The choice of antihypertensive therapy in correction of cognitive impairments and prevention of dementia: possibilities of valsartan and fixed-dose combination of valsartan and hydrochlorothiazide

Full Text

Ostroumova.olga@mail.ru For citation: Ostroumova O.D., Garelik I.A., Karavashkina E.A. The choice of antihypertensive therapy in correction of cognitive impairments and prevention of dementia: possibilities of valsartan and fixed-dose combination of valsartan and hydrochlorothiazide. Systemic Hypertension. 2016; 13 (4): 47-55. Когнитивные (высшие мозговые, высшие психические, высшие корковые, познавательные) функции - наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним [1]. Когнитивные функции включают 5 основных: гнозис, праксис (произвольное, целенаправленное двигательное действие), интеллект, память и речь [1]. Согласно классификации академика Н.Н.Яхно (2005 г.), выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные расстройства [1]. Легкие когнитивные расстройства - снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с исходным более высоким уровнем (индивидуальной нормой), не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность, включая наиболее сложные ее формы. Умеренные когнитивные нарушения - это расстройства одной или нескольких когнитивных функций, которые выходят за рамки среднестатистической возрастной нормы, но не вызывают дезадаптацию, хотя могут приводить к трудностям в сложных и непривычных для пациента ситуациях [1]. Тяжелые когнитивные расстройства - расстройства когнитивных функций, которые приводят к полной или частичной утрате независимости и самостоятельности пациента, т.е. вызывают профессиональную, социальную и/или бытовую дезадаптацию. К тяжелым когнитивным расстройствам относится и деменция, в том числе сосудистая [1]. Когнитивные расстройства - это прогрессирующее состояние, которое со временем трансформируется в деменцию. Так, через 1 год у 5-15% пациентов с умеренными когнитивными расстройствами разовьется деменция (для сравнения - в общей популяции вероятность ее развития составляет 1-5%), а через 4 года таких пациентов будет уже 70%, соответственно, через 5 лет деменции будут подвержены 100% пациентов с когнитивными нарушениями [2, 3]. Сосудистая деменция, так же как и инсульт (ишемический и геморрагический), рассматривается как осложнение артериальной гипертонии (АГ) [4]. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) деменцию диагностируют при нарушении памяти и по крайней мере одной из других когнитивных функций (речь, праксис, гнозис, мышление) при условии, что они затрудняют профессиональную деятельность или социальную адаптацию и сохраняются не менее 6 мес [5]. Принципиальным отличием от легких и умеренных когнитивных расстройств является наличие инвалидизации: невозможность сохранять профессиональную деятельность или социальную, в том числе бытовую, дезадаптацию [5]. Особенно высока распространенность деменции в старших возрастных группах. По данным популяционных исследований, частота деменции среди лиц пожилого возраста колеблется от 5 до 20% [6]. Ведущую роль в формировании когнитивной дисфункции при АГ играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связи лобных долей головного мозга и подкорковых структур (феномен корково-подкоркового разобщения) [7-10]. Лобные доли имеют очень существенное значение в когнитивной деятельности. Согласно теории А.Р.Лурии, которая разделяется в настоящее время подавляющим большинством нейропсихологов, лобные доли отвечают за регуляцию произвольной деятельности: формирование мотивации, выбор цели деятельности, построение программы и контроль за ее достижением [11-13]. АГ в настоящее время считают главным фактором риска развития когнитивных нарушений и сосудистой деменции. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-я редакция, 2010 г.) сказано, что «в популяционных исследованиях доказана взаимосвязь величины артериального давления с риском развития когнитивной дисфункции и/или деменции, а также то, что антигипертензивная терапия может отсрочить ее появление» [4]. Так, в Göteborg Study, период наблюдения в котором составлял 15 лет, было выявлено, что наличие повышенного артериального давления (АД) в возрасте 70 лет достоверно влияло на факт возникновения деменции в 79-85 лет [14]. В исследовании Honolulu Asia Aging study, в котором приняли участие более 3700 пациентов из Юго-Восточного региона Азии, была обнаружена достоверная взаимосвязь между уровнем систолического АД (САД) в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств и деменции в более старшем возрасте [15]. При этом повышение САД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 7-16% [15]. При обследовании более 1 тыс. человек старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД (ДАД) также представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от пола пациентов [16]. Во Фремингемском исследовании [17] в течение 12-15 лет наблюдали 1695 пожилых больных АГ (в возрасте от 55 до 88 лет). В результате наблюдения была обнаружена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем САД, ДАД, длительностью АГ, с одной стороны, и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов - с другой [17]. Еще в одном исследовании, где приняли участие почти 6 тыс. больных АГ, выявлена статистически значимая отрицательная обратная связь между уровнем САД, ДАД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и статуса курения [18]. Результаты исследования В.А.Парфенова и соавт., в котором участвовали пациенты среднего и пожилого возраста (средний возраст 58,4±7,8 года), длительно страдающие АГ, показали снижение слухоречевой памяти, концентрации внимания, скорости выполнения нейропсихологических тестов, речевой продукции, пространственной ориентации по сравнению с пациентами того же возраста (средний возраст 57,8±7,8 года) без АГ [19, 20]. Особенно значимым было снижение когнитивных функций по шкалам, оценивающим функции лобных долей головного мозга (усвоение и закрепление программы действия, способности к обобщению и анализу, концептуализации, количество персевераций и хаотичных ответов). Когнитивные расстройства затрагивали все сферы когнитивной деятельности, но в большей степени нейродинамические показатели когнитивных функций (речевая активность, способность концентрации внимания, скорость психомоторных процессов) [19, 20]. Особого внимания заслуживает крупный метаанализ научных исследований [21], который объединил 6 лонгитюдинальных и 5 кросс-секционных исследований. Диагноз сосудистой деменции в 11 включенных в данный обзор исследованиях был основан на стандартных диагностических критериях (DSM-III, DSM-IV-R, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, МКБ-10) и диагностических методах (Hachinski Ischemia score, Modified Ischemia score). Условием включения исследований в данный обзор было обязательное присутствие данных о числе больных с наличием и отсутствием АГ. Возраст участников данных исследований колебался от 58 до 90 лет. Анализ исследований с лонгитюдинальным дизайном (n=8123) позволил установить, что АГ является фактором риска деменции: относительный риск (ОР) 1,59 (95% доверительный интервал - ДИ 1,29-1,95). Сходные результаты получены и при анализе исследований с кросс-секционным дизайном (n=2502): ОР 4,85 (95% ДИ 3,52-6,67). На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что вероятность развития сосудистой деменции у больных АГ на 59% выше, чем у лиц с нормальным АД, а распространенность сосудистой деменции у пациентов с АГ почти в 5 раз выше, чем у нормотоников [21]. Также заслуживает внимания метаанализ кросс-секционных и лонгитюдинальных исследований, в которых изучали связь между уровнем АД и когнитивными нарушениями [22]. Этот обзор включал в себя 12 публикаций, основанных на 10 оригинальных исследованиях с общим числом включенных участников 3601 в возрасте 43-90 лет. Необходимо отметить, что во всех исследованиях участвовали только больные АГ. В данных исследованиях приведены результаты нейропсихологических тестов для оценки 7 когнитивных функций: интегральная оценка когнитивных функций, эпизодическая память, языковая функция, внимание, исполнительные функции, скорость обработки информации, зрительно-перцептивные навыки. Обнаружены достоверные обратные корреляции (скорректированные по возрасту, уровню образования, наличию сахарного диабета, уровню общего холестерина, наличию сердечно-сосудистых заболеваний и нескорректированные) между АГ и глобальным познанием (r=-0,07/r=-0,11; р<0,001) и между АГ и эпизодической памятью (r=-0,18/r=-0,20; р<0,001), а также прямая достоверная корреляция (только скорректированная) между АГ и вниманием (r=0,14; р=0,002) [22]. Следовательно, наличие взаимосвязи между АГ и когнитивными нарушениями различной степени тяжести, в том числе деменцией, в настоящее время не вызывает сомнений. Терапию, направленную на профилактику деменции и коррекцию когнитивных нарушений, подразделяют на этиотропную (антигипертензивная, дезагреганты и антикоагулянты и др.), патогенетическую (оптимизация микроциркуляции, нейрометаболическая терапия) и симптоматическую (например, противодементные препараты) [1]. В настоящее время лишь антигипертензивная терапия доказала способность достоверно снижать риск развития новых случаев деменции в ряде многоцентровых рандомизированных исследований, хотя и не во всех подгруппах больных [23-25]. В 2013 г. был опубликован важный метаанализ по влиянию антигипертензивной терапии на когнитивные функции [26]. В данный метаанализ включено 19 рандомизированных двойных слепых исследований, в которых в общей сложности приняли участие 18 515 больных, средний возраст 64±13 лет. Период наблюдения в этих исследованиях колебался от 1 до 54 мес (медиана - 6 мес). По данным метаанализа, на фоне антигипертезивной терапии (все 5 основных классов антигипертензивных препаратов - АГП) отмечено достоверное улучшение когнитивных функций [26]. При этом антигипертензивная терапия обусловливала достоверное по сравнению с плацебо улучшение всех анализируемых когнитивных функций: исполнительные функции, оперативную и эпизодическую память, скорость когнитивных процессов, внимание, речь. Представляет интерес тот факт, что взаимосвязи между гипотензивным эффектом препаратов и улучшением когнитивных функций не выявлено, а между основной и контрольной группой не наблюдалось достоверных различий в снижении как систолического (-20,3±6,5 и -14,7±6,2 мм рт. ст. соответственно; р=0,22), так и диастолического АД (-7,3±10 и -3,2±11 мм рт. ст. соответственно; р=0,52). Данный факт позволил авторам метаанализа предположить, что у АГП существуют какие-то дополнительные механизмы помимо снижения АД, которые обусловливают улучшение когнитивных функций [26]. Вторая часть цитируемого метаанализа [26], включавшая 17 исследований (13 734 пациента), была посвящена сравнению эффекта 5 основных классов АГП: диуретики (Д), b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (БРА) на когнитивные функции - с плацебо и между собой [26]. Оказалось, что только БРА достоверно улучшают когнитивные функции по сравнению с плацебо (р=0,02), тогда как у других 4 классов АГП достоверных, по сравнению с плацебо, эффектов на когнитивные функции не обнаружено. Кроме того, БРА оказались достоверно лучше по влиянию на когнитивные функции по сравнению с Д (р=0,04), b-АБ (р=0,01) и ИАПФ (р=0,04), их сравнение с АК выявило сходную тенденцию (р=0,06). В то же время при сравнении эффектов на когнитивные функции всех других классов АГП между собой (АК-ИАПФ, АК-b-АБ, АК-Д, ИАПФ-b-АБ, ИАПФ-Д, b-АБ-Д) достоверных различий не отмечено [26]. В 2014 г. были опубликованы результаты крайне интересного наблюдения, охватывающего 140 тыс. пациентов старше 50 лет (средний возраст 61,8±8,0 года, 50,5% - женщины, АГ диагностирована у 68,6% пациентов), а период наблюдения составлял 1 438 836,8 пациенто-лет [27]. Целью данного исследования было сравнение влияния 5 основных классов АГП на риск развития деменции (длительность приема препаратов составляла не менее 180 дней). Из 140 тыс. пациентов, включенных в анализ, 40,3% получали АК, 31,4% - b-АБ, 24,2% - ИАПФ, 22,9% - БРА, также 22,9% - Д. За период наблюдения деменция диагностирована у 11 075 пациентов, т.е. частота развития деменции в целом по группе наблюдения составила 7,9%: 77,0 случая на 10 (4) пациенто-лет. Самая низкая частота деменции выявлена в группе БРА - 55,4 (52,9-57,9) на 10 (4) пациенто-лет. В группе АК она составила 75,4 (73,2-77,7), в группе Д - 79,6 (76,6-82,7), в группе b-АБ - 76,2 (73,8-78,8), а самая высокая частота выявлена в группе ИАПФ - 86,8 (83,6-89,8) на 10 (4) пациенто-лет. Достоверное снижение риска деменции отмечено в 3 группах - БРА, АК и Д. Снижение риска деменции на фоне лечения БРА было самым значительным: ОР деменции составил 0,59 (95% ДИ 0,56-0,62). На фоне терапии АК и Д риск деменции также был достоверно ниже и составлял: ОР 0,81 (95% ДИ 0,77-0,84) и ОР 0,87 (95% ДИ 0,83-0,91) соответственно. В группах b-АБ и ИАПФ достоверного снижения риска деменции не отмечено: ОР 1,00 (95% ДИ 0,95-1,04) и ОР 1,14 (95% ДИ 1,08-1,19) соответственно. Полученные данные приведены с поправкой на пол, возраст, место жительства (город или сельская местность), наличие АГ, инсульта в анамнезе, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек, депрессии [27]. При этом на фоне лечения БРА отмечен достоверно более низкий риск как сосудистой деменции (ОР 0,61, 95% ДИ 0,54-0,68), так и болезни Альцгеймера (ОР 0,56, 95% ДИ 0,48-0,65); сходные результаты получены на фоне терапии АК (ОР 0,80, 95% ДИ 0,72-0,88 и ОР 0,76, 95% ДИ 0,68-0,86) соответственно. В группе Д выявлена достоверно более низкая частота деменции альцгеймеровского типа (ОР 0,78, 95% ДИ 0,68-0,90), а в группах b-АБ и ИАПФ достоверных изменений не зафиксировано [27]. При сравнении риска развития деменции на фоне лечения БРА против любых других АГП (АК, Д, b-АБ, ИАПФ) у пациентов, принимающих БРА, обнаружен достоверно более низкий риск деменции (ОР 0,54, 95% ДИ 0,51-0,59), а также, в частности, сосудистой деменции (ОР 0,63, 95% ДИ 0,54-0,73) и деменции альцгеймеровского типа (ОР 0,53, 95% ДИ 0,43-0,64) [27]. Авторы проанализировали также влияние длительности терапии БРА на риск развития деменции. Было обнаружено, что в группах пациентов, получающих БРА менее 4 лет (но не менее 180 дней согласно критериям включения) и более 4 лет, ОР деменции составил 0,62 (95% ДИ 0,57-0,66) и 0,34 (95% ДИ 0,30-0,39) соответственно. Отмечены достоверные различия между частотой деменции в подгруппах больных, не принимающих БРА (принимающих любые другие АГП), принимающих БРА менее 4 лет и более 4 лет (log-rank test, p<0,05). Те же самые закономерности обнаружены и при анализе риска развития сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа [27]. Результаты недавно опубликованного проспективного обследования, основанного на анализе базы данных US Veterans Affair health system (записи о состоянии здоровья 7,3 млн человек за 5 лет), также свидетельствуют о том, что прием БРА ассоциируется с более низкой частотой деменции и более медленными темпами прогрессирования болезни Альцгеймера по сравнению с другими схемами антигипертензивной терапии [28]. В нем оценивали эффективность БРА в снижении риска развития и прогрессирования деменции или болезни Альцгеймера у пациентов в возрасте 65 лет и старше за 5-летний период наблюдения. Для анализа данных было сформировано 3 группы пациентов, получавших различные АГП: 1-я - БРА, 2-я - ИАПФ лизиноприл, 3-я (контрольная) - другие АГП (кроме БРА и ИАПФ) или статины. На протяжении 4 лет при исходном отсутствии этих заболеваний у больных оценивали время до появления симптомов болезни Альцгеймера или деменции либо определяли симптомы прогрессирования возникших ранее заболеваний. Критериями появления изучаемых заболеваний считали госпитализацию в хоспис или смерть (в случае ранее возникшего заболевания). В исследовании приняли участие 819 491 пациент с болезнью Альцгеймера и 799 069 больных деменцией (средний возраст 74 года); 98% были мужчины [28]. В ходе проведенного анализа не выявлено различий на фоне проводимой терапии в 3 группах пациентов по уровню АД после стандартизации по возрасту, наличию сахарного диабета, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний. По сравнению с контрольной группой у больных, получавших БРА, ОР развития деменции составил 0,76 (95% ДИ 0,69-0,84), получавших лизиноприл - 0,81 (95% ДИ 0,73-0,90). В случае болезни Альцгеймера лечение БРА позволяло снизить риск госпитализации (ОР 0,51, 95% ДИ 0,36-0,72) и смерти (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71-0,97) по сравнению с контрольной группой. При сравнении с действием лизиноприла БРА в большей степени снижали риск развития болезни Альцгеймера (ОР 0,81, 95% ДИ 0,73-0,90). Снижение риска развития деменции при использовании БРА имело дозозависимый эффект. Интересен тот факт, что перевод пациентов с ИАПФ на БРА дополнительно снижал риск когнитивных нарушений [28]. По данным специального анализа UK General Practice Research Database, положительное влияние БРА на течение болезни Альцгеймера было ассоциировано с большой длительностью их приема [29]. Представляет особый интерес публикация I.Hajjar и соавт. [30]. Авторы, использовав базу данных Национального координационного центра по изучению болезни Альцгеймера, которая включала протоколы всех вскрытий 29 центров США, изучили результаты морфологических исследований при АГ у лиц, принимавших БРА и другие АГП. В анализ вошли данные 890 пациентов (43% женщин, 94% белой расы) с АГ (средний возраст на момент смерти 81 год, диапазон 39-107 лет), их разделили на 3 группы (которые принимали при жизни БРА, принимали другие АГП и не принимали лекарственных препаратов). Анализировали наличие нейритических бляшек (участки отложений амилоида в межклеточном пространстве головного мозга), состояние нейрофибриллярных клубочков и маркеры сосудистых поражений. Результаты исследования показали, что пациенты с болезнью Альцгеймера или без нее, получавшие БРА, имели меньше маркеров отложения амилоида, патологических изменений головного мозга по сравнению с результатами биопсии больных, которые получали другие АГП. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что лечение БРА ассоциируется с меньшими морфологическими изменениями головного мозга у пациентов с АГ и болезнью Альцгеймера [30]. Таким образом, по имеющимся на сегодняшний день данным, БРА являются наиболее перспективной группой АГП для коррекции когнитивных нарушений и профилактики деменции (сосудистой и при болезни Альцгеймера) у больных АГ. При этом, по крайней мере для класса БРА, имеет значение длительность приема АГП. Наиболее эффективными комбинациями АГП в плане коррекции когнитивной дисфункции и профилактики деменции являются комбинации БРА с тиазидными Д или АК. Представитель класса БРА валсартан обладает самой большой доказательной базой (более 150 клинических исследований, в том числе с «жесткими» конечными точками, приблизительно 100 тыс. пациентов) и поэтому является самым назначаемым среди препаратов данного класса [32]. Его эффективность в снижении сердечно-сосудистого риска подтверждена на всех этапах сердечно-сосудистого континуума - у больных АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью [32-37]. Также имеется ряд работ, в которых выявлена способность валсартана улучшать когнитивные функции у больных АГ [38-40]. Так, японские исследователи [38] обследовали 19 больных АГ 58-75 лет (ДАД>90 мм рт. ст. и/или CАД>140 мм рт. ст.) после инсульта (более 6 мес после события). Валсартан назначали в дозе 80 мг 1 раз в день, период наблюдения составил 8 мес. Когнитивные функции оценивали перед назначением валсартана, через 4 и 6 мес лечения. Авторы обнаружили достоверное (p<0,01) снижение АД на фоне терапии с 155,8/81,2 до 139,9/74,3 мм рт. ст. При этом выявлено достоверное улучшение памяти, согласно данным теста на вербальную память [вид памяти, который определяет способность запоминать, сохранять и воспроизводить речевую (словесную) информацию] [38]. Имеются и два сравнительных исследования валсартана с АГП других групп (АК амлодипином и ИАПФ эналаприлом), в которых он превзошел препараты сравнения по влиянию на когнитивные функции при практически равной антигипертензивной эффективности [39, 40]. Так, в исследовании японских авторов [39] приняли участие 20 амбулаторных больных (12 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 56 до 81 года (средний возраст - 71,3 года) с нелеченой АГ (ДАД>90 мм рт. ст., но менее 105 мм рт. ст. и САД>140 мм рт. ст., но менее 200 мм рт. ст.). Критериями исключения в данном исследовании были перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда в предшествующие 6 мес, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, заболевания периферических артерий, хроническая почечная недостаточность, тяжелые хронические заболевания печени, прием каких-либо медикаментов, влияющих на когнитивные функции. Все больные были рандомизированы на 2 группы по 10 человек в каждой. Пациентам 1-й группы (средний возраст 68,7±5,7 года, средняя длительность АГ 3,8±1,5 года) был назначен валсартан в дозе 80 мг 1 раз в сутки утром, больным 2-й группы (средний возраст 73,9±7,6 года, средняя длительность АГ 3,4±1,2 года) - амлодипин в дозе 5 мг 1 раз в сутки утром. Период наблюдения составил 6 мес. Оба АГП достоверно (p<0,01) и в равной степени (различия между группами недостоверны) снизили АД: валсартан - с 171,1±12,7/96,6±9,7 до 143,7±13,5/75,9±8,0 мм рт. ст., амлодипин - с 167,6±7,1/90,0±6,4 до 140,2±7,7/76,8±8,0 мм рт. ст. При этом амлодипин не оказал достоверного влияния на когнитивные функции, тогда как валсартан достоверно (p<0,01, по сравнению с исходными данными и по сравнению с амлодипином) улучшил память у пациентов с АГ (word-list memory test и word-list recall test): количество запоминаемых слов увеличилось с 6,7±1,6 исходно до 7,6±1,3 через 6 мес лечения, а количество вспоминаемых слов - с 6,5±2,0 до 8,4±1,4 (максимальный результат по обоим тестам - 10 слов) [39]. Следовательно, терапия валсартаном, в отличие от амлодипина, приводит к улучшению различных параметров памяти у больных АГ. В другом исследовании приняли участие 144 амбулаторных пожилых больных АГ в возрасте 61-80 лет (ДАД≥95 и ≤110 мм рт. ст. в конце 2-недельного «отмывочного» периода) [40]. Критериями исключения из исследования являлись вторичные АГ, САД>200 мм рт. ст., цереброваскулярные события или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия, тяжелая ретинопатия, хроническая сердечная недостаточность, патология клапанов сердца, нарушения ритма сердца, заболевания печени и почек с нарушением их функций, гипер- и гипотиреоз, противопоказания к назначению БРА и ИАПФ. Пациенты были рандомизированы либо в группу валсартана (73 человека; 34 мужчины, 39 женщин, средний возраст 70,4±5,7 года, средняя длительность АГ 9±7 лет), либо в группу эналаприла (71 человек; 31 мужчина, 40 женщин, средний возраст 70,3±5,7 года, средняя длительность АГ 9±8 лет). Валсартан назначали в дозе 160 мг 1 раз в сутки утром, эналаприл - в дозе 20 мг также 1 раз в сутки утром. Период наблюдения составил 16 нед. В обеих группах в конце периода наблюдения зафиксировано достоверное снижение САД и ДАД: в группе валсартана - на -18,6±4,6 и -13,7±4,0 мм рт. ст. соответственно, в группе эналаприла - на -15,6±5,1 и -10,9±3,9 мм рт. ст. соответственно. Выявленные различия в антигипертензивном эффекте между препаратами оказались статистически достоверными в пользу валсартана (p<0,001 для ДАД и p<0,01 для САД). Целевого уровня ДАД (менее 90 мм рт. ст.) достигли 60,2% в группе валсартана и 52,1% больных в группе эналаприла, эти различия были статистически не достоверны. Через 16 нед в группе эналаприла достоверных изменений когнитивных функций больных не обнаружено. В то же время в группе валсартана отмечено достоверное (p<0,05) увеличение количества запоминаемых (6,6±1,7 исходно и 7,4±1,2 в конце наблюдения, word-list memory test) и вспоминаемых слов (5,3±2,0 и 6,3±1,9 соответственно, word-list recall test). При этом различия между группами оказались статистически достоверными (p<0,01) в пользу валсартана. При проведении корреляционного анализа не обнаружено достоверных корреляционных связей между снижением АД (как САД, так и ДАД) и улучшением памяти (согласно обоим тестам). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что валсартан, но не эналаприл, улучшает память пожилых больных АГ уже через 16 нед лечения и этот эффект не зависит от гипотензивного эффекта валсартана [40]. В последние годы все приоритеты в лечении АГ отданы комбинированной антигипертензивной терапии, и именно фиксированным комбинациям (ФК) АГП [41, 42]. Однако, исследования, посвященные оценке влияния различных ФК АГП на когнитивные функции, практически отсутствуют. Нами проведено исследование, целью которого было изучение влияние ФК валсартан/гидрохлоротиазид (Валз Н, Actavis Group, Исландия) на уровень АД и когнитивные функции у больных АГ. В нем приняли участие 18 больных с гипертонической болезнью II стадии 1-3-й степени [по 6 человек (33,3%) с 1, 2 и 3-й степенью АГ] в возрасте от 41 до 75 лет (8 мужчин, 10 женщин, средний возраст 56,2±10,8 года, средняя длительность АГ 10,1±7,9 года) [41, 42]. Среди включенных больных 38,9% курили в настоящее время (средний стаж курения 27,4 года), 44% больных имели избыточную массу тела, 27,8% больных были с ожирением 1-2-й степени (4 человека с ожирением 1-й степени и 1 человек имел ожирение 2-й степени). Критериями невключения являлись: наличие деменции, АД≥220/130 мм рт. ст., клинически значимое заболевание сердца [в том числе кардиогенный шок, перенесенный (менее 6 мес назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада 2 и 3-й степени без искусственного водителя ритма, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный и митральный стеноз, хроническая сердечная недостаточность], клинически значимые заболевания печени, почек, иммунологические заболевания, психические заболевания и расстройства, клинически значимые неврологические заболевания (в том числе инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе любой давности), клинически значимое заболевание эндокринной системы (в том числе сахарный диабет), хирургическая операция в течение предыдущих 3 мес, злоупотребление какими-либо лекарственными средствами или алкоголем, противопоказания к назначению БРА и тиазидных Д, индивидуальная непереносимость компонентов препарата, применение каких-либо препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования, в течение 12 нед до включения в исследование, на момент включения в исследование и до окончания исследования, применение исследуемых препаратов в момент включения в исследование или в течение предшествующих 12 мес, наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования, беременность, лактация. Критериями исключения из исследования являлись: отказ от участия в программе и отзыв информационного согласия, комплаентность пациента ниже 80%, нарушение пациентом процедур протокола исследования и/или режима лечебного учреждения, решение врача для пользы пациента в прекращении участия в исследовании (непереносимость препарата, развитие серьезных нежелательных явлений, неэффективность проводимой гипотензивной терапии), прием других АГП (кроме короткодействующих АГП не чаще 1 раза в неделю), недостижение целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.). Всем больным была назначена ФК БРА валсартана 80 мг и диуретика гидрохлоротиазида 12,5 мг (препарат Валз Н, Actavis Group, Исландия), по 1 таблетке 1 раз в сутки утром. Через 2 нед при недостижении целевого АД доза ФК увеличивалась до 160 мг/12,5 мг 1 раз в сутки утром. Исследование предполагало 2 периода: период подбора дозы антигипертензивной терапии с целью достижения целевого АД<140/90 мм рт. ст. [41, 42] (2 или 4 нед) и период 12-недельной стабильной фармакотерапии в подобранной дозе Валз Н после достижения целевого АД. Соответственно, период наблюдения варьировал в зависимости от необходимости проведения периода «отмывки» в течение 14 дней, а также от продолжительности периода подбора дозы антигипертензивной фармакотерапии. Исходно и в конце периода наблюдения всем больным выполнялись суточное мониторирование АД (СМАД) [42, 43] и исследование когнитивных функций (субтесты Д.Векслера №5 и 7, проба «2 группы по 3 слова») [44-46]. Все 18 больных, принявших участие в исследовании, достигли целевого уровня АД, из них 7 пациентов получали Валз Н 80 мг/12,5 мг (5 человек исходно имели 1-ю степень АГ, 2 человека - 2-ю степень), а 11 больных - Валз Н 160 мг/12,5 мг (6 человек с исходно 3-й степенью АГ, 4 человека - со 2-й и 1 человек исходно имел 1-ю степень АГ). В целом по группе САД снизилось с 171,9±9,8 до 127,4±6,4 мм рт. ст. (-44,5 мм рт. ст.), ДАД - с 92,8±4,4 до 76,1±3,2 мм рт. ст. (-16,7 мм рт. ст.); p<0,001. Ни у кого из больных не было выявлено побочных эффектов данной ФК. По результатам СМАД назначение ФК Валз Н 1 раз в сутки утром привело к достоверному (p<0,001) снижению САД и ДАД в дневные и ночные часы (см. таблицу). По данным СМАД, на фоне лечения ФК Валз Н целевого значения среднедневного АД (менее 135/85 мм рт. ст.) [43] достигли: по САД - 12 (66,7%) пациентов, по ДАД - 16 (88,9%) пациентов, целевые значения среднедневного САД и ДАД одновременно зарегистированы у 12 (66,7%) пациентов. Целевыми значениями средненочного АД является уровень менее 120/70 мм рт. ст. [43]. Целевого значения средненочного САД достигли 13 (72,2%) пациентов, средненочного ДАД - 5 (27,8%), целевые значения среднедневного САД и ДАД одновременно отмечены у 5 (27,8%) пациентов. Все пациенты отметили субъективное улучшение - улучшились память и внимание, что подтверждается результатами обследования по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Так, память возросла с 49,7±5,1 до 72,0±4,6 мм (D% - +44,9%), внимание увеличилось с 54,2±5,1 до 70,2±3,7 мм (D% - +29,5%). Уменьшение субъективных проявлений нарушений когнитивных функций подкрепляется и объективными методами их оценки. По данным субтеста Векслера №5 количество баллов увеличилось с исходных 8,4±0,8 до 9,2±0,7. В целом у 14 из 18 больных отмечено увеличение результатов по данному субтесту на 1 балл, у 4 больных исходные результаты остались без изменения, ухудшения не зарегистрировано ни у одного пациента. Количество баллов по субтесту Векслера №7 также увеличилось - с 40,3±2,2 до 46,6±2,4, у всех включенных в исследование больных на фоне терапии препаратом Валз Н отмечено улучшение результатов по данному субтесту. Тест «2 группы по 3 слова» позволил выявить, что при непосредственном воспроизведении слов в общей сложности выявлено 6 ошибок у 4 (22,2%) человек. Гораздо худшая ситуация наблюдалась при отсроченном воспроизведении. Ошибки (забыл слово, перестановка слов между группами, замена слов на другие) выявлены у 17 (94,4%) больных, при этом среднее количество ошибок по группе составило 3,1±2,2 (от 1 до 6 ошибок у 1 пациента). В конце периода наблюдения выявлена значительная положительная динамика. При непосредственном воспроизведении ошибок не отмечено вообще, т.е. все пациенты справились с заданием идеально. При отсроченном воспроизведении ошибки зарегистрированы у 15 (83,3%) больных, однако уменьшилось среднее количество ошибок - до 1,3±0,8 (от 1 до 4 ошибок на пациента). Из 17 пациентов, у которых исходно наблюдались ошибки при выполнении теста, у 15 (88,2%) отмечена положительная динамика в виде уменьшения количества ошибок. Ухудшения памяти в процессе лечения не зарегистрировано ни у одного пациента. Таким образом, у больных АГ 1-3-й степени назначение ФК Валз Н 1 раз в сутки утром вызывает значительное и достоверное снижение уровня САД и ДАД по данным рутинного измерения и по данным СМАД (как в дневные, так и в ночные часы), обеспечивает высокий процент достижения целевого АД, в том числе по СМАД. Терапия препаратом Валз Н приводит к улучшению памяти и внимания пациентов с АГ, что свидетельствует о наличии у данной ФК церебропротективного эффекта. В настоящее время известен целый ряд механизмов, благодаря которым БРА, и валсартан в частности, реализуют свой церебропротективный эффект, улучшая когнитивные функции пациентов с АГ [47-66]. Так, было продемонстрировано, что ангиотензин II (АТ II) in vitro ингибирует выделение ацетилхолина клетками энторинальной коры, которая участвует в обеспечении когнитивных функций, и этот эффект обратим при лечении БРА [47]. Более того, результаты экспериментальной работы свидетельствуют о том, что действие эндогенного АТ II (выделяющегося в ответ на блокаду АТ1-рецепторов) через АТ2-рецепторы может влиять на улучшение памяти, возможно, из-за модуляции дофаминергической и норадренергической передачи [48]. Блокада АТ II на уровне АТ1-рецепторов может также увеличить синтез АТ4 (который селективно связывается с АТ4-рецепторами, вовлеченными в формирование оперативной и отсроченной памяти, который, вероятно, стимулирует выработку нейротрансмиттеров и/или ремоделирует холинергические и глутаматергические пути гиппокампа [49]. Механизмы нейропротективного влияния БРА на головной мозг условно делят на прямые (непосредственное воздействие на клетки головного мозга) и непрямые (воздействие на соответствующие структуры других органов, а уже затем, опосредованно, влияние на функционирование головного мозга) [50]. Прямые нейропротективные механизмы, в свою очередь, делят на 2 подгруппы. Первая подгруппа - это эффекты БРА, реализующиеся при их циркуляции в плазме крови, т.е. без проникновения в паренхиму головного мозга. Среди них главными считают следующие: • контроль церебральной гемодинамики путем блокады AT1-рецепторов эндотелиальных клеток интракраниальных сосудов (крупных артерий и микроциркуляторного русла) [51, 52]; • блокада АТ1-рецепторов циркумвентрикулярных органов [50, 53]. Циркумвентрикулярные органы (англ. сircumventricular organs) - несколько структур в головном мозге, расположенных по границам третьего желудочка и обеспечивающих связь между центральной нервной системой и кровеносной системой в области, где гематоэнцефалический барьер является наиболее проницаемым. Циркумвентрикулярные органы являются важным компонентом системы нейроэндокринной регуляции [54]; • защита гематоэнцефалического барьера [55, 56]. Вторая подгруппа - прямые эффекты непосредственно в паренхиме головного мозга. БРА блокируют АТ1-рецепторы головного мозга, а также нейтрализуют эффекты АТ II непосредственно в головном мозге и уменьшают активность воспалительного процесса в паренхиме головного мозга [57-60]. БРА оказывают непосредственное влияние на нейроны, астроциты, клетки микроглии, эндотелиальные клетки интрацеребральных сосудов [50]. Непрямые нейропротективные эффекты БРА реализуются через воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему других органов и включают [50]: • регуляцию синтеза и высвобождения гормонов гипофиза (участвуют в стрессовых реакциях) [51]; • регуляцию синтеза и высвобождения альдостерона - главного провоспалительного фактора, в том числе и для головного мозга [61]; • опосредованное влияние на активность периферического отдела симпатической нервной системы. АТ1-рецепторы расположены на всех синаптических нервных окончаниях и осуществляют регуляцию высвобождения из них норадреналина. Тем самым БРА участвуют в физиологических реакциях, возникающих на стресс [62, 63]; • регуляцию парасимпатических влияний. Большое количество АТ1-рецепторов расположено на мембранах дорсальных мотонейронов спинного мозга и ядрах одиночного пути (лат. nucleus tractussolitarius) [64]. Показано, что БРА оказывают влияние на передачу импульсов по блуждающему нерву [65]; • влияние на функцию периферических органов через блокаду АТ1-рецепторов, расположенных в кровеносных сосудах, макрофагах, паренхиматозных клетках. БРА участвуют в регуляции иммунного ответа, уменьшая выраженность воспалительных процессов и реакций в периферических тканях и ассоциированного воспалительного ответа в головном мозге [57]; • регуляцию восприятия боли [66]. Помимо перечисленных у валсартана имеется несколько собственных уникальных нейропротективных эффектов. Так, в цитируемом выше исследовании японские авторы [39] на фоне лечения валсартаном выявили достоверное (p<0,01) уменьшение величины латентного периода когнитивного потенциала P300 с 340,2+21,7 до 318,4+14,9 мс, при этом в группе амлодипина подобных изменений не отмечено (различия между группами достоверны, p<0,01). Обнаруженное уменьшение латентного периода P300 через 6 мес терапии валсартаном косвенно указывает, что положительный эффект валсартана на когнитивные функции опосредован холинергическими нейронами [39], так как они играют важную роль в генерировании потенциалов Р300 нейрональными сетями. Другими словами, это исследование представило доказательство того, что валсартан уменьшает ингибирование холинергических функций мозга, вызванное АТ II [39]. В экспериментальном исследовании [67] было выявлено, что валсартан уменьшает отложение b-амилоида в головном мозге, поскольку он, в отличие от лозартана, способен уменьшать олигомеризацию Аb-протеинов в высокомолекулярные олигометрические пептиды, тем самым влияя потенциально на когнитивную дисфункцию, обусловленную нейродегенеративным процессом, и риск болезни Альцгеймера [67]. Таким образом, АГ является основным фактором риска развития сосудистых когнитивных нарушений и сосудистой деменции. Антигипертензивная терапия доказала способность достоверно снижать риск развития новых случаев деменции и улучшать когнитивные функции. Наиболее перспективным классом АГП в церебропротекции являются БРА, а также АК и Д. Механизмы нейропротективного действия БРА многообразны и включают как непосредственное влияние на головной мозг, так и опосредованное воздействие через периферические реакции. Представитель класса БРА валсартан имеет наибольшую доказательную базу, охватывающую все этапы сердечно-сосудистого континуума. В ряде исследований показано, что валсартан улучшает когнитивные функции пациентов с АГ и превосходит в этом эффекте АК амлодипин и ИАПФ эналаприл. У валсартана имеется ряд дополнительных нейропротективных механизмов, не выявленных у других представителей класса БРА. В доступной литературе отсутствуют данные о влиянии ФК валсартан/гидрохлоротиазид на когнитивные функции. По нашим данным, лечение больных АГ ФК Валз Н 1 раз в сутки утром приводит к значительному и достоверному снижению АД, в том числе на протяжении всех суток по данным СМАД, обеспечивает высокий процент достижения целевого АД и улучшает различные когнитивные функции этих пациентов. Широкое использование препарата Валз Н в клинической практике позволит снизить сердечно-сосудистый риск и улучшить качество жизни больных АГ.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I A Garelik

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 2sinochka@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E A Karavashkina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karall2007@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files