Regulatory adaptive status in determining the effectiveness of lisinopril and fosinopril in patients with chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction

Full Text

Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной систолической функцией (фракция выброса - ФВ левого желудочка - ЛЖ≥50%) широко распространена в популяции пациентов и характеризуется отсутствием ярко выраженных клинических проявлений. Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) - основные причины манифестации ХСН [1]. Известно, что в отсутствие адекватной фармакотерапии ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ быстро прогрессирует и приводит к развитию необратимых структурных изменений в органах-мишенях [2, 3]. В основе большинства случаев ХСН с сохраненной ФВ лежит диастолическая дисфункция ЛЖ. Ее корректная оценка - краеугольный камень в изучении этой формы сердечной недостаточности. Принципы чувствительной диагностики, включая эхокардиографию (ЭхоКГ) с оценкой диастолической функции ЛЖ при тканевой и импульсноволновой допплерографии и исследование мозгового натрийуретического пептида (brain natriuretic peptide, BNP), в настоящее время активно изучаются и применяются в лечебной практике [4, 5]. При диастолической ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ положительное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) опосредовано антиремоделирующим эффектом, уменьшением массы миокарда, повышением эластичности стенки ЛЖ и регрессом фиброза. Внутригрупповая химическая неоднородность ИАПФ может опосредовать различные воздействия на состояние функциональных систем организма. Для поиска более эффективной схемы лечения изучаемой патологии необходимо учитывать регулярно-адаптивные возможности организма. Объективно и количественно оценить их можно с помощью пробы сердечно-дыхательного синхронизма (СДС) и определения индекса регулярно-адаптивного статуса (иРАС). Ранее в исследованиях уже выявлялась зависимость РАС человека от внешних и внутренних воздействий. Динамика показателей РАС также исследована в разных сферах медицины [6]. В литературе отсутствуют данные применения метода оценки иРАС для изучения эффективности лечения ИАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с ГБ III стадии и/или ИБС. Поэтому поиск наиболее результативной схемы лечения представляется актуальным. Цель - определить эффективность комбинированной терапии с применением лизиноприла или фозиноприла у пациентов с ХСН с сохранной ФВ ЛЖ, учитывая их влияние на РАС. Материалы и методы Исследовались 80 пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в сочетании с ГБ и/или ИБС, рандомизированные в 2 равные группы методом случайной выборки. В 1-й группе назначался лизиноприл, во 2-й - фозиноприл. Изначальные дозировки лизиноприла и фозиноприла составляли 5 мг 2 раза в сутки. При необходимости корректировались дозы препаратов каждые 2 нед, максимально до 40 мг/сут (табл. 1). В составе комбинированной терапии все пациенты получали небиволол. Дозировки препаратов титровались до достижения целевых значений артериального давления (АД) (120-130/80-85 мм рт. ст.), частоты сердечных сокращений (60-70 в минуту) с учетом субъективной переносимости. По показаниям назначались ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой оболочке (1-я группа - n=9, 92,4±17,1 мг/сут; 2-я - n=10, 94,2±17,5 мг/сут) и аторвастатин (1-я группа - n=15, 15,3±4,9 мг/сут; 2-я - n=17, 16,5±4,8 мг/сут). Критерии включения: пациенты (возраст от 47 до 71 года) с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ≥50%) I-II функционального класса - ФК (классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца) на фоне ГБ III стадии или ее сочетания с ИБС, которые не принимали препараты тестируемых групп в течение предшествующих 20 сут. Все пациенты ознакомлены с протоколом и в письменном виде дали согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: женщины в период беременности и лактации, острые сердечно-сосудистые катастрофы в ближайший год перед исследованием, стенокардия напряжения III-IV ФК, бронхообструктивные заболевания, полиорганная недостаточность, онкопатология, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность и лактация. Изначально и через полгода комбинированной терапии выполнялись: • оценка РАС на аппарате «ВНС Микро» (Россия) при помощи пробы СДС с определением иРАС по формуле: диапазон синхронизации (ДС)/длительность развития СДС на минимальной границе ДС × 100 = иРАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС≥100, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10. «ВНС Микро» позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб продолжительностью 20-60 с и 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами R-R ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала [7-9]; • ЭхоКГ с оценкой диастолической функции ЛЖ при помощи тканевой и импульсноволновой допплерографии на ультразвуковом аппарате Toshiba NEMIO XG; • тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion; • тест 6-минутной ходьбы (ТШХ); • суточное мониторирование АД и холтеровское мониторирование ЭКГ на аппарате Meditech Card(X)Plore; • определение в плазме крови количества N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP); • определение качества жизни (КЖ) с применением опросника для пациентов с ХСН. Полученные данные обрабатывались и анализировались на персональном компьютере методами вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Статистически достоверными считались различия при p<0,05. Результаты В результате пробы СДС выяснилось, что в 1-й группе увеличивались ДС (на 23,1%) и иРАС (на 35,7%), при этом длительность развития СДС на минимальной границе ДС значимо не менялась. Во 2-й группе увеличивались ДС (на 49,2%) и иРАС (на 66,5%); уменьшалась длительность развития СДС на минимальной границе ДС (на 8,7%). Полученные результаты показали, что при терапии фозиноприлом более выраженно повышаются регулярно-адаптивные возможности у пациентов, чем при терапии с лизиноприлом (табл. 2). По данным ЭхоКГ в 1-й группе отмечалось увеличение значений пиковой скорости трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) - на 10,8%, отношения VЕ к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА; VЕ/VА) - на 11,1%, пиковой скорости подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Ve´) - на 61,5%; уменьшались толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) - на 5,7%, переднезадний диаметр левого предсердия (ЛП) - на 2,4%, отношение VЕ к Vе´ (VЕ/Ve´) - на 33,8%. Во 2-й группе увеличивались показатели VЕ - на 9,3%, VЕ/VА - на 11,1%, Ve´ - на 87,2%; снижались толщина МЖП - на 12,1%, VЕ/Ve´ - на 37,8%, переднезадний размер ЛП - на 3,5%. В обеих группах VА достоверно не менялась. Таким образом, выявилось сопоставимое уменьшение сердечного ремоделирования в исследуемых группах (табл. 3). По результатам тредмил-теста в 1-й группе повышалась максимальная нагрузка на 47,3% и уменьшалось двойное произведение на 12,7%; во 2-й группе также увеличивалась максимальная нагрузка на 58,9%, снизилось двойное произведение на 20,8%. Пройденное расстояние пациентов по результатам ТШХ увеличивалось в 1-й группе на 16,8%, во 2-й - на 23,8% (табл. 4). Содержание NT-proBNР в плазме крови снижалось в 1-й группе на 38,1%, во 2-й - на 40,9%. Показатель MLHFQ (миннесотский опросник определения КЖ) уменьшался в 1-й группе на 58,9%, во 2-й - на 74,4% (табл. 5). Таким образом, в обеих группах отмечается сопоставимое снижение нейрогуморальной активности, однако во 2-й группе более выраженно демонстрируются повышение толерантности к нагрузке и улучшение КЖ. Результаты свидетельствуют о сопоставимом снижении нейрогуморальной активности, однако в группе фозиноприла регистрируются более выраженные повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение КЖ в сравнении с лизиноприлом. Через 6 мес контролируемой терапии в группе лизиноприла у 53% пациентов снижался ФК ХСН от II к I, у 13% ХСН не регистрировалась; в группе фозиноприла у 57% пациентов снижался ФК ХСН от II к I, у 17% ХСН не регистрировалась. Целевые значения АД в группе лизиноприла достигались в 85% случаев, в группе фозиноприла - в 82,5% случаев. Обсуждение Препаратами 1-й линии в современной терапии диастолической ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ являются ИАПФ [10]. Лизиноприл - представитель II поколения ИАПФ, содержащий карбоксильную группу (CO2). Учитывая гидрофильность препарата, одними из отличительных его свойств являются выведение почками и отсутствие метаболизма в печени, а также влияния пищи на всасываемость, что позволяет назначение при наличии сопутствующих заболеваний. В таких исследованиях, как GISSI-3, TROPHY, EUCLID, лизиноприл доказал эффективность при контроле АД, улучшал ремоделирование миокарда ЛЖ, а также уменьшал общую смертность [11]. Фозиноприл - липофильный ИАПФ, имеющий в своем составе фосфинильную группу (PO3). Благодаря данным свойствам при лечении эффективно снижается активность как циркулирующей, так и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также осуществляется проникновение препарата через клеточные мембраны. Исследования FAMIS, FOPS, FLIGHT продемонстрировали значительную эффективность применения фозиноприла в достижении целевого АД, препарат значимо уменьшал риск летальности и развитие клинически выраженной ХСН [12]. В нашем исследовании комбинированная терапия с лизиноприлом и фозиноприлом одинаково улучшала структурно-функциональные показатели сердца, снижала нейрогуморальную активность и нормализовала АД и пульс. Однако назначение фозиноприла более значимо повышало регуляторно-адаптивные возможности и толерантность к нагрузке, а также улучшало КЖ. Не исключено, что полученные данные обусловлены двойным путем выведения и высокой липофильностью фозиноприла. Заключение 1. Применение лизиноприла и фозиноприла в составе комбинированной терапии у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ на фоне ГБ или ее сочетания с ИБС вызывало сопоставимые гипотензивные, органопротективные, нейромодулирующие эффекты. 2. Фозиноприл в отличие от лизиноприла в большей степени повышал РАС, увеличивал толерантность к физической нагрузке и улучшал КЖ. 3. Учитывая более выраженное положительное влияние на РАС, у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ применение фозиноприла может быть предпочтительней в сравнении с лизиноприлом. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Svetlana N Nedvetskaia

Kuban State Medical University

Email: svetlana-90@mail.ru
Graduate Student Krasnodar, Russia

Iosif Z Shubitidze

Regional Clinical Hospital №2

Krasnodar, Russia

Vitalii G Tregubov

Kuban State Medical University

D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

Vladimir M Pokrovskiy

Kuban State Medical University

D. Sci. (Med.), Prof. Krasnodar, Russia

References

Supplementary files