Influence of allure polymorphism distribution of arterial hypertensions gene-candidates jointly with cardiovascular risk factors on change of thickness of intima-media complex among patients with higher arterial pressure living in Mountain Shoriya

Full Text

Введение Согласно современным представлениям важнейшим маркером развития атеросклеротического процесса и ремоделирования сосудов у больных артериальной гипертензией (АГ) является индекс толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) [1-3]. Многие исследования по оценке детерминант атеросклероза сонных артерий доказывают эту взаимосвязь у мужчин и женщин различной возрастной и национальной принадлежности [4]. Положительную корреляционную связь изменений ТКИМ при увеличении систолического артериального давления (АД) продемонстрировали в популяционных исследованиях Китая и Испании [5, 6]. Одним из самых объемных по площади органов-мишеней при АГ, подверженных воздействию значительного количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, являются эндотелиоциты. С возрастом происходит утолщение сосудистой стенки: снижается пролиферативно-регенераторный потенциал, формируется дисбаланс между синтезируемыми и секретируемыми медиаторами, клинически реализующийся системной вазоконстрикцией [7, 8]. На эластические свойства сосудов отрицательно влияет курение [9]. Взаимосвязь между нарушениями углеводного обмена и утолщением ТКИМ как следствие комбинации генетических, метаболических и гормональных изменений демонстрируют многие работы [10, 11]. Ассоциативные связи между атеросклерозом каротидных артерий и разными нарушениями липидного обмена представлены некоторыми исследованиями [12]. Определение генетических маркеров субклинического поражения сонных артерий является высокоперспективным дополнительным исследованием для оценки индивидуального риска [13]. Механизмы перестройки стенки артерии у респондентов, имеющих наследственную предрасположенность к АГ, позволяют предположить, что эндотелиальная дисфункция и эластические особенности сосуда связаны генетическими детерминантами, общими патогенетическими звеньями, ассоциированными с едиными факторами риска. С позиций генетики данная патология характеризуется клинико-генеалогической неоднородностью, мультифакториальностью проявлений и наследования. Однако генетические работы последних лет демонстрируют противоречивость результатов, что определяется межпопуляционными и межэтническими различиями и требует дополнительных исследований в каждой конкретной популяции. В настоящее время многочисленные исследователи выявили важнейшую роль этногенетических факторов, поскольку вопреки их генетической предрасположенности под влиянием внешней среды и образа жизни они могут быть модифицированы. Изучение прогностических критериев возникновения и прогрессирования АГ и утолщения ТКИМ в конкретной популяции поможет развить одно из направлений персонифицированной медицины и сосредоточиться на поиске индивидуальных факторов риска. Цель - оценить ассоциативную связь генетических маркеров и факторов сердечно-сосудистого риска с утолщением комплекса интима-медиа среди пациентов с АГ у коренного и некоренного населения Горной Шории. Материал и методы В исследование сплошным методом были включены 1409 человек, из них 901 - шорцы, 508 - лица некоренной национальности (90% из них европеоиды). Шорцы представляют собой малочисленный тюркоязычный народ. Большая часть коренного населения локализована на юге Кемеровской области, а также на близрасположенных территориях Алтайского и Красноярского края, республик Хакасия и Горный Алтай. Исследование прошло экспертизу и одобрено комитетом по этике ФГБНУ НИИ КПССЗ. В анализ включали взрослое население (18 лет и старше), при этом этнические когорты по полу и возрасту были сопоставимы. Мужчины-шорцы составили 31,5% и мужчины некоренной национальности - 30,1% (р=0,585); шорские женщины и женщины некоренной принадлежности соответственно - 68,5 и 69,9% (р=0,585). Средний возраст мужчин оказался равным 48,2±16,0 и 47,3±17,7 года (р=0,585); женщин - 49,5±15,1 и 50,6±15,1 года (р=0,284) соответственно. Выделено три возрастных группы: младшая (от 18 до 44 лет), средняя (от 45 до 64 лет) и старшая (от 65 и более). Среди шорцев доля лиц с АГ составила 40,7%, обследованных без АГ - 59,3%; среди некоренных представителей - 45,3 и 54,7% соответственно. Характеристика пациентов с АГ коренного и некоренного населения Горной Шории представлялась нами ранее [14]. Выделенная группа пациентов с АГ по продолжительности данного заболевания была разделена на три подгруппы: до 5 лет, 5-10 лет и более 10 лет. Проводилось общеклиническое обследование с исследованием липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности) и глюкозы плазмы натощак, расчетом индекса Кетле, измерением окружности талии. В положении лежа выполняли ультразвуковое исследование сонных артерий на аппарате Medison SonoAce Pico. Исследование осуществлялось по стандартной методике в В-режиме. Были обследованы общая сонная артерия, внутренняя сонная артерия в экстракраниальных сегментах и наружная сонная артерия. Значения ТКИМ<0,9 мм принимали за норму. У обследованного населения Горной Шории определены генотипы по 7 вариантам однонуклеотидных полиморфизмов важнейших генов-кандидатов АГ (табл. 1). Распространенность генотипов и методики определения изучаемых генов-кандидатов были представлены нами ранее [15]. Статистическая обработка данных проведена с применением прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США) и SNPStats. Проверка нормальности распределения выборки осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели описывались с помощью средней и стандартного отклонения (M±SD), качественные - с помощью частот (процентов). С помощью логистического регрессионного анализа оценивали ассоциации факторов сердечно-сосудистого риска с атеросклерозом каротидных артерий. Вычислялись отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки ассоциативных связей генов-кандидатов АГ (ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3) с увеличенной ТКИМ использовался многофакторный анализ, также определялись ОШ и 95% ДИ в 5 моделях наследования (кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и лог-аддитивной). Комплексная оценка факторов риска (негенетических и генетических) АГ и увеличенной ТКИМ осуществлялась методом дискриминантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов (деревья классификации). В качестве критериев точности прогноза взяты равные цены неправильной классификации объектов и априорные вероятности, пропорциональные размерам классов зависимой переменной. Остановка ветвления производилась по правилу отсечения по ошибке классификации, при этом минимальное число неправильно классифицируемых объектов принималось равным 12, величина стандартной ошибки - 1,0. Оценку качества построенных моделей проводили по доле правильно предсказанных объектов в соответствии с экспертной шкалой Area Under Curve (AUC): 50-60% - неудовлетворительное, 61-70% - среднее, 71-80% - хорошее, 81-90% - очень хорошее, 91-100% - отличное качество. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р<0,05. Результаты У коренного и некоренного населения Горной Шории средние показатели ТКИМ соответственно составили 0,96±0,23 и 0,96±0,26 мм (р=0,716). Распространенность атеросклероза каротидных артерий оказалась равной 57,7% у шорцев и 51,3% у некоренных представителей (р=0,052). У пациентов с АГ средние значения ТКИМ статистически значимо не различались и составили 1,04±0,24 мм у коренных и 1,05±0,27 мм у пришлого населения (р=0,592), в то время как частота атеросклероза сонных артерий чаще встречалась среди первых (73,6%) по сравнению со вторыми (65,3%, р=0,047). У шорцев пол ассоциировался с увеличенной ТКИМ. Так, среди обследованных коренной национальности принадлежность к мужскому полу повышала ОШ выявить изменения интима-медиальной оболочки сонных артерий у пациентов с АГ. Среди мужчин доля лиц с данной патологией составила 82,1% (ОШ 1,93; 95% ДИ 1,03-3,62; р=0,037), среди женщин - 70,4%. У обследованных некоренной национальности - 68,9% (ОШ 1,27; 95% ДИ 0,66-2,43; р=0,475) и 63,6% соответственно. Независимо от этнической принадлежности ОШ выявить пациентов с АГ и увеличенной ТКИМ в младшей возрастной когорте снижалось. В популяции шорцев доля лиц с атеросклерозом сонных артерий в возрастной группе 18-44 лет составила 19,1% (ОШ 0,05; 95% ДИ 0,02-0,12; р<0,0001); в популяции некоренного населения - 15,4% (ОШ 0,07; 95% ДИ 0,02-0,20; р<0,0001) соответственно. В коренной когорте процент больных АГ с указанным поражением органов-мишеней среди лиц возрастной группы 45-64 года оказался равным 75,9% (ОШ 1,35; 95% ДИ 0,81-2,26; р=0,250); в некоренной когорте - 69,5% (ОШ 1,63; 95% ДИ 0,88-3,00; р=0,117) соответственно. В обеих этнических группах среди обследованных 65 лет и старше было установлено повышение шансов развития данной патологии сонных артерий в 20 (97,4%) раз (ОШ 20,01; 95% ДИ 4,79-83,65; р<0,0001) у шорцев и 3,2 (82,6%) раза (ОШ 3,20; 95% ДИ 1,39-7,36; р=0,005) у некоренных представителей. С использованием логистического регрессионного анализа при введении поправок на пол и возраст установили взаимосвязь увеличенной ТКИМ у пациентов, имеющих АГ с длительностью анамнеза данного заболевания более 10 лет: у шорцев - ОШ 2,78; 95% ДИ 1,45-5,33, некоренного населения - ОШ 4,22; 95% ДИ 1,97-9,01. При устранении возможного модифицирующего влияния пола, возраста, степени и длительности течения АГ, ассоциативной связи между атеросклерозом каротидных артерий и факторами сердечно-сосудистого риска установлено не было. При проведении многофакторного анализа (в статистический анализ введены поправки на пол, возраст, курение и наличие дислипидемии) установлены связи изучаемых генов-кандидатов с риском развития атеросклероза каротидных артерий у пациентов с АГ. В популяции шорцев с данной патологией ассоциировались генотип Т/С гена АGT (ОШ 3,51; 95% ДИ 1,10-11,25; р=0,025) и генотип С/T гена MTHFR (ОШ 10,80; 95% ДИ 2,35-49,70; р=0,0004) по сверхдоминантному типу наследования; в популяции некоренного населения - полиморфизм гена АGT (ОШ 4,90; 95% ДИ 1,15-20,92; р=0,013) по лог-аддитивному типу наследования. Протективный эффект в отношении увеличения ТКИМ в коренной этнической группе оказывал полиморфизм гена ADRB1 (ОШ 0,42; 95% ДИ 0,21-0,83; р=0,011) по лог-аддитивному типу наследования; в некоренной - генотип I/D гена ADRA2B (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,05-0,71; р=0,013) по сверхдоминантному типу наследования. В обеих этнических когортах построены несколько моделей зависимости атеросклероза каротидных артерий от изучаемых негенетических факторов риска и генетических маркеров. У шорцев оптимальная модель появления увеличенной ТКИМ у пациентов с повышенным АД по соотношению чувствительности и специфичности включала в себя фактор «возраст» (рис. 1). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на пациентов с АГ и увеличенной ТКИМ и лиц с АГ, имеющих нормальную ТКИМ, на основании возраста (51 год). Таким образом, у коренного населения атеросклероз каротидных артерий прогнозировался в возрасте 51 год и старше. Диагностическая чувствительность построенной модели (доля правильно предсказанных больных с увеличенной ТКИМ от всех «истинно» больных с увеличенной ТКИМ) - 76,0%. Диагностическая специфичность модели (доля правильно предсказанных здоровых от всех здоровых) - 75,0%. Диагностическая значимость положительного теста (доля «истинных» больных с увеличенной ТКИМ от всех предсказанных больных с увеличенной ТКИМ) - 90,5%. Диагностическая значимость отрицательного теста (доля «истинных» здоровых от всех предсказанных здоровых) - 50,0%. Общая диагностическая эффективность модели (доля правильно предсказанных больных и здоровых от общего числа группы) - 75,8%. Качество построенной модели по шкале AUC расценивалось как хорошее (интервал 70-80%). У обследованных некоренного этноса оптимальная модель развития атеросклероза каротидных артерий по соотношению чувствительности и специфичности включала в себя факторы «возраст» и «длительность стажа АГ более 10 лет» (рис. 2). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на больных АГ и увеличенной ТКИМ и обследованных с АГ, имеющих нормальную ТКИМ, на основании возраста (53 года), на втором - лица старше 53 лет (пациенты с увеличенной ТКИМ) по длительности анамнеза АГ более 10 лет. Данная модель свидетельствовала о том, что представители некоренной национальности моложе 53 лет прогнозировались как лица с АГ без данного поражения органов-мишеней. Длительность повышенного АД более 10 лет определяла развитие атеросклероза сонных артерий у больных АГ старше 53 лет. Диагностическая чувствительность построенной модели - 80,6%. Диагностическая специфичность - 80,0%. Диагностическая значимость положительного теста - 92,6%. Диагностическая значимость отрицательного теста - 57,1%. Общая диагностическая эффективность модели - 80,5%. Качество построенной модели по шкале AUC расценивалось как очень хорошее (интервал 80-90%). Ранги значимости всех статистически достоверных факторов сердечно-сосудистого риска в развитии атеросклероза сонных артерий у пациентов с АГ по построенным моделям для каждой этнической группы представлены в табл. 2, 3. У шорцев максимальный ранг значимости отмечался для фактора «возраст» - 100 условных баллов (у.б.) Средний ранг (от 30 до 59 у.б.), по снижению значимости, занимали факторы «длительность анамнеза АГ 10 лет и более» - 40 у.б. и «генотип С/Т гена MTHFR» - 30 у.б. В группе некоренного этноса высокий ранг (60-100 у.б.) был характерен для факторов «возраст» - 100 у.б. и «длительность анамнеза АГ более 10 лет» - 80 у.б. Обсуждение Своевременные выявление и коррекция маркеров, определяющих развитие субклинического атеросклероза при АГ, целесообразны не только с позиции стратификации риска, но и с целью оптимизации профилактических мероприятий в этнических когортах Горной Шории. В коренной этнической группе частота атеросклероза каротидных артерий у пациентов с АГ ассоциировалась с особенностями течения самой АГ (ее длительности), мужским полом и возрастом; в группе пришлого населения - с особенностями течения самой АГ (ее длительности) и возрастом. Подобные результаты были установлены Т.Ю.Кузнецовой и соавт. (2006 г.): главными предикторами, определяющими увеличение каротидных артерий при АГ, оказались возраст, пол, давность и степень АГ [16]. В Фремингемском исследовании суррогатным маркером субклинического атеросклероза считался возраст [17]. В процессе старения в артериальной системе человека происходит ряд структурных и функциональных изменений, сопровождающихся увеличением количества коллагеновых волокон. В связи с этим многие исследования показывают, что утолщение сосудистой стенки достоверно увеличивается именно с возрастом [7, 18]. При проведении эпидемиологического исследования в Горной Шории в обеих этнических когортах установлена связь с атеросклерозом каротидных артерий полиморфизма гена AGT и у шорцев - гена MTHFR. Неоднозначны результаты исследований, показывающие взаимосвязь гена АGT с увеличенной ТКИМ: выявлена ассоциация на популяции узбекских пациентов с АГ [19], на финской популяции подобной закономерности выявлено не было [20]. При обследовании женщин Египта были опубликованы данные о более высоком риске развития атеросклероза сонных артерий у лиц, несущих аллель Т гена MTHFR, при сравнении с респондентами, несущими аллель С. При этом генотип Т/Т рассматривался в качестве независимого фактора риска увеличения ТКИМ [21]. Существуют исследования, которые демонстрируют ассоциацию именно аллеля Т с каротидным атеросклерозом [22, 23]. Однако A.Collings и соавт. (2008 г.) у населения Финляндии [24] и K.Sun и соавт. (2017 г.) у населения Китая [25] установили отсутствие зависимости между увеличением ТКИМ и распределением частот встречаемости аллелей гена MTHFR. Заключение Оценка комплексного влияния клинических и генетических факторов на развитие атеросклероза каротидных артерий у населения Горной Шории продемонстрировала преимущественную значимость факторов сердечно-сосудистого риска (возраст) и длительности анамнеза АГ (более 10 лет). Генетический фактор вносил меньший вклад в формирование увеличенной ТКИМ (полиморфизм rs699 гена AGT в обеих этнических группах и полиморфизм rs1801133 гена MTHFR среди шорцев). Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов. Работа выполнена в лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний ФГБНУ НИИ КПССЗ.

About the authors

T A Mulerova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians - a branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mulerova-77@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi b-r, d. 6

S A Maksimov

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi b-r, d. 6

A N Chigisova

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi b-r, d. 6

M Yu Ogarkov

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Training of Physicians - a branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi b-r, d. 6

References

Supplementary files