Organoprotective properties of therapy by fixed combination of perindoprile and amlodipine in patients with arterial hypertension and diabetes mellitus type 2

Full Text

Численность больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза. СД - одна из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД [1]. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии этого заболевания являются его микрососудистые осложнения - нефропатия, ретинопатия, а также поражение сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД [2]. Артериальная гипертензия (АГ), определяющая структуру сердечно-сосудистой и общей летальности у пациентов c АГ и СД 2, встречается примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции, достигая 80% порога. Это оказывает существенное влияние на судьбу больных СД, не только значимо повышая риск развития сердечно-сосудистых событий, но и являясь причиной дополнительного повреждения почек, сердца, магистральных сосудов [3-6]. В последние годы растет интерес к исследованию некоторых параметров центрального аортального давления (ЦАД) с целью изучения их вклада в патогенетические механизмы сердечно-сосудистого континуума [7]. Согласно результатам исследования STRONG HEART SUBSTUDY (2007 г.), центральное пульсовое давление является лучшим предиктором развития кардиоваскулярных заболеваний, чем соответствующее плечевое артериальное давление (АД), так как позволяет более точно определить степень нагрузки на миокард левого желудочка (ЛЖ) и стенки магистральных артерий [8]. Исследования ASCOT, SEARCH, ACCT, FIELD, CAERPHILLY, CORD, STRONG HEART показали, что ЦАД и индекс аугментации (ИА) имеют самостоятельную прогностическую ценность в качестве факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [9]. Доказано, что увеличение ИА и величины центрального пульсового давления негативно сказывается на прогнозе для жизни пациента и риске развития осложнений [8]. ЦАД модулируется структурно-функциональными характеристиками крупных и мелких артерий и является интегрирующим показателем, который отражает ремоделирование сосудистого русла [6]. В результате проведенного исследования ASCOT-CAFÉ был сделан вывод о том, что разные группы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральную гемодинамику и ЦАД, несмотря на сходное изменение АД в плечевой артерии [8]. До сих пор остаются до конца неизученными вклад изменений показателей ЦАД в формировании поражения органов-мишеней, органопротективные свойства фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у больных АГ и СД 2, что обусловило актуальность проводимого нами исследования. Цель исследования: выявить взаимосвязь между основными показателями ЦАД и поражением органов-мишеней (сосудов, почек и сердца) у больных АГ и СД 2; оценить органопротективные свойства 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина у этой категории пациентов. Материалы и методы В исследование были включены 30 пациентов с АГ III стадии [10] и СД 2 в возрасте от 45 до 65 лет. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни АД (менее 140/85 мм рт. ст.) [2]. Все пациенты имели целевые уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) [2]. До включения в исследование пациентам отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период» в течение 5-7 дней) с последующим назначением фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином (оригинальный препарат Престанс, АО «Сервье») в виде таблеток (периндоприла аргинин/амлодипина безилат) в течение 12 нед 1 раз в сутки, исходя из офисного уровня АД, с последующей коррекцией дозы. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии, все пациенты из группы высокого риска с уровнем АД более 160/100 мм рт. ст. должны получать комбинированную терапию. Результаты исследований ASCOT и ACOMPLISH свидетельствуют о перспективности и эффективности комбинации дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): в этих исследованиях такая комбинация оказалась более эффективной в плане снижения частоты развития осложнений, чем комбинации диуретик + b-адреноблокатор и диуретик + ИАПФ. Исходно 16,6% пациентов получали периндоприла аргинин/амлодипина безилат в дозе 5/5; в дозе 5/10 - 30%, 10/5 - 33,3%, 10/10 - 20% соответственно. Все пациенты принимали сахароснижающую терапию: метформин (1201,7±520,2 мг/сут) ± Гликлазид МВ (76,7±22,5 мг/сут). Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. Физикальное обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Показатели ЦАД определяли с помощью программного обеспечения Vasotens-24 (ООО «Петр Телегин», Россия) в стандартном режиме. Анализировали следующие параметры ЦАД: систолическое центральное (аортальное) АД (САДао), диастолическое центральное (аортальное) АД (ДАДао), центральное (аортальное) среднее гемодинамическое давление (СрАДао), пульсовое АД центральное (аортальное) (ПАДао), ИА в аорте. Для изучения структурно-функционального состояния миокарда всем больным проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате Siemens Sonolineg-50 (Германия) с допплеровским датчиком. По формуле R.Devereux (1986 г.) [11] рассчитывалась масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и его индекс - ИММЛЖ (отношение ММЛЖ к площади поверхности тела). О наличии гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) говорили при значении ИММЛЖ 115 г/м2 и более у мужчин, 95 г/м2 и более - у женщин [12]. Жесткость стенки магистральных сосудов артериального русла оценивали методом определения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) с использованием аппарата ПолиСпектр 8/Е с модулем СРПВ (Нейрософт, Россия). Исследовали СРПВ в сосудах эластического типа (СРПВэ), СРПВ в сосудах мышечного типа (СРПВм) и соотношение СРПВм/СРПВэ. Проводили изучение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов путем оценки изменения СРПВм в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией. Нормальной пробой считали снижение СРПВм от 15 до 20%, сниженной - от 10 до 14,9%, низкой - от 5 до 9,9%, парадоксальной - повышение СРПВм после окклюзии плечевой артерии в течение 3 мин по сравнению с СРПВм в покое [13]. Уровень HbA1c изучали иммунотурбидиметрическим методом по конечной точке с сенсибилизацией частицами и непосредственным определением HbA1c без измерения общего Hb с помощью теста DiaSysone HbA1c FS (Германия). Функциональное состояние почек оценивали путем определения экскреции альбумина с мочой (Микроальбумин-Vital, иммунотурбидиметрический метод, Санкт-Петербург, Россия) по соотношению альбумин/креатинин (А/Кр) в утренней порции мочи, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2010, Statistica 6.0. Данные представлены в виде М±Sd [min; max], где М - среднее значение, Sd - стандартное отклонение, [min; max] - минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки достоверности различий между показателями применяли критерий Манна-Уитни, точный метод Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05. Получено разрешение Регионального этического комитета на проведение клинического исследования - протокол одобрения №184-2013 от 11 октября 2013 г. Результаты и обсуждение Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, определялись высокие цифры офисного САД и ДАД: 163,8 мм рт. ст. и 92,2 мм рт. ст. соответственно (табл. 2). На фоне 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприл+амлодипин отмечено достижение целевых значений АД у 100% больных. Уровень офисного САД снизился на 19,4%, а офисного ДАД - на 13,1% и составил 132 мм рт. ст. и 80,1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, отмечено, что терапия фиксированной комбинацией периндоприл+амлодипин в течение 12 нед достоверно улучшала показатели ЦАД: САДао общее, ДАДао общее и ИА общий (150,3 и 134,2 мм рт. ст.; 83,7 и 72,5 мм рт. ст.; 31,9 и 18,8% до и после лечения соответственно); см. табл. 2. Отмеченная достоверная динамика исследуемых параметров офисного АД и ЦАД может способствовать уменьшению риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений и улучшать прогноз у пациентов с АГ и СД 2 [14]. По мнению Ю.В.Котовской, Ж.Д.Кобалава [6], положительное влияние данной фиксированной комбинации может быть связано как с влиянием антагонистов кальция, так и ИАПФ на интенсивность волны отражения от периферических отделов сосудистого русла и, следовательно, на аугментацию ЦАД и его величину. Благоприятное влияние на параметры ЦАД обусловлено прежде всего снижением жесткости магистральных сосудов и улучшением микроциркуляции. Полученные результаты имеют существенное клиническое значение. Известно, что у пациентов с СД 2 агрессивно протекает атеросклероз и артериолосклероз, а также процессы гликирования, которые играют важную роль в формировании жесткости сосудистой стенки. Использование фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в течение 12 нед сопровождалось достоверным снижением СРПВэ на 8,5% и СРПВм - на 10,3% (табл. 3). Изменение СРПВ, отражающей сосудистую жесткость, является мощным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности в популяции [15, 16]. Обращает на себя внимание появление статистически значимых корреляционных взаимосвязей между снижением СРПВм и общим ИА (r=-0,4, р<0,05), СРПВм и ИА ночью (r=-0,65, р<0,01), СРПВэ и ИА ночью (r=-0,53, р<0,01), что, по-видимому, связано с изменением времени возвращения отраженных волн в аорту, которое опосредуется жесткостью сосудистой стенки [16]. Известно, что влияние гипотензивных препаратов на податливость сосудистой стенки потенцируется снижением АД, инициированной вазодилатации и, наконец, прямым влиянием на структуру сосудистой стенки. По современным представлениям, ИАПФ являются группой препаратов, которые кроме гемодинамических и вазодилатирующих эффектов вызывают структурные изменения в стенке артерий [17]. Так, для периндоприла продемонстрирована возможность изменения диаметра плечевой артерии уже при его 3-месячном применении у пациентов с АГ вне зависимости от снижения АД. При сравнении периндоприла с b-адреноблокатором атенололом оба препарата значительно уменьшали АД, но только периндоприл приводил к нормализации морфологии малых артерий [18] и увеличивал растяжимость общей сонной артерии [19]. При проведении пробы с реактивной гиперемией исходно у 26,6% пациентов с АГ и СД 2 зафиксирована нормальная окклюзионная проба, у 6,7% - сниженная реактивность крупных артерий, 26,6% имели низкую и 40% - парадоксальную окклюзионную пробу. Через 12 нед комбинированной терапии периндоприлом и амлодипином процент пациентов с нормальной и сниженной пробой не изменился, но отмечалось уменьшение числа больных с парадоксальной пробой за счет пациентов с низкой окклюзионной пробой. При проведении корреляционного анализа у больных АГ с сопутствующим СД 2 выявлена достоверная взаимосвязь между сниженной пробой реактивной гиперемии и ДАДао общим, ИММЛЖ (r=0,3 и r=-0,3 соответственно, р<0,05). Обращает на себя внимание наличие статистически значимых корреляционных взаимосвязей между низкой окклюзионной пробой и ИА ночью (r=0,3, р<0,05), парадоксальной пробой и ИММЛЖ (r=0,4, р<0,05). В ходе проводимой терапии характер корреляционных связей изменился: отмечена достоверная корреляционная связь между сниженной пробой и ДАДао в течение суток, ИА общим (r=0,4 и r=-0,4 соответственно, р<0,05), а также между сниженной пробой реактивной гиперемии и ДАД ночью, ИА днем (r=0,4 и r=-0,4 соответственно, р<0,05). Также выявлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь между низкой пробой и ИА ночью, и расчетной СКФ - рСКФ (r=-0,3 и r=0,3 соответственно, р<0,05), парадоксальной окклюзионной пробой и ИА ночью (r=0,32, р<0,05). Отмеченное в ходе 12-недельного приема положительное влияние комбинированного препарата периндоприл + амлодипин на СПРВ сопровождалось улучшением функционального состояния почек: снижением уровня соотношения А/Кр на 10,5%, увеличением рСКФ (CKD-EPI) на 10,1% (р>0,05); табл. 3. Это также имеет важное прогностическое значение для пациентов с АГ и СД 2. Отсутствие достоверно значимых изменений рСКФ, по всей видимости, связано с краткосрочностью проводимого исследования [20]. В ходе исследования отмечены достоверные корреляционные связи средней силы между рСКФ и САДао общим, и ДАДао общим (r=-0,42 и r=-0,43 соответственно, р<0,02), между рСКФ и ПАДао общим (r=-0,4, р<0,05), также между рСКФ и ДАДао днем, и ПАДао днем (r=-0,35 и r=-0,4 соответственно, р<0,05). Выявлены статистически значимые корреляционные отношения между ДАДао ночью и рСКФ (r=-0,45, р<0,01), между ПАДао ночью и рСКФ (r=-0,4, р<0,05). Показано, что повышенная артериальная ригидность тесно взаимосвязана со снижением СКФ и является предиктором прогрессирования нарушения функции почек, вплоть до терминальных стадий [15]. Поэтому достоверная взаимосвязь между ИАао ночью и А/Кр (r=0,5 при р<0,01), выявленная в ходе проводимой терапии, имеет важное клиническое значение. Даже у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек назначение периндоприла и его влияние на ремоделирование сосудистой стенки и уменьшение СРПВ приводит к снижению риска смертности от всех причин на 81% и сердечно-сосудистой смертности - на 82% [21]. По данным оценки влияния 12-недельного приема комбинации периндоприла и амлодипина на структурно-функциональное состояние сердца, установлено достоверное снижение ИММЛЖ на 10,3% (119,7±24 г/м2 vs 107,3±24,7 г/м2). Это может быть связано с влиянием на регресс ГЛЖ как ИАПФ, так и блокатора кальциевых каналов [10]. Обращает на себя внимание появление достоверной корреляционной связи между общим ИА и ИММЛЖ (r=0,3, р<0,05) в ходе проводимой комбинированной терапии. По всей видимости, отмеченный положительный эффект опосредуется действием обоих препаратов, входящих в комбинацию. Так, по данным сравнительного исследования J.Tracey и соавт. (2016 г.), посвященного оценке влияния 4 основных классов антигипертензивных средств на свойства сосудистой стенки, как ИАПФ, так и блокаторы кальциевых каналов обладают сопоставимой способностью снижать ИА и СРПВ [22]. ыводы 1. У больных АГ в сочетании с СД 2 высокий ИА достоверно коррелировал с ИММЛЖ, а также соотношением А/Кр; рСКФ значимо коррелировала с гемодинамическими показателями в аорте (общими САДао и ДАДао, ПАДао общим и ночью, ДАДао в дневные и ночные часы). Отмечена достоверная корреляционная взаимосвязь между показателями жесткости сосудистой стенки магистральных сосудов (СРПВм, СРПВэ) и ИА. 2. Применение фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипина безилат в течение 12 нед у больных АГ в сочетании с СД 2 достоверно снижает систолическое и диастолическое ЦАД, ИА в дневные и ночные часы, статистически значимо уменьшает ИММЛЖ, обладает достоверным антипротеинуретическим эффектом, повышает расчетный показатель СКФ. 3. Статистически значимое уменьшение жесткости магистральных артерий, снижение частоты выявления парадоксальной окклюзионной пробы может свидетельствовать о благоприятном эндотелиотропном эффекте фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипина бези

About the authors

M E Statsenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

S V Turkina

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

M N Titarenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

References

Supplementary files