Possibilities of a new glucagon-like peptide-1 receptor agonist Semaglutide in improving left ventricular diastolic function in a patient with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitu

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе у больных сахарным диабетом (СД), остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в развитых странах [1]. В Российской Федерации из 4,5 млн человек, страдающих СД, примерно 90% имеют СД 2-го типа (СД 2) на фоне избыточной массы тела (МТ) или ожирения [2]. Основная причина летальных исходов у 52% пациентов с СД — ССЗ [3].

До недавнего времени основным подходом к снижению сердечно-сосудистого риска (ССР) при СД было достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), артериального давления (АД) и липидов [4]. В этом направлении достигнуты несомненные успехи. Однако очевидно, что потенциал современных антигипертензивных (включая их комбинации) и гиполипидемических препаратов представляется ограниченным. Появление новых классов сахароснижающих препаратов, позволяющих добиться дополнительного снижения ССР, кардинально изменило подходы к ведению пациентов с СД 2. Наиболее значимые изменения коснулись стратегии выбора сахароснижающей терапии со сменой приоритетов с уровня гликемии на уровень ССР, которому отдана ведущая роль при выборе класса антидиабетических препаратов. Для оценки ССР введена модифицированная система стратификации, которая помимо продолжительности СД, возраста больного включает наличие атеросклеротических ССЗ, их факторов риска и поражение органов-мишеней.

Данные крупномасштабных исследований Framingham Study, Health Professionals' Follow-Up Study и The Nurses' Health Study достоверно подтвердили, что ожирение является важнейшим фактором риска развития СД 2. Кроме того, СД 2 ассоциирован с висцеральным типом ожирения и более высоким риском ССЗ. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) является висцеральным жиром. Известно, что висцеральный жир – это источник провоспалительных и протромботических цитокинов, таких как интерлейкин-1, 6 и фактор некроза опухоли. Также эпикардиальный жир продуцирует антиатерогенные адипокины – адипонектин и адреномодулин; синтез этих биологически активных веществ происходит при местных или системных метаболических изменениях. В норме поддерживается равновесие между синтезом провоспалительных цитокинов и защитных биологически активных веществ, однако при развитии ожирения этот баланс нарушается. Поэтому поражение органов-мишеней у больных с висцеральным типом ожирения и нарушениями углевод- ного обмена происходит задолго до формирования СД 2 и может присутствовать даже у лиц без артериальной гипертонии (АГ). К сожалению, к моменту постановки диагноза СД многие пациенты уже переносят сердечно-сосудистые катастрофы.

Результаты некоторых исследований показывают, что увеличение объема ЭЖТ на фоне СД 2 ассоциировано с развитием и прогрессированием диастолической дисфункции (ДД) миокарда левого желудочка (ЛЖ). M. Zabalgoitia и соавт. выявили, что среди пациентов с СД 2, сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ и контролируемым АД ДДЛЖ имеет место примерно у 1/2 больных – 47% (у 33% с 1-й степенью ДД и у 14% со 2-й степенью) [5]. Субклиническая ДДЛЖ – независимый предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и основной фактор развития сердечной недостаточности с сохраненной ФВ (СНсФВ) – широко распространена у больных СД [6, 7]. Своевременное ее выявление и назначение новых антидиабетических препаратов могут предотвратить развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

Одними из наиболее изученных и безопасных представителей новых классов антигипергликемических препаратов являются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (aГПП-1). Благодаря их высокой антигипергликемической эффективности в сочетании с низким риском гипогликемий, положительному влиянию на МТ, а главное – на сердечно-сосудистые конечные точки эти препараты стали препаратами выбора у больных СД, которые относятся к группе с высоким и очень высоким ССР. В 2019 г. в России зарегистрирован новый препарат этого класса – семаглутид (Оземпик, «Ново Нордиск»). Однако механизмы влияния этих препаратов на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с СД 2 до конца не ясны.

Изучение особенностей поражения органов-мишеней у больных с ожирением и СД 2, а также возможностей их коррекции современными сахароснижающими препаратами представляется крайне актуальной и интересной задачей.

Представляем клинический случай пациентки с АГ и СД 2, получавшей терапию препаратом Оземпик.

Описание клинического случая

Пациентка 55 лет с АГ, ожирением 3-й степени, СД 2 находилась на стационарном лечении в отделении гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии».

Поступила с жалобами на одышку при минимальной физической активности, снижение толерантности к физическим нагрузкам, повышение АД до 160/100 мм рт. ст., сопровождающееся головной болью.

Из анамнеза известно, что АГ пациентка страдает более 15 лет с максимальным повышением АД до 210/100 мм рт. ст. При обследовании данных в пользу наличия вторичных форм АГ не получено. При поступлении находилась на многокомпонентной антигипертензивной терапии (азилсартана медоксомил 40 мг, хлорталидон 12,5 мг, лерканидипин 10 мг, бисопролол 5 мг), АД в пределах 150–160/90–100 мм рт. ст. СД 2 диагностирован в 2010 г. со стартовой терапией метформином в дозе 500 мг. В качестве антидиабетической терапии пациентка принимала метформин в дозе 2000 мг/сут и эмпаглифлозин 25 мг/сут, на этом фоне уровень гликемии – 12–16 ммоль/л. В 2015 г. по данным биохимического анализа крови у больной выявлена дислипидемия, при дуплексном сканировании экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий – максимальные стенозы обеих внутренних сонных артерий до 25–30%. Назначена гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 20 мг. Из анамнеза жизни известно, что вредных привычек нет. Отягощена наследственность со стороны матери по ожирению и АГ. Менопауза в 53 года.

Объективный статус при поступлении. Рост 158 см, вес 100 кг. Площадь поверхности тела 2,09. Индекс МТ (ИМТ) 40 кг/м², окружность талии (ОТ) 110 см, окружность бедер 105 см. Ожирение 3-й степени по абдоминальному типу. При объективном осмотре: кожные покровы обычной окраски, подкожно-жировой слой развит чрезмерно. Костно-суставная система, мышечная система визуально не изменены. Щитовидная железа не увеличена. Дыхание через нос свободное. Аускультативно в легких дыхание везикулярное. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Тоны сердца приглушены. Шумы над магистральными артериями не выслушиваются. Ритм правильный с частотой сердечных сокращений 80 уд/мин. АД на правой руке – 140/94 мм рт. ст., на левой – 146/94 мм рт. ст. Пульсация периферических сосудов хорошая. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Мочеиспускание свободное. Почки не пальпируются. Дизурии нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

За время госпитализации пациентке проведено комплексное обследование. По данным лабораторных анализов крови выявлено повышение уровня HbA_1c до 12% (при целевом уровне до 7,5%), что свидетельствует о неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне текущей сахароснижающей терапии. Для оценки суточного профиля гликемии проведен забор крови: натощак в 08:00 – 10,0 ммоль/л; после еды в 12:00 – 16,2 ммоль/л; в 16:00 – 11,4 ммоль/л и в 20:00 – 13,6 ммоль/л. При определении липидного профиля выявлена дислипидемия: общий холестерин (ХС) – 5,9 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – 3,2 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – 0,9 ммоль/л, триглицериды (ТГ) – 5,6 ммоль/л. При оценке функции почек в биохимическом анализе мочи выявлена микроальбуминурия – 10 мг/л. Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, составила 79 мл/мин/1,73 м², что свидетельствует о II стадии хронической болезни почек.

При суточном мониторировании АД (СМАД): среднее АД в дневное время – 148/94 мм рт. ст., среднее АД в ночные часы – 137/88 мм рт. ст., среднее АД за сутки – 142/92 мм рт. ст. Индекс времени в дневные часы для систолического АД (САД) – 57%, для диастолического АД (ДАД) – 63%, индекс времени в ночные часы для САД – 48%, для ДАД – 67%. Максимальное АД – 161/96 мм рт. ст., минимальное – 127/97 мм рт. ст.

По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) структурной патологии сердца не выявлено. Камеры сердца не дилатированы. Глобальная сократимость ЛЖ удовлетворительная. Признаков легочной гипертензии нет. Незначительная гипертрофия ЛЖ. Нарушена диастолическая функция (ДФ) ЛЖ по 1-му типу: Е=84 м/с, Е/А=0,68 м/с; Еml – 7 м/с, Еms – 6 м/с, Е/Еm=11,2. Толщина эпикардиального жира в систолу составила 0,87 см, в диастолу – 0,4 см.

При ультразвуковом исследовании почек отмечалось небольшое расширение чашечно-лоханочной системы обеих почек.

При мультиспиральной компьютерной томографии брюшной полости объемной патологии надпочечников и парааортального пространства не выявлено, при компьютерной томографии визуализировались признаки жировой инфильтрации печени.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий позволило определить наличие атеросклеротических бляшек с максимальным стенозом 35–40% в устье левой и правой внутренних сонных артерий.

Учитывая наличие у пациентки болевого синдрома в грудной клетке, факторов риска ишемической болезни сердца (дислипидемия, СД, АГ), проведена нагрузочная проба – стресс-ЭхоКГ с велоэргометрией для выявления скрытой коронарной недостаточности – проба отрицательная.

Заключительный диагноз. Гипертоническая болезнь III стадии, АГ 2-й степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений – 4 (очень высокий).

Сопутствующие заболевания:

1. Дислипидемия.
2. Гиперурикемия.
3. СД 2, стадия декомпенсации.
4. Ожирение 3-й степени.
5. Атеросклероз аорты, экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий.

С пациенткой проведена беседа о необходимости соблюдения сбалансированного питания с умеренным дефицитом калорий, ведения здорового и активного образа жизни. По итогам обследования скорректирована терапия: в связи с недостижением целевых уровней АД увеличена доза азилсартана до 80 мг/сут, в связи с высокими значениями ХС ЛПНП увеличена доза аторвастатина до 40 мг. Антигипергликемическая терапия усилена аГПП-1 семаглутидом (Оземпик) для подкожного введения 1 раз в 7 дней, в начальной дозировке 0,25 мг (4 нед). Предполагалось, что добавление семаглутида у пациентки с плохо контролируемой гликемией, ожирением 3-й степени поможет улучшить глюкозный профиль без риска развития гипогликемии, снизит уровень HbA_1c, а также МТ. Семаглутид введен, как и планировалось, поэтапно: 0,25 мг в 1 нед в течение 4 нед, затем доза была увеличена до 0,5 мг в 1 нед и еще через 4 нед – до 1,0 мг. В фазе титрования пациентка сообщала о желудочно-кишечных расстройствах, в основном умеренной тошноте, не потребовавшей лечения и не препятствующей увеличению терапевтической дозы до 1,0 мг. При дальнейшем лечении переносимость терапии была удовлетворительной, побочные явления нивелировались.

Через 24 нед на фоне назначенной терапии семаглутидом больной проведено повторное обследование. Динамика антропометрических показателей на фоне терапии представлена в табл. 1. Объективно отмечено снижение МТ до 86 кг и, соответственно, снижение ожирения до 1-й степени – ИМТ 34 кг/м². На фоне лечения отмечается снижение выраженности абдоминального ожирения в виде уменьшения ОТ на 8 см.

 

Таблица 1. Динамика антропометрических показателей на фоне терапии

Table 1. Changes of anthropometric indicators on the therapy

Антропометрические показатели	До начала терапии	После 24 нед
МТ, кг	98	86
ИМТ, кг/м2	39,3	34,4
ОТ, см	110	101
Окружность бедер, см	108	102

 

По данным лабораторных показателей: существенное снижение уровня HbA_1c до 7,9%, показателей суточной гликемии (табл. 2, 3). Кроме того, отмечено улучшение липидного профиля в виде снижения общего ХС до 4,2 ммоль/л, ЛПНП – до 2,4 ммоль/л, ТГ – до 1,8 ммоль/л, мочевой кислоты – до 452 мкмоль/л.

 

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии

Tablе 2. Changes of laboratory parameters on the therapy

Показатели	До начала терапии	После 24 нед
Глюкоза, ммоль/л	16,7	8,0
HbA1c, %	12	7,9
Общий ХС, ммоль/л	5,9	4,2
ЛПНП, ммоль/л	3,2	2,4
ЛПВП, ммоль/л	0,9	1,0
ТГ, ммоль/л	5,6	1,8
Мочевая кислота, мкмоль/л	658	452
Креатинин, мколь/л	95	84
Калий, ммоль/л	3,9	4,0

 

Таблица 3. Динамика суточной гликемии

Table 3. Changes in blood glucose levels of during the day

Глюкозный профиль	До начала терапии	После 24 нед
08:00	10,0	7,2
12:00	16,2	9,0
16:00	11,4	8,6
20:00	13,6	7,8

 

По данным повторного СМАД отмечено достижение целевых значений всех среднесуточных показателей АД (табл. 4).

 

Таблица 4. Данные СМАД на фоне терапии

Table 4. Data of ambulatory blood pressure monitoring on the therapy

Показатели	До начала терапии	После 24 нед
Среднее АД (день), мм рт. ст.	148/94	127/83
Среднее АД (ночь), мм рт. ст.	137/88	116/79
Максимальное АД, мм рт. ст.	161/96	140/88
Минимальное АД, мм рт. ст.	127/79	106/64
Индекс времени САД (день), %	57	25
Индекс времени ДАД (день), %	63	20
Индекс времени САД (ночь), %	48	18
Вариабельность ДАД (ночь), %	67	22

 

По результатам ЭхоКГ: при трансмитральной допплерографии отмечено увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) по отношению к максимальной скорости наполнения ЛЖ в систолу предсердия (А), что говорит об улучшении релаксационных свойств миокарда. Кроме того, по данным тканевой миокардиальной допплерографии, являющейся наиболее чувствительным методом диагностики ранней ДД, отмечено улучшение показателей ДФЛЖ – увеличение скоростных показателей движения фиброзного кольца от латеральной (Еml) и септальной (Ems) стенок ЛЖ, что, в свою очередь, привело к снижению давления наполнения ЛЖ в виде уменьшения показателя Е/Еm (табл. 5, рис. 1).

 

Таблица 5. Данные ЭхоКГ на фоне терапии

Table 5. Echocardiographic parameters on the therapy

Показатели	До начала терапии	После 24 нед
Конечно-диастолический размер ЛЖ, см	5,0	4,9
Конечно-систолический размер ЛЖ, см	2,8	2,8
Переднезадний размер левого предсердия, см	4,0	3,8
Объем левого предсердия, мл	75	68
Толщина межжелудочковой перегородки, см	1,1	1,1
Толщина задней стенки ЛЖ, см	1,0	1,0
Относительная толщина стенок, см	0,42	0,42
Индекс массы миокарда ЛЖ, г	207	200
Индекс массы миокарда по массе миокарда и росту, г/м	131	126
Индекс массы миокарда по массе миокарда, г/м2	99	106,8
Е, см/с	84	78
Е/А	0,68	0,97
Е/Еm	11,2	10,4
Eml, м/с	7	8
Ems, м/с	6	8
Толщина эпикардиального жира в систолу, мм	8,7	7
Толщина эпикардиального жира в диастолу, мм	4	3
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст.	26	22
ФВ ЛЖ, %	60	60

 

Рис. 1. ДФЛЖ по данным трансмитрального потока (a) и тканевого миокардиального допплера (b) до и после лечения семаглутидом.

 

Также важно отметить уменьшение толщины ЭЖТ как в систолу (до 7 мм), так и в диастолу (до 3 мм); рис. 2.

 

Рис. 2. Толщина ЭЖТ в систолу ЛЖ до и после лечения семаглутидом.

 

Обсуждение

В настоящее время хорошо известными и доказанными эффектами семаглутида являются устойчивое воздействие на уровень HbA_1c, достоверное снижение МТ по сравнению с другими антидиабетическими препаратами. Кроме того, результатами многоцентровых исследований продемонстрирована не только безопасность аГПП-1 в отношении ССЗ, но и возможности улучшения сердечно-сосудистых исходов [8–12].

Изучение механизмов влияния нового класса антигипергликемических препаратов на ССР представляет несомненный интерес. Известно, что СД 2 с сопутствующей АГ или без нее независимо связан с замедлением процессов релаксации миокарда (Е/А) с последующим повышением давления наполнения ЛЖ (Е/Em) [13]. При этом бессимптомная стадия ДД может продолжаться в течение многих лет или десятилетий и сопровождаться прогрессирующим нарушением процессов релаксации миокарда, что неизбежно приведет к компенсаторному повышению давления наполнения ЛЖ и появлению симптомов СНсФВ. Таким образом, ранняя бессимптомная стадия ДД представляется окном возможностей для того, чтобы обратить вспять или отсрочить прогрессирование ДД [14]. Антидиабетический препарат, обладающий возможностью улучшать процессы релаксации ЛЖ за счет снижения напряжения стенок ЛЖ, уменьшения диффузного кардиального фиброза и гипертрофии ЛЖ, будет иметь большое клиническое значение у пациентов с высоким риском развития СНсФВ. Кроме того, аГПП-1, по-видимому, снижают давление наполнения ЛЖ, что является многообещающей перспективой с учетом того, что повышенное давление наполнения независимо предсказывает прогрессирование СНсФВ у пациентов с СД 2 [15].

Известно, что потеря МТ улучшает процессы релаксации ЛЖ, отражающиеся в увеличении соотношения E/A, вероятно, в результате снижения массы миокарда ЛЖ, поскольку давление наполнения ЛЖ остается неизменным [16]. Другой важный сердечно-сосудистый эффект – это уменьшение толщины ЭЖТ у пациентов на фоне снижения МТ. В многочисленных исследованиях с использованием пошагового регрессионного анализа показано, что ЭЖТ является независимым предиктором развития ДД и фиброза миокарда [17–19]. J. Koska и соавт. предположили, что аГПП-1 обладают вазодилатирующими свойствами [20], которые и приводят к снижению давления наполнения за счет уменьшения преднагрузки на ЛЖ. L. Baggio и соавт. предложена гипотеза о прямом воздействии рецепторов ГПП-1 на миокард в виде улучшения сердечного энергетического метаболизма и сердечной функции. Хотя рецепторы ГПП-1 экспрессируются в кардиомиоцитах, в настоящее время неясно, какова их точная функция у человека [21]. В исследованиях T. Gaspari и соавт. показано, что аГПП-1 оказывают благоприятное влияние на эндотелий сосудов: так, например, лираглутид улучшает активность синтазы оксида азота, а также ослабляет действие вазоконстрикторов (ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, молекулы сосудистой адгезии эндотелия сосудов), предотвращая развитие эндотелиальной дисфункции [22, 23]. По-видимому, аГПП-1 также оказывают кардиопротективное действие, замедляя прогрессирование атеросклероза и ишемии миокарда. Так, дополнительная терапия эксенатидом в течение 6 мес после первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST была связана с уменьшением размера инфаркта и улучшением субклинической функции ЛЖ в виде более низкого значения E/Em с улучшением параметров деформации ЛЖ, определенных с помощью технологии спекл-трекинга [24, 25].

Оценка регрессии ДД с помощью магнитно-резонансной томографии сердца в исследовании MAGNA VICTORIA представляла собой одноцентровое исследование с участием 49 пациентов с СД 2 без ССЗ, рандомизированных для лечения лираглутидом (1,8 мг 1 раз в день) или плацебо [26]. Лечение лираглутидом в течение 6 мес улучшило ДФ, что проявлялось в улучшении процессов релаксации и податливости ЛЖ – увеличение Em и конечно-диастолического объема ЛЖ. Аналогичным образом в небольшом обсервационном исследовании 37 пациентов с СД 2 без острого коронарного заболевания в анамнезе лечение лираглутидом в течение 6 мес (1,8 мг 1 раз в день) также улучшило ДФ, о чем свидетельствовало увеличение Em и соотношения Em/Am, а также уменьшение соотношения E/Еm. Улучшение ДФЛЖ происходило независимо от изменений параметров систолической функции [27]. Кроме того, у 11 пациентов с СД 2, получавших эксенатид (10 мкг 2 раза в день) в течение 3 мес, зарегистрировано снижение как скорости пульсовой волны, так и отношения E/Em, что свидетельствует об уменьшении артериальной жесткости и улучшении ДФ [28].

Заключение

Улучшения показателей ДФЛЖ, зарегистрированные у нашей пациентки, подтверждают данные исследований в отношении возможного положительного влияния аГПП-1 на ДФ. Появление препарата семаглутид из класса аГПП-1 значительно расширяет возможности врачей для подбора гибкой и эффективной антигипергликемической терапии, значимо влияющей на сердечно-сосудистый прогноз. Препарат, обладающий высокой антидиабетической эффективностью вкупе с низким риском гипогликемии, различными плейотропными эффектами, значительно повышает приверженность пациентов лечению. Кроме того, он позволяет не только достигнуть компенсации нарушений углеводного обмена, но и достоверно снизить риски сердечно-сосудистых осложнений.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Makka R. Azimova

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: azimovamak@gmail.com

cardiologist, Graduate Student, Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology

Russian Federation, Moscow

Julia V. Zhernakova

Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology

Email: juli001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7895-9068

D. Sci. (Med.), Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files