она потребует от врача и пациента серьезных усилий при титрации доз (в таком случае удоб- но наличие «линейки» с различными дозировками) и от- личается сложностью выявления причины нежелатель- ных лекарственных явлений. Заключение Таким образом, необходимость оптимизации фармако- терапии АГ расширяет показания для комбинированной фармакотерапии и более широкого использования ФК АГП, количество которых неуклонно растет в последние годы. Среди ФК лидирующие позиции занимают комбина- ции препаратов, блокирующих активность РААС, с диуре- тиками. Одной из таких комбинаций является БРА канде- сартан + ГХТ. Кандесартан наряду с выраженным долго- срочным антигипертензивным действием обладает орга- нопротективными свойствами (вызывает обратное раз- витие ГЛЖ, оказывает нефропротекцию), антидиабето- генным действием, предупреждает развитие мозгового инсульта. Опыт клинического применения кандесартана свидетельствует о высокой эффективности и хорошем спектре безопасности у разных категорий больных АГ, при сочетанной патологии, при ХСН, СД, ожирении как в монотерапии, так и в составе ФК.

About the authors

T E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

T B Andrushchishina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: klinfarma@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I Yu Yudina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: klinfarma@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files