The new widely discussed clinically significant aspects influence of β-blockers

Abstract

The use of b-blockers is of particular interest now. There are the pros and cons of prescribing these drugs. Thus, a considerable body of the papers that cast doubt on the role of b-blockers in elderly patients with arterial hypertension (AH) in preventing chronic heart failure and enhancing exercise endurance in patients with AH has been published since 2006–2008. However, the Russian guidelines have retained indications for the use of b-blockers that are indispensable drugs in the treatment of AH with high comorbidity. The paper analyzes the most studied b-blockers

Full Text

В течение последних 20 лет в сознании интерниста произошла череда смен прилагательных, характеризующих этот класс гипотензивных препаратов. Еще в начале 90-х годов XX в. b-блокаторы (БАБ) рассматривались как базовый класс в лечении артериальной гипертензии (АГ), к концу 1990-х – началу 2000-х годов они приобрели статус старых гипотензивных препаратов или группы сравнения для оценки гипотензивной мощности новой генерации препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, сартанов, антагонистов кальция – АК). В настоящее время ряд метаанализов вообще ставит под сомнение целесообразность их применения в лечении АГ. Так, в начале 2008 г. S.Bangalore и соавт., проанализировав базы данных MEDLINE, EMBASE, CENTRAL с 1996 г. по май 2008 г., обнаружили 22 рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивалось влияние БАБ на течение АГ, причем в 9 исследованиях отдельно оценивалось влияние как на уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС), так и на сердечно-сосудистый (СС) исход. Суммарно 34 096 пациентов получали БАБ, 30 139 принимали другие гипотензивные препараты, 3987 – плацебо. Достоверное снижение ЧСС в группе получавших БАБ сопровождалось достоверным риском развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), общей смертности (r=-0,51; p<0,0001), СС смертности и хронической сердечной недостаточности (ХСН), но не влияло на вероятность развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК; r=-0,2; p=0,06). Результаты метаанализа позволили авторам сделать вывод о негативном влиянии снижения ЧСС на исходы у больных АГ [1]. В обсервационном исследовании REACH (регистр) тот же автор выделил 3 группы пациентов: 1) перенесшие ИМ (n=14 043); 2) со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) без ОИМ (n=12 012); 3) только с наличием факторов риска развития ИБС (n=18 653). Интересно отметить, что в 3-й группе БАБ получали 4854 пациента, из них 4665 (96,1%) страдали АГ. В группе не получавших БАБ было 13 799 пациентов, из которых АГ страдали 10 869 (78,77%) человек. Первичной в исследовании считалась комбинированная точка, включавшая в себя количество СС смертей, несмертельных ИМ и несмертельных ОНМК. В 3-й группе (именно она представляет интерес в контексте БАБ – АГ) первичная конечная точка развилась на терапии БАБ в 467 (14,22%) случаях, в группе без терапии БАБ – в 403 (12,11%), что соответствует соотношению рисков 1,18 (95% доверительный интервал – ДИ 1,02–1,36; p=0,02). Важно отметить, что расхождение кривых начинается уже с 5-го месяца. Для сравнения, в группе больных, перенесших ОИМ, кривые практически не расходятся до 15-го месяца, а в группе с ИБС без ОИМ кривые практически неразделимы на протяжении 40 мес [2]. Эти данные также позволили авторам высказаться о негативном влиянии БАБ на СС исходы, в том числе и у больных АГ. Интернисту следует с большой долей скепсиса воспринимать эту информацию хотя бы потому, что в анализируемой работе не оценивается: 1) какие БАБ применялись, – достоверно известно, что в 2010 г. частота назначения атенолола в США составила 33,8×106 в год, что соответствует 2-му месту после карведилола по частоте назначения; 2) неизвестна продолжительность лечения БАБ; 3) неизвестно, какая ЧСС достигалась; 4) неизвестна приверженность лечению. Все перечисленное ставит под сомнение глобальность выводов. Однако нельзя закрывать глаза на тот факт, что c 2006 по 2008 г. было опубликовано значительное количество работ, поставивших под сомнение роль БАБ у пожилых больных АГ, в предотвращении развития ХСН у больных АГ, повышении переносимости физических нагрузок у пациентов с АГ, и даже 1 метаанализ (n=94 492), выявивший негативное влияние БАБ на развитие новых случаев сахарного диабета (СД). Несмотря на то, что руководителем группы авторов в этих публикациях был практически всегда S.Bangalore, статистически значимое отсутствие снижения риска развития общей смертности и ОИМ, а также достоверно меньшее влияние, чем у ИАПФ и других гипотензивных препаратов, на риск ОНМК (данные обзора Cochrane Database 2007, терапия БАБ в European Society of Hypertension и American Heart Association была низведена до уровня 4-й линии. Интернисту важно помнить, что в российских рекомендациях БАБ сохранили свои показания и являются обязательными препаратами в лечении пациентов, страдающих АГ с высокой коморбидностью (АГ и ИБС, фибрилляция предсердий – постоянная форма, ХСН). Изложенное ранее позволяет задать вопрос: как, какими механизмами воздействия (возможно, неизвестными ранее) можно объяснить такое влияние БАБ у больных АГ (даже с учетом всех явных и очевидных ограничений приведенных ранее данных)? Роль центрального пульсового давления Разная прогностическая роль уровней давления на плечевой артерии и в дуге аорты давно стала непреложным фактом. Интернисту важно понимать, что у абсолютного большинства пациентов с АГ эти два параметра не идентичны. Рассмотрим гидродинамическую схему движения крови и пульсовых волн. Порожденные системой левого желудочка (ЛЖ) ударный объем (УО) крови и пульсовая волна начинают движение по аорте, которая на начальных этапах СС континуума обладает эластичностью, а потому растягивается. Скорость движения пульсовой волны (СПВ) в этот период составляет от 6 до 7,5 м/с. Пульсовая волна, достигнув дуги аорты, бифуркации или другого «препятствия» на пути прямолинейного движения волны, отражается и начинает движение в обратном направлении. Скорость прямого и обратного движения является функцией от плотности сосудистой стенки. Разная скорость предопределяет разную вероятность встречи 2 волн: в диастолу (норма, характерно для начальных этапов СС континуума) либо в систолу (характерно для пациентов с выраженным ремоделированием сосудистой стенки, а также при удлинении систолы). Встреча волн в диастолу гарантирует поддержание перфузионного давления в миокарде в диастолу, а встреча волн в систолу приводит к росту абсолютного значения систолического артериального давления (САД; увеличение САД, обусловленное отраженной волной, называется «давление прироста»). Таким образом, неизмененная стенка аорты гарантирует встречу волн в диастолу, а потому величина давления определяется только величиной УО. Измененная стенка аорты (процесс ремоделирования стенки аорты либо удлинение механической систолы – эффект действия БАБ) изменяет (увеличивает) скорость движения обратной волны и гарантирует встречу в систолу, что повышает давление в дуге аорты, способствует развитию гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), повышению интракраниального давления, снижению диастолического давления и т.д. Сопоставление величины САД центрального и на плечевой артерии показывает, что эти величины значительно отличаются, достигая разности более 30 мм рт. ст. [3]. В третьем исследовании STRONG Heart Study [4], начатом еще в 1989 г. на индейской популяции, изучение прогностической роли пульсового давления (ПД) центрального и на лучевой артерии показало, что у 2405 пациентов без ИБС (52% имели АГ, а 68% из них получали гипотензивную терапию) за период наблюдения 5,6±1,7 года развилось 344 случая СС заболеваний (61 ОИМ, 163 ИБС, 49 ОНМК, 71 ХСН). Причем чем выше было ПД (в IV квартиле ПД превышало 50 мм рт. ст.), тем более возрастал риск развития СС заболеваний. Сопоставление частоты возникновения СС событий в разных квартилях величин ПД (с I по IV) как по уровню ПД на плечевой артерии, так и по уровню центрального давления выявило, что показатели центрального давления обладали достоверно большей прогностической значимостью в повышении риска возникновения гипертензии сосудистой стенки и СС событий: 23% событий в IV квартиле центрального ПД и 12% событий в IV квартиле центрального ПД на плечевой артерии. В современной кардиологии используются индекс прироста и ПД. Индекс прироста = давление прироста/ПД×100% Величину индекса прироста регламентируют следующие факторы: 1. Величина амплитуды отраженной волны. Этот параметр напрямую зависит от тонуса стенки артерии и ее плотности (морфологическая перестройка) или, иными словами, от ее жесткости. Отложение коллагена, прогрессия атеросклероза значительно повышают уровень жесткости сосудистой стенки. Многие факторы риска (СД, хроническая болезнь почек, курение) во многом реализуются через увеличение жесткости сосудистой стенки. Чем выше амплитуда отраженной волны, тем выше индекс прироста. 2. Время отражения пульсовой волны. В свою очередь, этот параметр – функция от СПВ и от расстояния до места отражения пульсовой волны. Легко видеть, что амплитуда отражения и СПВ напрямую зависят от плотности сосудистой стенки: чем выше жесткость сосудистой стенки, тем выше СПВ. Еще в 70-е годы XX в. R.Rashmer определил [5], что чем выше среднее АД, тем меньше способность сосудистой стенки к растяжению (это утверждение справедливо также и в отношении уровня САД), а следовательно, тем выше СПВ. Таким образом, исходно высший уровень САД или среднего АД и исходно ремоделированная сосудистая стенка всегда приведут к повышению индекса прироста. Место отражения АД зависит от тонуса артерий: чем более выражен вазоспазм, тем ближе к ЛЖ место отражения. Так, селективные БАБ повышают тонус периферических артерий и приводят к повышению индекса прироста. 3. Время изгнания крови (продолжительность систолы). Чем длиннее систола, тем более вероятны встреча двух волн в систолу и, следовательно, значимое увеличение центрального САД. Длина систолы увеличивается при применении препаратов, снижающих ЧСС (справедливо для БАБ, но не распространяется на блокаторы If-каналов). Таким образом, прием БАБ приводит к увеличению тонуса периферических артерий и повышению центрального САД за счет снижения ЧСС и удлинения систолы. При снижении ЧСС среднее АД может поддерживаться только за счет увеличения УО [6]. При сохраненной эластичности стенки аорты повышение УО не приводит к росту АД. Однако при повышенной жесткости сосудистой стенки (процесс ремоделирования сосудистой стенки), что наблюдается практически у всех больных АГ с очевидным клиническим манифестом болезни, повышение УО будет означать рост центрального САД, а следовательно, и ПД. Сравнительный анализ влияния гипотензивных препаратов как в монорежиме, так и в разных комбинациях на величину давления на плечевой артерии, величину центрального САД, выполненный в метаанализе [7], включившем в себя 24 рандомизированных исследования, показал, что БАБ, омапатрилат и диуретики снижают уровень центрального САД значительно меньше, чем на плечевой артерии (авторы полагают, что уровень центрального, а не давления на плечевой артерии, является истинным маркером АГ). Только БАБ в сравнении с плацебо увеличивали индекс прироста. В разных исследованиях прирост варьировался от 3,3 до 100. Среднее значение – 6,78. Подтверждением негативного влияния снижения ЧСС на центральное АД служат результаты исследования ASCOT [8, 9]. Сравнение влияния на центральное давление АК+ИАПФ и БАБ + мочегонные показало, что снижение ЧСС на каждые 10 ударов приводит к росту центрального САД на 3 мм рт. ст., а индекса прироста – на 2,5%. Таким образом, в группе терапии БАБ наблюдался больший уровень центрального давления. Однако стандартизация групп по уровню ЧСС нивелировала различия между ними по уровню центрального АД. Что следует из приведенных данных? • Сегодня нет ясности, что считать безопасным уровнем ЧСС у больных АГ. По данным исследования INVEST [10], снижение ЧСС<55 уд/мин приводило к росту частоты летальных исходов. Однако самый низкий уровень неблагоприятных исходов наблюдался при ЧСС 60–70 уд/мин. • Не исследовано, но можно предполагать, что существенную роль будет играть длительность снижения ЧСС. На короткодействующих БАБ будет отмечаться выраженное, но короткое по продолжительности (не более 6 ч) снижение ЧСС с последующим ее восстановлением. Этот процесс всегда будет сопровождаться инактивацией синтеза нитрагормонов. Косвенным подтверждением этого предположения могут быть данные исследования COMET [11], где БАБ с выраженным вазодилатирующим эффектом и большим периодом полувыведения (Т1/2) карведилол привел к достоверно значимому снижению центрального САД у больных с ХСН (-8,82 мм рт. ст.), в то время как короткодействующий метопролола тартрат повысил центральное САД на 15,37 мм рт. ст. Можно только предполагать, что эти изменения подвергались многократным колебаниям на протяжении суток в зависимости от частоты приема препарата и продолжительности его действия. Таким образом, непонятно, что опасно, – постоянное снижение ЧСС или многократность колебания ЧСС на протяжении суток. • Неясно, как повлияют на жесткие конечные точки с учетом влияния на центральное САД в прямом проспективном исследовании препараты БАБ с вазодилатирующим эффектом и без него. • Не изучено клиническое значение комбинации БАБ и АК (вазодилатирующий эффект). Во всяком случае в упомянутом исследовании INVEST недигидропиридиновый АК был так же эффективен, как атенолол. Бесспорно, пока не выполнены крупные проспективные исследования, необходимо определиться экспертам и высказаться по этому вопросу. Однако уже сегодня следует помнить, что снижение ЧСС<70 уд/мин при АГ (исследование INVEST), контроль ЧСС в ранние утренние часы, что достигается поддержанием концентрации препарата в течение суток, позволяют с уверенностью говорить о снижении смертности. Большую долю уверенности в этом утверждении добавляют данные метаанализа по сравнению влияния разных гипотензивных препаратов на динамику СПВ (фактор, влияющий на индекс прироста). В метаанализ было включено 15 рандомизированных исследований (всего 294 пациента). Группа сравнения получала плацебо (n=88). Проводилось лечение ИАПФ (n=75), АК (n=75), БАБ (n=30), диуретиками (n=26). Любой из препаратов в сравнении с плацебо приводил к снижению СПВ: диапазон значений – от -0,75 до 1,3 м/с. При непродолжительном периоде лечения (менее 1 мес) ИАПФ были более эффективны, однако при длительном лечении (более 1 мес) все препараты одинаково эффективно понижали СПВ [12]. Напряжение сдвига в пристеночной зоне. Клиническое значение этого показателя. Роль БАБ Определимся с основными дефинициями. Для характеристики крови введены понятия «вязкость крови», «напряжение сдвига» и «скорость сдвига». Движущуюся в сосуде кровь можно представить, сознательно упрощая ситуацию, как движение жидкости, несущей взвешенную нерастворимую твердую фазу (форменные элементы крови), что предопределяет движение значительного количества слоев, движущихся параллельно (не смешиваясь друг с другом!). Соприкосновение пристеночного слоя с сосудистой стенкой приводит к замедлению его скорости движения. Расположенные над этим слоем другие слои испытают воздействие снизившего скорость движения пристеночного слоя и тоже (в меньшей степени) начнут снижать скорость движения. Такое изменение скоростных режимов вызывает трение между слоями. Легко видеть, что максимально возможная скорость движения будет в центре сосуда, минимальная – в пристеночной зоне. Чем ниже скорость движения, тем выше вязкость. Следовательно, самая высокая вязкость крови будет в пристеночной зоне. Под «напряжением сдвига» понимают отношение силы трения между соседними слоями к их площади (дин/см2). Под «скоростью сдвига» – градиент скорости слоев от стенки сосуда до зоны центрального кровотока. Не умаляя значения всех показателей гемореологии, следует подчеркнуть, что для клинической практики первостепенное значение имеет физическое взаимодействие пристеночного слоя с клетками эндотелия. Повышение напряжения сдвига на уровне пристеночного слоя приводит к росту синтеза оксида азота (NO) и дилатации сосуда. Снижение напряжения сдвига вызывает обратную реакцию и запускает процесс задержки кальция внутри гладкомышечной клетки сосудистой стенки [13], что приводит к ремоделированию сосудистой стенки. Нарушение уровней пристеночного сдвига не только способствует развитию атеросклероза, но и изменяет характер бляшки, увеличивая в ней зоны некроза и депозиции кальция. При использовании внутрисосудистого ультразвука, катетерного измерения напряжения сдвига и метода виртуальной гистологии в исследовании был проанализирован 3581 сегмент артерии. Было установлено, что рост пристеночного напряжения сдвига на 10 дин/см2 уменьшает на 17% зону некроза бляшки. Для повседневной практики следует помнить, что в зонах бифуркации сосудов, в дистальных по отношению к атеросклеротической бляшке участках напряжение сдвига всегда низкое, что ускоряет развитие атеросклеротического процесса. Принято считать, что в венозной системе физиологический уровень напряжения сдвига 1–6 дин/см2, в артериальной – 10–15 дин/см2 [14]. Еще в конце XX в. было установлено, что препараты, влияющие на тонус сосудов (вазодилататоры или возоконстрикторы), изменяют пристеночное напряжение [15]. Повышение тонуса сосуда (изменение его просвета) сопровождается ускорением кровотока, а следовательно, снижением пристеночного сдвига [16]. Легко видеть, что именно БАБ, не обладающие вазодилатирующим эффектом, должны уменьшать напряжение сдвига, а значит, оказывать негативное влияние на СС континуум. В настоящее время запланировано 2 сравнительных прогрессивных исследования по оценке влияния на жесткие конечные точки БАБ с вазодилатирующим эффектом (небиволол, карведилол) в сравнении с атенололом. Таким образом, понимая, что низкие значения напряжения сдвига являются самостоятельным фактором прогрессии атеросклероза, нельзя не отметить, что нет никаких факторов, доказывающих быструю прогрессию атеросклеротических бляшек. На протяжении сосудистой стенки параметр пристеночного напряжения существенно варьируется. В этой связи остается неясным, ниже какого абсолютного значения произойдет обязательное ускорение патологического процесса (в работах приводятся данные от менее 12 дин/см2 до менее 27 дин/см2). И наконец, совершенно неясно, какую роль будут играть те или иные значения напряжения сдвига в зависимости от состояния организма (сон, бодрствование), а потому непонятно, что опаснее, – снижение этого параметра на короткий временной интервал или постоянное (но без колебаний в течение суток). Таким образом, интернисту важно помнить, что этот параметр в настоящее время интенсивно изучается, а накопленные данные позволяют в повседневной практике опираться больше на качественные аспекты проблемы, чем на количественные параметры. Во всяком случае использование БАБ с вазодилатирующим эффектом или комбинации БАБ + препарат, понижающий тонус сердца (АК, ИАПФ), представляется в настоящий момент белее предпочтительным. Негативная метаболическая активность БАБ Негативная метаболическая активность БАБ обусловлена в первую очередь как прямым ингибирующим влиянием на ряд ферментов (липопротеиназы, что приводит к нарушению метаболизма триглицеридов; лецитинхолестеринацилтрансферазы, что приводит к снижению уровня липопротеидов высокой плотности – ЛПВП), прямым влиянием на периферический кровоток (спазм сосудов, в том числе микроциркуляторного русла на фоне приема селективных БАБ без вазодилатирующего эффекта, приводит к снижению утилизации глюкозы и способствует развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии), так и прямым воздействием на b-клетки поджелудочной железы, что проявляется в снижении I фазы синтеза инсулина и усилении II фазы. Негативные метаболические эффекты существенно менее выражены, когда b-блокада сочетается с a-блокадой (препарат карведилол) или со стимуляцией синтеза NO (препарат небиволол), что исключает развитие вазоспазма [17]. Однако и селективные b-блокаторы в обычных дозах оказывают минимальный негативный эффект в тех случаях, когда их концентрация остается стабильной на протяжении суток. Так, применение [18] метопролола сукцината ЗОК-формы на фоне ИАПФ (либо сартана) и диуретика в сравнении с группой получавших только ИАПФ (сартан) и диуретик у 41 больного СД типа 2 практически не изменило исходный уровень ЛПВП и липопротеидов низкой плотности (соответственно 44±12 и 43±12 мг/дл, 106±35 и 112±24 мг/дл). Важно отметить, что дозу 50 мг получали 46%, 100 мг – 40% и 200 мг – 14% больных. На протяжении 12 нед ни одна из дозировок не привела к достоверному изменению (ухудшению) липидного профиля. Уровни гликозилированного гемоглобина в группах применения метопролола сукцината ЗОК и контрольной составили 7,1±1,4 и 7,5±2,2%, различия недостоверны. Одним из важных объяснений этих результатов является стабильность концентрации препарата на протяжении 24 ч. Нельзя не заметить различия с метопролола тартратом, где Т1/2 составляет 6 ч [17]. В этой, упоминаемой ранее, работе метопролола тартрат привел к негативному изменению уровня свободного инсулина и глюкозы. Ингибирование липолиза при применении БАБ является одной из причин, приводящих к увеличению массы тела пациента. В исследовании [19] анализировалась динамика массы тела на препаратах карведилол и метопролола тартрат. В последнем случае была отмечена достоверная прибавка массы. По-видимому, для клинической практики представляет большое значение постоянство концентрации препарата. Во всяком случае негативные изменения метаболизма глюкозы и липидов отмечены в приведенных ранее исследованиях на препарате метопролола тартрат, а не метопролола сукцинат ЗОК. Важно подчеркнуть, что такое же отсутствие негативного влияния на уровень глюкозы продемонстрировал и другой БАБ с большим Т1/2 – бисопролол [20]. БАБ с коротким Т1/2 (Т1/2=6 ч) на протяжении своей фармакологической активности урежают ЧСС, снижают микроциркуляцию, влияют на метаболизм; по истечении 6 ч исчезает блокирующее действие препарата и все измененные параметры вновь изменяются. Таким образом, отмечается синусоподобное колебание кровотока в микроциркуляторном русле, уровня активности нейрогормонов и рецепторов к ним. Клиническое значение этого колебания становится очевидным при анализе исследований INVEST (n=22 576), LIFE (n=9193). БАБ, использованный в этих исследованиях, – атенолол (Т1/2=6 ч) привел к увеличению случаев нового СД (в исследовании INVEST – 7,7%, LIFE – 8%). Для сравнения, в исследовании ALLHAT мочегонный препарат увеличил новые случаи СД до 9,6%. Таким образом, интернисту важно обратить внимание на то, что БАБ с периферической вазодилатацией и селективные БАБ с большим Т1/2 не оказывают выраженного негативного метаболического влияния в обычных дозах. Более того, опыт исследований конца 90-х годов показал, что у больных СД тот же атенолол был клинически эффективным [21, 22], что позволяет в реальной клинической практике не опасаться выраженного негативного влияния БАБ на параметры метаболизма липидов и глюкозы. Негативное влияние на функциональное состояние почки Влияние БАБ на функциональное состояние почек малоизучено. Известно, что b1-рецепторы имеются в юкстагломерулярном аппарате, и их блокада уменьшает выход ренина в кровоток (по сути, БАБ – препараты, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) [23]. Говоря о причинах нивелирования роли БАБ в лечении АГ, как правило, приводят 2 аргумента: а) в исследовании AASK [24] метопролол приводил в сравнении с амлодипином и рамиприлом к достоверно большему снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Важно помнить, что это справедливо только для начального этапа исследования. Длительная терапия БАБ не привела к выраженному ухудшению функции почки: СКФ, соответственно, снижалась в год на 3,22±0,33 и 2,33±0,2 мл/мин в год. Исследование AASK выполнено на популяции афроамериканцев (для которых характерна другая солечувствительность); б) в исследовании COMET у пациентов с ХСН, получавших карведилол и метопролола тартрат, СКФ ухудшилась на 8% в год. Интернисту важно помнить, в исследовании CIBIS III в течение 18 мес сопоставляли динамику СКФ и уровня креатинина у больных с ХСН (не АГ!). Терапия БАБ первым или ИАПФ первым в течение 6 мес не выявила достоверных различий между группами. Эта закономерность сохранялась до 100 нед и распространялась на такой показатель, как число пациентов, увеличивших уровень креатинина выше 44 мкмоль/л. Известно также, что БАБ с вазодилатирующим эффектом способствуют снижению давления в клубочке. Можно предполагать, что БАБ с коротким Т1/2 из-за кратковременного и обратимого влияния на напряжение сдвига в пристеночной зоне приносящей и отводящей артериол клубочка будут менее эффективны, чем БАБ, не оказывающие такого действия, однако это требует клинической проверки и доказательств. В настоящее время интенсивно изучаются роль и значение натрийуреза у больных АГ. Известно, что ЧСС и натрийурез связаны обратной зависимостью. Применение БАБ с коротким, большим Т1/2 и с вазодилатирующим эффектом позволило выявить различия в ночном натрийурезе. Негативное влияние на выраженность натрийуреза в ночных порциях мочи оказали только БАБ с коротким Т1/2. Таким образом, убедительных доказательств негативного влияния БАБ на состояние почек в настоящее время нет. Основные противоречия и трудности в часто цитируемых исследованиях 1. Метаанализ F.Messerli [25]. Этот метаанализ был выполнен в 1998 г. и сравнивал эффективность БАБ (атенолола, метопролола) с диуретиками в предотвращении СС событий (каждый препарат использовался как основной гипотензивный препарат). В анализ были включены 16 164 пациента старше 60 лет (10 рандомизированных проспективных исследований). Целевое АД было достигнуто у 2/3 пациентов, леченных диуретиками (монотерапия; от 46% на хлорталидоне до 79% на гидрохлоротиазиде), и 1/3, леченных БАБ (монотерапия; от 28% на пиндололе и 22% на метопрололе до 33–48% на атенололе). Анализ эффективности проведенной терапии показал: • цереброваскулярных событий на терапии мочегонными – 222 (412 в группе контроля), снижение риска на 39; на терапии БАБ – 79 (178 в группе контроля), снижение риска на 26% (р<0,05); • смертельных НМК на терапии мочегонными – 69 (122 в группе контроля), снижение риска на 33% (р<0,05); на терапии БАБ – 25 (57 в группе контроля), недостоверно; • СС смертность: 332 события на терапии мочегонными (510 в группе контроля), снижение риска на 25% и 130 событий на терапии БАБ (230 в группе контроля), различия недостоверны. Таким образом, БАБ были менее эффективны, чем мочегонные препараты у пожилых. Осталось неясным, почему снижается вероятность развития цереброваскулярного события. 2. Исследование LIFE [26]. В этом исследовании (n=9193 пациента, страдающих АГ) оценивали эффективность лечения лозартаном или атенололом по частоте возникновения СС смерти, ОИМ или ОНМК (первичная точка). Через 4 года первичная точка достоверно реже развилась в группе лечения лозартаном. Анализ показал, что это произошло за счет 25% снижения риска развития ОНМК, в то время как частота ОИМ и СС смерти не различалась. Уровни САД разнились на 1 мм рт. ст. Осталась неясной такая избирательность во влиянии на исход. 3. Метаанализ B.Carlberg [27] – выполнен в 2004 г. Включил в себя более 6 тыс. пациентов с АГ. Важность этого метаанализа заключается в том, что здесь сопоставили атенолол с плацебо во влиянии на СС заболевания и СС смертность. Оказалось, что атенолол не снизил (в сравнении с плацебо) ни общую, ни СС смертность и не повлиял на частоту развития ОИМ. Более того, в другой ветви этого метаанализа – сравнении атенолола с другими гипотензивными препаратами, включившем 14 тыс. пациентов, – отмечен рост риска возникновения ОНМК на 13%. Осталось неясным, что неэффективно: режим назначения, дозы или препарат как таковой? 4. Исследование ASCOT-BPLA [28]. В рамках этой ветви исследования сравнивали эффективность лечения больных АГ (19 257 пациентов в возрасте 40–79 лет, имевших не менее 3 факторов риска развития ИБС; продолжительность исследования – 5,5 года) комбинацией атенолол + периндоприл или амлодипин + периндоприл по частоте развития первичной конечной точки (несмертельный ИМ + смертельный исход СС заболевания). Исследование было завершено досрочно. Оказалось, что первичная конечная точка достоверно не различалась в 429 (амлодипин + периндоприл) и 474 событиях (атенолол + периндоприл); р=0,1052. При этом достоверно различались следующие параметры: • смертность и несмертельное ОНМК: 327 vs 422; р=0,0003; • все СС исходы и СС процедуры: 1362 vs 1602; р=0,0001; • общая смертность: 738 vs 720; р=0,025; • случаи нового СД: 567 vs 7999; р=0,0001. Клинически ясных объяснений отсутствия различий в первичной точке обнаружить не удалось. 5. Метаанализ L.Lindholm [29] – был выполнен в 2005 г. и анализировал эффективность селективных и неселективных БАБ в сравнении с плацебо по влиянию на частоту развития СС событий. Оказалось, что БАБ снижали вероятность возникновения ОНМК на 19% и не влияли (!) на частоту развития ОИМ или общей смертности. При сравнении с другими гипотензивными препаратами они уменьшали (!) риск развития ОНМК на 16%. Представляет интерес проанализировать картину в целом, а не заниматься «жонглированием» отдельных параметров цифр и результатов в каждом исследовании порознь. К чему можно прийти? 1) Практически все процитированные исследования и метаанализы изучили в качестве основного препарата из класса БАБ атенолол. Парадоксально, но анализ такого параметра, как частота назначений, показал, что атенолол назначался 1 (!), а в ряде исследований – 2 раза в сутки. Т1/2 атенолола – 6 ч. Это означает, что 18 ч (в первую очередь ранние утренние часы) пациент оставался без медикаментозного прикрытия. Опасность такого использования атенолола была описана еще в 1990 г. J.Neutel [30], проанализировавшим изменения суточного мониторирования АД при разных режимах приема атенолола. Эти рассуждения важны для интерниста, поскольку ставят на 1-ю позицию вопрос, на сколько часов гарантирована концентрация препарата в крови пациента? Как видно из приведенных ранее данных, это важнейший параметр, несоблюдение которого делает терапию БАБ больных АГ профанацией. Таким образом, по-видимому, не препарат атенолол, а частота его назначения поставила под сомнение эффект БАБ в лечении АГ. 2) Возраст пациентов, включенных в исследования и метаанализы. Простое знание физиологии кровообращения позволяет отметить, что у молодых пациентов, страдающих АГ, превалируют большой сердечный выброс и гиперкинетический тип кровообращения с низким ПД, в то время как у пожилых пациентов доминирует высокое сосудистое сопротивление и высокое ПД. В 2006 г. был выполнен метаанализ, учитывающий возраст включенных в исследование пациентов до 60 лет и старше (145 811 пациентов в 21 рандомизированном исследовании). Проводились либо плацебо-контроль, либо контроль по другим гипотензивным препаратам в сравнении с плацебо. БАБ привели к снижению риска развития больших СС событий на 14% у молодых пациентов: 794 события у 19 414 молодых пациентов vs 1115 событий у 8019 пожилых больных в сравнении с другими препаратами (в этот раздел вошли такие важнейшие исследования, как NORDIL INVEST, CONVINCE, STOP-HYPERTENSION-2, ELSA, CAPP, UKPDS-39, HAPPHY TRIAL). БАБ были так же эффективны, как и препараты сравнения у молодых: 1515 событий у 30 412 пациентов (относительный риск – ОР 0,97; 95% ДИ 0,88–1,07). Среди пожилых произошло 7405 событий у 79 775 пациентов (ОР 1,06; 95% ДИ 1,01–1,1), повысив в основном риск развития ОНМК. Приведенные данные позволяют отказаться от бессмысленной дискуссии, можно или нельзя, полезно или опасно лечить больных АГ БАБ, и перевести ее в плоскость – как грамотно и кому назначать БАБ. Легко видеть, что ключевой вопрос перешел в плоскость частоты назначения, т.е. в вопрос постоянства концентрации препарата в крови пациента – постоянства эффекта. Этот вывод позволяет совсем по-другому посмотреть на дискуссию по поводу ЧСС у больных АГ. Опубликованный в 2007 г. анализ 32 клинических исследований показал, что у здоровых людей ЧСС является самостоятельным фактором риска развития СС смерти и общей смертности [32], причем эта закономерность справедлива как в случае наличия АГ, так и в ситуации с нормальным АД. Совместный анализ 3 крупнейших исследований Paris Prospective Study I Hypertension Ambulatory Recerding Venetia Study (HARVEST) и метаанализ Aboyans V (2006 г.) [33–35] позволили учесть: около 180 тыс. здоровых людей однозначно подтвердили мнение, что высокий уровень ЧСС в покое является независимым фактором риска развития общей и СС смертности. Однако для нашего анализа гораздо важнее исследование CASS (Coronary Artery Surgery Study) [36], в котором 24 913 пациентов помимо ИБС имели АГ либо СД, либо ожирение, либо комбинацию этих факторов риска. Из них 33,2% курили, а 34,8% вели малоактивный образ жизни. Возраст пациентов был от 50 до 73 лет. Через 14,7 года наблюдения было установлено, что ЧСС>83 уд/мин в покое достоверно увеличивала риск СС и общей смертности. Эти наблюдения имеют большое значение для интерниста. Увеличение ЧСС в покое как у больных без ИБС, но с АГ [32], так и у больных с ИБС и АГ (установлен предел ЧСС>83 уд/мин) резко увеличивает смертность. А это означает, что контроль ЧСС в покое является самостоятельной целью лечения, что абсолютно противоречит данным метаанализа S.Bangalore [1], процитированным во вступлении в этот анализ. Интернист понимает под значением ЧСС не абстрактную цифру, а синоним короткой диастолы (если учесть, что миокард получает кровоснабжение в диастолу, то клинический смысл большого числа сердечных значений является очевидным). Снижение ЧСС под воздействием БАБ следует понимать только в контексте временного интервала, пока действующий БАБ действительно снижает ЧСС. Так, выполненное сравнение контроля ЧСС при однократном приеме метопролола сукцината ЗОК и метопролола тартрата показало следующее распределение снижения ЧСС после приема 50 мг препарата (см. таблицу). Как видно из таблицы, метопролола сукцинат ЗОК при однократном применении гарантировал до 24 ч стабильного контроля ЧСС, в то время как другая соль метопролола – тартрат (соль винной кислоты) – ослабила контроль ЧСС на 50% уже к 12-му часу и вообще утратила его к 24-му часу. Приведенные данные становятся еще более понятными для клинициста, когда сопоставляются с концентрацией этих препаратов в крови. Метопролола тартрат достиг пика концентрации на 2-й час (200 нмоль/л), на 6-й час она составила 98 нмоль/л, а на 9-й – менее 50 нмоль/л. Динамика концентрации метопролола сукцината ЗОК (соль янтарной кислоты) была другой: со 2-го по 24-й час она колебалась в диапазоне 4–50 нмоль/л, т.е. была постоянной, что было гарантировано структурой таблетки ЗОК. Каждая таблетка ЗОК (zero order kinetic) содержит ровно 800 микрокапсул, покрытых полупроницаемой оболочкой, внутри которой находится метопролола сукцинат. Разрыв капсулы возможен только при определенном уровне осмотических сил, что гарантирует равномерность высвобождения препарата и поддержание его постоянной концентрации в крови (по анализу, у 17 здоровых людей концентрация на 24 ч составляет 56% от максимальной). Завершение действия препарата означает возвращение прежнего числа сердечных сокращений. Таким образом, смысл снижения ЧСС – не в выраженности этого эффекта, а в его продолжительности в течение суток. Возвращаясь к метаанализу S.Bangalore [1], следует признать, что в нем не указаны ни препарат, ни достигнутый уровень ЧСС, ни продолжительность эффекта. Подводя итог, можно сказать: контроль ЧСС у больного АГ – самостоятельная цель лечения. Безопасные пределы следует еще установить (сегодня мы ориентируемся на данные исследования INVEST), но уже сегодня применение БАБ для контроля ЧСС должно быть подчинено идее постоянства концентрации препарата в крови. Короткий Т1/2 препарата исключает (при 1–2-кратном приеме) суточный контроль ЧСС. Проанализированные данные, бесспорно, являются важными клиническими и научными факторами, которые следует знать и учитывать в практической деятельности. Но ни один из этих фактов не умаляет роль грамотного применения БАБ в лечении АГ. Использование БАБ у пациентов, страдающих АГ и имеющих высокую коморбидность Больным АГ, имеющим ИБС, фибрилляцию предсердий (постоянную форму), ХСН, назначение БАБ является обязательным. Представляет интерес рассмотреть роль БАБ: 1. Влияние на ГЛЖ. Роль БАБ подробно освещена в двух метаанализах и одном проспективном исследовании [38–40]. Результаты метаанализа A.Klingbeil (2003 г.) [39] показали, что БАБ вызвали регресс ГЛЖ всего на 6%, что в 2 раза ниже, чем эффект блокаторов рецепторов ангиотензина или АК, и даже на 2% ниже эффекта мочегонных. В более раннем метаанализе [38] было показано, что эффективность БАБ с выраженной периферической вазодилатацией карведилола более выражена и равна 11% регрессии ГЛЖ. Такой же эффект карведилола был подтвержден в проспективном исследовании у пожилых пациентов. В исследовании LIFE атенолол оказался достоверно более слабым препаратом в снижении ГЛЖ, чем сартан лозартан. Таким образом, БАБ никогда не рассматривались как препараты, эффективно корригирующие ГЛЖ. 2. Влияние на толщину интима–медиа (ТИМ). ТИМ сонной артерии в момент рождения ребенка составляет 0,2 мм. Критическим считается уровень 0,9 мм. Толщина более 0,9 мм является фактором риска прогрессии атеросклероза и развития ОНМК и ГЛЖ. Для клинициста важно, что измененная ТИМ, как правило, ассоциируется с утренними подъемами АД (что требует пристального контроля за уровнем АД в ранние утренние часы). Известна роль АК и статинов в коррекции этого показателя. Роль БАБ менее значима. Изучалось влияние атенолола в сравнении с АК (исследование ELSA) и сартаном лозартаном в исследовании LIFE и метопролола сукцината ЗОК – в исследовании BCAPS. Атенолол в разы уступал в эффективности влияния на ТИМ препаратам сравнения. Метопролола сукцинат ЗОК в низкой дозе 25 мг сопоставим с эффектом плацебо у практически здоровых лиц (с начальными признаками поражения сонных артерий) в течение 36 мес. Уже через 18 мес было достигнуто достоверное различие между группами. Важно, что метопролола сукцинат задерживал развитие ТИМ даже у пациентов с уровнем общего холестерина выше 6,5 ммоль/л [41]. Сравнение эффективности БАБ с периферической вазодилатацией (карведилол) и метопролола тартрата показало достоверное превосходство карведилола в замедлении прогрессии ТИМ [42]. 3. Влияние на функцию почек В настоящее время нефропротективное действие БАБ на СКФ и протеинурию у больных с АГ неизвестно. Доказано влияние у больных с ХСН и больных со сниженной систолической функцией ЛЖ. Таким образом, БАБ представляются наиболее эффективными только в снижении ЧСС и удлинении диастолы, что приводит к двойному эффекту: увеличению кровоснабжения миокарда и снижению ЧСС. Продолжительность и стабильность эффекта, определяемые стабильностью концентрации препарата в крови на протяжении 24 ч, являются главной целью интерниста. Влияние метаанализов, посвященных связи снижения ЧСС и роста неблагоприятных клинических исходов у больных АГ на повседневную практику, должно быть минимизировано с учетом высказанной ранее критики. Целесообразно в ближайшее время опубликовать мнение экспертов по этой проблеме.