The patients of high cardiovascular risk of healthy: unrecognized metabolic syndrome

Full Text

Nat-cardio1@yandex.ru For citation: Blinova N.V., Zhernakova Yu.V., Chazova I.E., Oshchepkova E.V. Тhе patients оf high cardiovascular risk of healthy: unrecognized metabolic syndrome. Systemic Hypertension. 2016; 13 (4): 60-65. Распространенность метаболического синдрома (МС) и абдоминального ожирения прогрессивно увеличивается в популяции развитых и развивающихся стран, несмотря на проводимые социальные программы по информированию населения о негативном влиянии ожирения на уровень артериального давления (АД), углеводный, липидный обмен, что приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД). В настоящее время распространенность артериальной гипертонии (АГ) среди населения также остается на высоком уровне. Величина АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором риска, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит как от величины АД, так и наличия или отсутствия поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний [1]. Выявление ПОМ, таких как гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), микроальбуминурия и атеросклеротическое поражение сонных артерий (СА), предшествующих развитию сердечно-сосудистых осложнений (ССО), как при АГ, так и МС, играет роль при стратификации риска и назначения адекватной терапии [2]. Согласно недавним работам раннее ПОМ имеет место у 61-66,7% больных АГ, на поражение почек (микроальбуминурия) приходится 12-26,4%, на поражение сердца по данным электрокардиографии - 7,5-16%, а на атеросклеротическое поражение СА - 19-32% [3]. В ряде работ было установлено, что у больных АГ с МС достоверно чаще отмечается поражение хотя бы одного органа-мишени по сравнению с больными АГ без метаболических нарушений - вероятность иметь поражение хотя бы одного органа-мишени у больных АГ с МС более чем в 3 раза выше по сравнению с больными АГ без МС [4]. В работе C.Cuspidi и соавт., проведенной с участием более 3 тыс. пациентов с АГ, было показано, что наличие МС у лиц с АГ ускоряет развитие ПОМ и таким образом увеличивает сердечно-сосудистый риск независимо от возраста больных [5]. Представляет интерес оценка частоты наличия ПОМ у пациентов с МС на ранних этапах метаболического и сердечно-сосудистого континуумов. Материалы и методы В исследование включены 60 больных обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с МС согласно критериям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов - РМОАГ/ВНОК (2009 г.) [6]. В качестве дополнительных критериев МС все включенные пациенты имели АГ 1-й степени и дислипидемию. АГ 1-й степени соответствовал уровень клинического систолического АД (САД) 140-159 мм рт. ст. и/или уровень диастолического АД (ДАД) 90-99 мм рт. ст. согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК (2010 г.). К нарушениям липидного обмена относили: повышение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 3,0 ммоль/л, снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л. К исследованию допускались больные, не получавшие ранее антигипертензивной, гиполипидемической терапии, а также терапии, направленной на снижение массы тела (МТ). Всем пациентам проводили физикальный осмотр, антропометрическое обследование с измерением роста, МТ, окружности талии (ОТ), с расчетом индекса МТ (ИМТ), также измерение АД клиническим методом Короткова, определение показателей липидного обмена (общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ), показателей углеводного обмена (глюкозы и иммунореактивного инсулина - ИРИ натощак, а также в ходе проведения перорального глюкозотолерантного теста). Оценка инсулинорезистентности (ИР) осуществлялась с помощью расчета индекса НОМА-IR. Определяли уровень вазоактивных эндотелиальных медиаторов - эндотелина-1 (ЭТ-1), тромбоксана В2, 6-кетопростагландина (6-кето-ПГ) и метаболита оксида азота (NO). Из инструментальных методов исследования исходно и на фоне 24-недельной терапии проводились суточное мониторирование АД (СМАД), ультразвуковое исследование СА с определением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и наличия атеросклеротического поражения, эхокардиография с определением массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индексированной к идеальной площади поверхности тела, параметров диастолической функции ЛЖ, в том числе с использованием метода тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД). Для анализа диастолической функции (ДФ) ЛЖ применяли традиционные допплеровские показатели трансмитрального потока (ТМП). Рассчитывали общепринятые показатели для трансмитрального допплеровского потока максимальную скорость в период раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А), время замедления раннего диастолического кровотока (DT), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT). За нарушение ДФ считали отношение Е/А<0,8 и >1,5, IVRT >90 мс, DT >220 мс. Оценка ДФ также проводилась с использованием ТМД из апикальной области с установлением контрольного объема в области фиброзного кольца митрального клапана со стороны межжелудочковой перегородки (МЖП) и боковой стенки ЛЖ. Анализ показателей ТМД включал измерение их пиковых скоростей: Еm, Аm, отношения Еm/Аm в области митрального кольца от двух стенок - МЖП и боковой стенки ЛЖ. Для анализа брали среднюю величину измерений трех сердечных циклов. Критериями диастолической дисфункции (ДД) при анализе тканевых допплерограмм митрального кольца считали Еm<8 см/с, отношение Еm/Аm<1, Е/Еm бок >10. Рассчитывалось также среднее значение для Em и E/Em от фиброзного кольца в области МЖП и от фиброзного кольца в области боковой стенки ЛЖ - Em average (Em av.) и E/Em average (E/Em av.). Для сравнительного анализа содержания в крови маркеров функции эндотелия была сформирована группа контроля из 20 здоровых, некурящих добровольцев, которым планировалось определение уровня ЭТ-1, метаболитов NO, тромбоксана В2, 6-кето-ПГ. Полученные результаты принимались за норму. Результаты В ходе скрининга лишь 7 пациентов, соответствующих критериям включения, были набраны в условиях кардиологического стационара. Остальные больные были скринированы на уровне поликлинического звена: 19 - на амбулаторном приеме у кардиолога и 34 - на амбулаторном приеме у терапевта. Вместе с тем часть включенных пациентов, скринированных на приеме у терапевта, обратились за медицинской помощью по проблемам, не связанным с ССЗ, и не были осведомлены о наличии у них метаболических нарушений и АГ. При анализе исходных данных СМАД (табл. 1, 2) в дневные часы среднее САД (САД ср.) составило 133,15±12,73 мм рт. ст., среднее ДАД (ДАД ср.) - 82,93±7,77 мм рт. ст., в ночное время - 123,64±14,89 и 74,83±9,22 мм рт. ст. соответственно. Однако зарегистрированы повышенные значения показателя нагрузки давлением, оцениваемые по индексу времени (ИВ) САД и ДАД в дневные (САД дн.) и ночные часы (ДАД н., САД н.). В дневные часы в среднем ИВ САД составил 35,11±27,48%, ИВ ДАД - 29,09±24,87%, в ночное время ИВ САД - 56,23±35,65%, ИВ ДАД - 38,73±29,49%. Вариабельность АД в среднем по группе была нормальной. Среднее значение пульсового АД (ПАД) составило 49,55±7,83 мм рт. ст., прогностически неблагоприятное значение ПАД>53 мм рт. ст. было выявлено у 20 (34%) человек. У большинства включенных пациентов обнаружены нарушения суточного ритма АД, оцениваемые по показателю суточного индекса. Недостаточная степень ночного снижения АД (нондипперы) была установлена у 50% пациентов, устойчивое повышение ночного АД (найтпикеров) - у 15%, и доля больных с нормальными значениями суточного индекса (дипперы) составила 35% (рис. 1). Все включенные в исследование пациенты имели то или иное нарушение липидного обмена, так как дислипидемия являлась критерием включения. Повышение уровня ХС ЛПНП отмечалось у 55 (92%) человек, ТГ - у 36 (60%), общего ХС - у всех включенных пациентов. Снижение уровня ХС ЛПВП выявлено у 41 (68%) человека. При этом средний уровень общего ХС составил 6,36±0,83 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,12±0,78 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,25±0,34 ммоль/л, а ТГ - 1,95±0,88 ммоль/л. Курение как фактор риска развития атеросклероза установлено у 16 (27%) больных. Нарушение углеводного обмена было установлено у 32 (53%) пациентов, из них гипергликемию натощак имели 8 (13%) человек и нарушение толерантности к глюкозе - 24 (40%). Средней уровень глюкозы натощак составил 5,72±0,7 ммоль/л, а постпрандильный уровень глюкозы - 7,15±2,04 ммоль/л. Увеличение уровня ИРИ натощак зарегистрировано у 28 (46%) пациентов, а через 2 ч после нагрузки глюкозой - у 36 (60%). Средний уровень ИРИ натощак составил 15,43 (10,88; 21,17) мкМЕ/мл, через 2 ч после нагрузки глюкозой - 31,75 (14,00; 59,7) мкМЕ/мл. Значение индекса HOMA-IR>2,5, являющееся косвенным признаком наличия ИР, установлено у большинства включенных пациентов - у 31 (52%) человека и в среднем составило 2,9 [1, 3-5]. При анализе уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов до начала терапии у пациентов с МС и АГ 1-й степени были установлены значимые различия большинства показателей с группой контроля (рис. 2). Средний уровень ЭТ-1 в сыворотке крови пациентов, включенных в исследование, достоверно превышал уровень ЭТ-1 в группе контроля и составил 0,84 (0,65; 1,01) фмоль/мл (p<0,05). Уровень метаболитов NO в среднем составил 38,45 (32,61; 50,23) мкМ/л и значимо не отличался от группы контроля. Уровни тромбоксана В2 и 6-кето-ПГF1a достоверно были выше по сравнению с группой контроля и составили 727,64 (592,38; 850,5) пг/мл (p<0,0001) и 470,6 (375,32; 807,6) пг/мл (p<0,001) соответственно. Был установлен ряд взаимосвязей уровня вазоактивных медиаторов с некоторыми показателями углеводного обмена, параметрами СМАД, ТИМ СА и показателями, отражающими структурно-функциональное состояние МЛЖ. При анализе показателей, отражающих эндотелиальную дисфункцию, наибольшее количество корреляционных взаимосвязей было выявлено для ЭТ-1, тромбоксана В2 и 6-кето-ПГF1a. Наименьшее их количество было характерно для метаболита NO, который достоверно коррелировал с возрастом (r=0,32; р<0,05) и рядом показателей СМАД. Уровни ЭТ-1, тромбоксана В2 и 6-кето-ПГF1a значимо коррелировали с некоторыми показателями углеводного обмена: уровнем ИРИ натощак (r=0,37, r=0,4, r=0,39; р<0,05 соответственно) и уровнем ИРИ через 2 ч после нагрузки глюкозой (r=0,43, р<0,05, r=0,52, r=0,51; р<0,01 соответственно). С индексом ИР (HOMA-IR) выявлена достоверная взаимосвязь у ЭТ-1 (r=0,33; р<0,05) и тромбоксана В2 (r=0,39; р<0,05). Обнаружены корреляционные связи эндотелиальных медиаторов с рядом показателей СМАД, отражающих тяжесть АГ: у ЭТ-1 с САД дн., дневным ИВ САД, STD ДАД в дневные часы (r=0,29, r=0,36, r=0,4; р<0,05 соответственно); у тромбоксана В2 с САД дн., дневным ИВ САД, ПАД в дневные и ночные часы (r=0,25, r=0,27, r=0,31, r=0,26; р<0,05 соответственно); у 6-кето-ПГF1a с ночным ПАД, ИВ САД дн. (r=0,39, r=0,37; р<0,05 соответственно); у метаболита NO: с дневным ИВ САД, ПАД в дневное и ночное время (r=0,28, r=0,28, r=0,37); р<0,05 соответственно. Выявлены высокодостоверная взаимосвязь уровня ЭТ-1 и показателя ТИМ ср. (r=0,54; р<0,001) и взаимосвязь слабой силы - тромбоксана В2 и ТИМ ср. (r=0,29; р<0,05). Взаимосвязи средней силы были установлены между структурно-функциональными показателями ЛЖ и уровнем вазоконстрикторов. Обнаружена корреляция уровня ЭТ-1 с индексом ММЛЖ - ИММЛЖ (r=0,41; р<0,05) и уровня тромбоксана с показателем E/A* (r=-0,36); р<0,05. Отмечена прямая взаимосвязь уровня вазоконстрикторов с антропометрическими показателями. Уровень ЭТ-1 достоверно коррелировал с ОТ (r=0,33; р<0,05), уровень тромбоксана В2 - с ОТ и ИМТ (r=0,37, р<0,01; r=0,3; р<0,05 соответственно); табл. 3. Утолщение комплекса итима-медиа общей СА (ОСА) обнаружено у 1/3 обследованных пациентов. Среднее значение ТИМ правой ОСА составило 0,801±0,212 мм, ТИМ левой ОСА - 0,809±0,19 мм, ТИМ ср. - 0,805±0,27 мм. Показатель ТИМ>0,9 мм зарегистрирован в правой ОСА у 17 (28%) пациентов, в левой ОСА - у 12 (20%), ТИМ ср. более 0,9 мм - у 21 (35%). У 30% обследованных больных выявлены атеросклеротические бляшки СА, максимальный стеноз - 35%. Были проанализированы взаимосвязи показателя ТИМ, который является маркером раннего атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Отмечались корреляции ТИМ с возрастом, длительностью АГ, рядом параметров СМАД и некоторыми показателями липидного обмена. Обнаружены положительная достоверная связь между ТИМ и уровнем ТГ (r=0,55; р<0,01) и отрицательная связь между ТИМ и концентрацией ХС ЛПВП (r=-0,4; р<0,05). Были выявлены взаимосвязи с выраженностью висцерального ожирения (r=0,37; р<0,05), уровнем ИРИ через 2 ч нагрузки глюкозой (r=0,32; р<0,05). Отмечена прямая достоверная взаимосвязь ТИМ с уровнем ЭТ-1 в плазме крови (r=0,45; р<0,01). Корреляции средней силы были выявлены между ТИМ и структурными характеристиками ЛЖ и некоторыми показателями, отражающими диастолическую функцию сердца. Данные представлены в табл. 4. При оценке структурных показателей миокарда ГМЛЖ обнаружена у значимой части (40%) обследованных пациентов. Средние значения ИММЛЖ, рассчитанные по формуле ASE, составили 103,52±26,37 г/м2. Средние значения объема левого предсердия, индексированного к площади поверхности тела, составили 34,6±16,37мл/м2. Увеличение данного показателя в целом по группе выявлено у 25% пациентов (n=15). ДД ЛЖ, оцениваемая с помощью метода импульсноволновой допплерэхокардиографии трансмитрального диастолического потока (ТМДП), была выявлена у большей части обследованных пациентов. Патологические величины показателя Е/А были отмечены у 34% больных (n=21), при этом средние значения составили 1,09±0,34. Увеличение показателя IVRT наблюдалось в 87% случаев (n=52), и его величина в среднем была патологической - 106,75±16,34 мс, DT - в 30% (n=18), в среднем составило 205,83±45,7 мс. При оценке методом ТМД ДД была обнаружена у 85% пациентов (n=51). Средние значения параметров, отражающих диастолическую функцию МЛЖ, были патологически изменены и составили: Em sept. - 7,63±2,05 см/с, E/Em sept. - 10,07±2,65, Em/Am sept. - 0,77±0,19, Em lat. - 9,59±3,03 см/с, E/Em lat. - 8,42±3,56, Em/Am lat. - 1,07±0,44. В целом по группе средние показатели Em av. и E/Em av. составили 8,43±2,55 и 9,05±3,13 см/с соответственно. Обсуждение Большая часть включенных в исследование пациентов считали себя «здоровыми» и не были информированы о наличии у них нарушений липидного, углеводного обмена, а также повышенного АД. Наличие признаков абдоминального ожирения расценивалось обследованными лицами как «физиологическая норма». У 57% пациентов была впервые диагностирована АГ 1-й степени. По данным исследования ЭССЕ-РФ, осведомленность населения Российской Федерации о наличии у них АГ составляет в среднем 70%, а контролируют АД лишь 1/3 женщин и 14,4% мужчин [7]. АГ является изолированной нозологией, но редко существует отдельно от других факторов риска ССЗ и ССО. Так, результаты Фремингемского исследования показали, что АГ изолированно протекает менее чем у 20% больных [8]. Вместе с тем у пациентов с МС наличие АГ является патогенетически обусловленным, а также следствием ИР, компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) и сформировавшейся эндотелиальной дисфункции. В условиях ИР нарушается функция эндотелия, который является одним из главных органов-мишеней при ИР. В нашей работе проводилось определение уровня эндотелиальных вазоактивных медиаторов как маркеров эндотелиальной дисфункции. Пациентов с МС по сравнению с группой контроля, куда вошли здоровые добровольцы, отличали повышенные уровни вазоконстрикторов - тромбоксана В2 и ЭТ-1. Уровень метаболитов мощного вазодилататора NO в исследуемой группе существенно не отличался от группы контроля, а концентрация 6-кето-ПГF1a в группе МС значимо превышала таковой в группе здоровых лиц. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что для пациентов с МС характерен повышенный уровень вазоконстрикторов [9]. В клинических исследованиях повышенная концентрация ЭТ-1 и тромбоксана В2 определялась в плазме крови людей с ожирением и у пациентов с СД [10-12], при этом показано, что адипоциты тучных людей способствуют высвобождению ЭТ-1 в 2,5 раза больше, чем адипоциты лиц с нормальной МТ [13]. С другой стороны, при определении уровня вазодилататоров у пациентов с ИР в ряде работ выявлено его снижение, а в других - нормальный или повышенный уровень последних [14, 15]. Такие противоречивые данные могут быть обусловлены разной степенью выраженности дисфункции эндотелия. В исследовании российских ученых продемонстрированы значимые различия в выработке вазодилататоров у тучных лиц в зависимости от степени ожирения. Так, у пациентов с избыточной МТ выявлен высокий уровень метаболитов NO, нарастание степени ожирения сопровождалось достоверным снижением концентрации последнего [16]. У больных с МС без СД еще сохраняются механизмы компенсации, за счет которых увеличивается продукция вазодилататоров, в частности NO, как в ответ на повышенную выработку вазоконстрикторов, так и активацию свободнорадикальных процессов. С течением времени и усилением ИР, с развитием новых патологических состояний компенсаторные механизмы истощаются и повышенный уровень вазодилататоров постепенно снижается, в итоге становясь ниже нормальных значений [17]. Этим можно объяснить результаты, полученные в нашей работе. Нормальный уровень метаболитов NO у пациентов с МС, возможно, обусловлен сохранной компенсаторной реакцией эндотелия. Повышение базальной концентрации 6-кето-ПГF1a, очевидно, является также компенсаторным механизмом, направленным на усиление вазодилатации в ответ на высокие уровни вазоконстрикторов - ЭТ-1 и тромбоксана В2. Несмотря на удовлетворительное самочувствие (большинство субъективно не ощущали повышенных цифр АД), около 1/3 обследованных пациентов с МС уже имели ПОМ, что, как известно и доказано множеством исследований, значительно повышает риск развития ССО [18]. Так, в 1/3 случаев выявлялись признаки субклинического атеросклероза: у 30% - атеросклеротические бляшки СА, у 35% - увеличение ТИМ СА. Ряд исследований подтверждает достаточно высокую встречаемость субклинического атеросклероза среди взрослого населения, которая составляет в среднем 35-40% [19]. Доказано, что даже при отсутствии клинических проявлений наличие атеросклеротического поражения СА увеличивает риск развития ССО [20]. Нами был проведен корреляционный анализ в отношении показателя ТИМ СА. Были выявлены положительные взаимосвязи средней силы для ТИМ СА с возрастом, длительностью АГ, рядом параметров СМАД. По мнению многих авторов, возраст является одним из ведущих факторов, определяющих увеличение ТИМ СА. Ассоциация АГ с увеличением ТИМ СА также показана во многих работах. Так, в исследовании PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid Lowering Italian Study) убедительно доказана связь САД и ПАД с ТИМ у пациентов с АГ и умеренной гиперхолестеринемией [21]. Ожидаемые корреляции ТИМ были отмечены с показателями липидного обмена: отрицательные - с уровнем ХС ЛПВП, положительные - с уровнем ТГ. Представляют интерес выявленные положительные взаимосвязи ТИМ с выраженностью висцерального ожирения, уровнем постпрандиального ИРИ, а также с концентрацией ЭТ-1. Установлено, что по мере увеличения ИМТ достоверно усиливается взаимосвязь последнего с ТИМ СА. В работах S.Hank Juo и соавт. было показано, что у молодых людей ТИМ ОСА больше в тех случаях, когда имеют место компоненты МС, такие как ожирение и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [22]. В исследовании R.Kawamoto и соавт. с участием 918 больных было установлено, что увеличение риска возникновения атеросклеротического поражения сосудов при СД и МС связано не с гипергликемией, как считалось ранее, а с ГИ. Показана тенденция к увеличению показателя ТИМ у пациентов с ГИ в зависимости от ее уровня и наличия НТГ [23]. В ряде работ показано, что изолированная ГИ не увеличивает риск развития ишемической болезни сердца, однако этот риск возрастает при сочетании ГИ и гипертриглицеридемии [24]. Установленные в нашем исследовании достоверные взаимосвязи ТИМ СА как с уровнем ИРИ, так и ТГ у больных с МС подтверждают взаимное влияние ГИ и гипертриглицеридемии на развитие и потенцирование атеросклеротического процесса. Исходно признаки ГМЛЖ, оцениваемые по показателю ИММЛЖ, были выявлены практически у 1/2 (40%) обследованных пациентов. Известно, что определение ГМЛЖ является неотъемлемым параметром для стратификации риска пациентов с АГ, а ее наличие - значимым прогностически неблагоприятным фактором развития ССО и смертности [6]. Важно отметить, что включенные в исследование пациенты имели 1-ю степень АГ, однако практически каждый второй уже имел признаки ГМЛЖ, что может быть обусловлено, по нашему мнению, негативным вкладом метаболических нарушений, таких как ИР и ГИ. Данная гипотеза находит подтверждение в ряде экспериментальных и клинических исследований. В GUBBIO Study подгруппа лиц с МС характеризовалась более высоким показателем ИММЛЖ и более высокой распространенностью ГМЛЖ (54,2% vs 25,4% соответственно) по сравнению с подгруппой лиц без МС [25]. Независимая ассоциация МС с ГМЛЖ и субклиническим атеросклерозом была доказана в работах С.Cuspidi и соавт., которые показали, что в общей популяции МС увеличивает риск развития ГМЛЖ более чем в 2,5 раза по сравнению с лицами без метаболических нарушений и абдоминального ожирения [26]. Заключение Таким образом, результаты нашей работы продемонстрировали высокую частоту ПОМ у пациентов с МС и АГ 1-й степени, что многократно потенцирует риск развития ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца и СД, а также риск ССО. Большинство больных с МС и АГ 1-й степени не осведомлены об имеющихся у них нарушениях и не обращаются за медицинской помощью ни к терапевтам, ни к кардиологам, считая себя «здоровыми людьми», а в реальности относятся уже к группе лиц высокого риска ССО. Необходимо увеличивать информированность населения о негативном влиянии абдоминального ожирения, дислипидемии, АГ, даже 1-й степени. Именно на такой когорте пациентов с МС и АГ 1-й степени наиболее эффективно могут быть реализованы мероприятия не только по вторичной, но и первичной профилактике ССЗ, что является одной из приоритетных задач здравоохранения.

About the authors

N V Blinova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nat-cardio1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu V Zhernakova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E V Oshchepkova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files