Comparison of effectiveness of therapy with lisinopril and fosinopril in patients with diastolic chronic heart failure in the presence of hypertension disease

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из актуальнейших проблем здравоохранения во многих странах мира. В России ее распространенность достигает 7% в общей популяции [1]. Основным признаком неблагоприятного прогноза систолической ХСН является снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Особый научный и практический интерес представляет диастолическая ХСН, при которой отсутствуют надежные прогностические критерии и, следовательно, достаточно эффективные методы терапии [2]. По современным научным представлениям в развитии и прогрессировании ХСН ключевую роль играют нейрогуморальные системы - симпатоадреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая и система натрийуретических пептидов. Последняя представлена мозговым натрийуретическим гормоном (Brain natriuretic peptide, BNP), который секретируется миоцитами желудочков сердца из прогормона (proBNP) и затем расщепляется на два фрагмента - физиологически активный CT-proBNP и неактивный NT-proBNP. Количественное исследование в плазме крови данных пептидов достаточно широко применяется для диагностики ХСН, определения эффективности фармакотерапии, оценки прогноза заболевания [3, 4]. Наиболее частыми причинами диастолической ХСН являются гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца. Нарушение диастолической функции сердца у пациентов с ГБ является ранним признаком ремоделирования ЛЖ и проявляется еще до развития его гипертрофии. Прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ в отсутствие адекватной антигипертензивной и антиангинальной терапии приводит к развитию ХСН [5]. Одной из наиболее изученных групп препаратов в терапии ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их клиническая эффективность проявляется в снижении сердечно-сосудистой смертности и тесно коррелирует с регрессированием гипертрофии ЛЖ, улучшением эластических характеристик миокарда и сбалансированным подавлением нейрогуморальной гиперактивации [6]. Представители класса ИАПФ различаются по ряду фармакохимических свойств: проникновение через гематоэнцефалический барьер, химическое строение, пути элиминации [7]. Не исключено, что гетерогенность препаратов этого класса может обусловливать различные фармакологические эффекты и неоднозначное влияние на функциональное состояние организма в целом. Очевидно, что контроль результативности применения ИАПФ при терапии ХСН должен осуществляться чувствительными методами диагностики, учитывающими не только органопротективную и гипотензивную активность, но и функциональное состояние целостного организма, его способность к регуляции и адаптации. Для объективной интегральной количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС) применяется проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), основанная на реализации тесной функциональной взаимосвязи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания при участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур нервной системы. РАС человека в зависимости от возраста и пола, типологических особенностей личности и уровня тревожности, изучался во многих исследованиях. Динамическое изменение РАС у пациентов продемонстрировано в клинике внутренних и хирургических болезней, акушерстве и гинекологии, спортивной медицине и психиатрии [8, 9]. В современной литературе отсутствуют данные об определении результативности терапии ИАПФ у пациентов с диастолической ХСН на фоне ГБ III стадии с применением метода оценки РАС. Наиболее актуальным представляется поиск оптимальных схем фармакотерапии ИАПФ, положительно влияющих не только на органы-мишени, но и на РАС организма. Цель исследования - сравнить эффективность комбинированной фармакотерапии с применением лизиноприла или фозиноприла у пациентов с диастолической ХСН на фоне ГБ с учетом ее влияния на РАС. Материалы и методы В исследование были включены 69 пациентов с ХСН II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на фоне ГБ III стадии c сохранной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ≥50%). Методом случайной выборки пациенты распределялись в две группы. В 1-й группе (n=34) назначался лизиноприл (препарат Диротон, Gedeon Richter, Венгрия), во 2-й группе (n=35) - фозиноприл (препарат Моноприл Bristol-Myers Squibb, США); табл. 1. Начальные дозы лизиноприла и фозиноприла составляли 5 мг/сут в 2 приема. Титровались дозы препаратов с интервалом 2-4 нед до 40 мг/сут, учитывая индивидуальную переносимость и показатели гемодинамики. Всем пациентам в составе комбинированной фармакотерапии назначали небиволол (препарат Небилет, Berlin-Chemie/Menarini Pharma, GmbH, Германия), по показаниям - ацетилсалициловую кислоту (препарат Тромбо АСС, Lannacher, Австрия) [n=8, n=7] и аторвастатин (препарат Липримар, Pfizer, США) [n=14, n=16] соответственно. В исследование включались пациенты в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН II ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на фоне ГБ III стадии с сохранной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ≥50%), которые в течение предшествующих 10 дней по независимым от исследователя причинам не принимали ни один из препаратов тестируемых групп и дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: острые церебральные и коронарные события в ближайшие 12 мес, ХСН III-IV ФК, любые формы стенокардии, артериальная гипертония 3-й степени, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, кардио- и нейрохирургические вмешательства, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, алкогольная и наркотическая зависимость, беременные и родильницы в период лактации. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №40 от 12.02.2016). Исходно и через 6 мес комбинированной фармакотерапии выполнялись: • оценка РАС на аппарате ВНС МИКРО (Россия) с применением пробы СДС и расчетом индекса РАС по формуле диапазон синхронизации (ДС)/длительность развития СДС на минимальной границе ДС×100=индекс РАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС 100 и более, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10 [9, 10]. Аппарат «ВНС МИКРО» позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб, продолжительностью 20-60 с, с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами R-R ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала; • определение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови на аппарате Сobas E (Швейцария) для верификации ХСН, определения ее выраженности и контроля эффективности фармакотерапии; • эхокардиография (ЭхоКГ) в В- и М-режимах, с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсно-волновой и тканевой допплерографии, на ультразвуковом аппарате Toshiba NEMIO XG (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц для определения функционального и структурного состояния сердца; • холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (СМАД) на аппарате Meditech CARD(X)PLORE (Венгрия) для определения суточного профиля АД, выявления нарушений ритма сердца, контроля результативности фармакотерапии; • тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion (Корея), с целью выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к физической нагрузке; • тест с 6-минутной ходьбой (ТШМХ) для верификации ХСН, определения ФК; • оценка качества жизни с применением Миннесотского опросника (MLHFQ) для пациентов с ХСН с целью оценки субъективного восприятия пациентом качества жизни и эффективности лечения. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики при помощи пакета Statistica (версия 6.0) с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования. Результаты По данным пробы СДС на фоне комбинированной фармакотерапии с применением лизиноприла увеличивались ДС (на 28,1%) и индекс РАС (на 35,9%); длительность развития СДС на минимальной границе ДС существенно не изменялась. В результате терапии с применением фозиноприла увеличивались ДС (на 53,3%) и индекс РАС (на 69,2%); уменьшалась длительность развития СДС на минимальной границе ДС (на 8,7%). Следовательно, фозиноприл, в сравнении с лизиноприлом, более выраженно повышает РАС (табл. 2). По данным ЭхоКГ, на фоне комбинированной фармакотерапии с применением лизиноприла увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е - VЕ (на 12,2%), отношение VЕ к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) - VЕ/VА (на 11,1%), пиковая скорость подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу - Ve´ (на 70,6%), время замедления трансмитрального диастолического потока Е - DTЕ (на 28,3%); уменьшались толщина межжелудочковой перегородки - МЖП (на 10,6%), переднезадний диаметр левого предсердия - ЛП (на 2,9%), отношение VЕ к Ve´ - VЕ/Ve´ (на 34,3%); значимо не изменялись VА, ФВ, конечный диастолический размер (КДР), толщина задней стенки (ЗС) и время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ. В результате терапии с применением фозиноприла увеличивались VЕ (на 10,3%), VЕ/VА (на 11,1%), DTЕ (на 28,9%), Ve´ (на 46,1%), уменьшались толщина МЖП (на 10,2%), VЕ/Ve´ (на 36,1%), переднезадний размер ЛП (на 2,6%); существенно не изменялись VА, ФВ, КДР, толщина ЗС и IVRT ЛЖ. Следовательно, в обеих группах наблюдается сопоставимый регресс сердечного ремоделирования (табл. 3). По результатам тредмил-теста на фоне комбинированной фармакотерапии с применением лизиноприла повышалась максимальная нагрузка на 51,8%, снижалось двойное произведение на 13,3%, при терапии с применением фозиноприла повышалась максимальная нагрузка на 63,6%, снижалось двойное произведение на 22%. Дистанция ТШМХ увеличивалась в результате терапии с применением лизиноприла на 27,1%, с применением фозиноприла - на 29,7%. Содержание NT-proBNР в плазме крови снижалось на фоне терапии лизиноприлом на 37,6%, а на фоне терапии фозиноприлом - на 41%. Показатель MLHFQ снижался при терапии с применением лизиноприла на 58,9%, а при терапии фозиноприлом - на 74,3%. Следовательно, в обеих группах отмечается сопоставимое снижение нейрогуморальной активности, однако терапия с применением фозиноприла сопровождается более выраженными повышением толерантности к нагрузке и улучшением качества жизни в сравнении с терапией с применением лизиноприла (табл. 4). Данные ХМ ЭКГ и СМАД (табл. 5, 6) свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов обеих групп. Через 6 мес наблюдения на фоне комбинированной фармакотерапии с применением лизиноприла у 35% пациентов отмечалось снижение ФК ХСН от II к I, у 15% - ХСН не регистрировалась; в результате фармакотерапии с применением фозиноприла у 37% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 17% - ХСН не регистрировалась. Обсуждение По современным представлениям ИАПФ - препараты 1-й линии терапии пациентов с ХСН, в том числе и диастолической [11]. Лизиноприл - один из наиболее изученных представителей класса. Это гидрофильный ИАПФ, содержащий в составе карбоксильную группу (CO2). Препарат обладает такими фармакокинетическими особенностями, как отсутствие метаболизма в печени, отсутствие влияния пищи на всасываемость [12]. Его высокая клиническая эффективность отмечена в исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), GISSI-3 (Gruppo Itiliano per lo Studio della Soprwivenza nell'infarto Miocardico), TPOPHY (Trial of Preventing Hypertension), где лизиноприл продемонстрировал достижение целевых значений АД, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а также показал выраженную органопротективную активность. Фозиноприл - липофильный ИАПФ, содержащий фосфорильную группу (PO3). Он имеет двойной путь элиминации - почечная экскреция и печеночная деградация с удалением активных метаболитов с желчью через кишечный тракт. Фозиноприл способствует уменьшению продукции эндотелина - вазоконстрикторного нейропептида, являющегося предиктором неблагоприятного прогноза при прогрессировании и декомпенсации ХСН. Высокая эффективность препарата при ГБ и ХСН у различных групп пациентов доказана в исследованиях ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в Амбулаторном лечении больных с СердечнОй Недостаточностью), FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial), PREVEND-IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) [13-15]. Чувствительность метода оценки РАС изучалась в ряде клинических исследований [16, 17], в том числе и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Так, у пациентов с ХСН на фоне ГБ III стадии и/или ишемической болезни сердца по мере увеличения ФК от I ко II и от II к III выявлялось достоверное снижение РАС. Полученные данные были сопоставимы с результатами общепринятых лабораторных и инструментальных тестов. Исходно низкий и неудовлетворительный РАС ассоциировался с повышением риска внезапной сердечной смерти. У пациентов с ХСН I-II ФК на фоне ГБ III стадии сравнивалась эффективность комбинированной фармакотерапии с применением квинаприла или метопролола сукцината. При ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ квинаприл не только в большей степени корригировал структурные и функциональные кардиальные нарушения, но и положительно влиял на РАС [18]. Изучена зависимость РАС человека от пола и возраста, типологических особенностей личности и уровня тревожности [19]. В нашей работе комбинированная фармакотерапия с применением лизиноприла сопровождалась регрессом сердечного ремоделирования, снижением нейрогуморальной активности, оптимизацией суточного профиля АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышением толерантности к нагрузке. Также отмечалось значимое повышение РАС и субъективное улучшение качества жизни. В группе пациентов, получавших фозиноприл, отмечались однонаправленные с терапией лизиноприлом органопротективные, нейромодулирующие и антигипертензивные эффекты. При этом фозиноприл в большей степени повышал РАС, увеличивал толерантность к нагрузке и улучшал качество жизни. Не исключено, что этому способствуют такие свойства фозиноприла, как высокая липофильность и двойной взаимозаменяемый путь элиминации. Выводы 1. Обе схемы фармакотерапии (с применением лизиноприла или фозиноприла) оказывали сопоставимые однонаправленные органопротективные, антигипертензивные и нейромодулирующие эффекты. 2. Фозиноприл в сравнении с лизиноприлом более выражено повышал РАС, увеличивал толерантность к нагрузке и улучшал качество жизни. 3. В сравнении с лизиноприлом применение фозиноприла у пациентов с диастолической ХСН на фоне ГБ III стадии может быть предпочтительней, учитывая более выраженное положительное влияние на РАС.

About the authors

Svetlana N Merzlyakova

Kuban State Medical University

Email: svetlana-90@mail.ru
Graduate Student Krasnodar, Russia

Iosif Z Shubitidze

Regional Clinical Hospital №2

cardiologist Krasnodar, Russia

Vitalii G Tregubov

Kuban State Medical University

D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

Vladimir M Pokrovskiy

Kuban State Medical University

D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

References

Supplementary files